Criterios clínicos para el síndrome hiperinflamatorio asociado a COVID-19
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Resumen Un subconjunto de pacientes con COVID-19 desarrolla un síndrome hiperinflamatorio que tiene similitudes con otros trastornos hiperinflamatorios. Sin embargo, no se han establecido criterios clínicos específicamente para definir el síndrome hiperinflamatorio asociado a COVID-19 (hISc). Nuestro objetivo fue desarrollar y validar criterios de diagnóstico para el cHIS en una cohorte de pacientes hospitalizados con COVID-19. Métodos Se buscaron artículos de investigación clínica publicados entre el 1 de enero de 1990 y el 20 de agosto de 2020 sobre características y criterios de diagnóstico para la linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria, el síndrome de activación de macrófagos, el síndrome de sepsis similar a la activación de macrófagos, el síndrome de liberación de citocinas y el COVID-19. Comparamos los datos clínicos publicados para COVID-19 con las características clínicas de otros síndromes hiperinflamatorios o de tormenta de citocinas. Sobre la base de un marco de características clínicas conservadas, desarrollamos una escala aditiva de seis criterios para el cHIS: fiebre, activación de macrófagos (hiperferritinemia), disfunción hematológica (proporción de neutrófilos a linfocitos), daño hepático (lactato deshidrogenasa o asparato aminotransferasa), coagulopatía (D -dímero) y citociniemia (proteína C reactiva, interleucina-6 o triglicéridos). Luego validamos la asociación de la escala cHIS con la mortalidad intrahospitalaria y la necesidad de ventilación mecánica en pacientes consecutivos en el registro Intermountain Prospective Observational COVID-19 (IPOC) que ingresaron en el hospital con COVID-19 confirmado por PCR. Utilizamos un modelo multiestatal para estimar las implicaciones temporales de cHIS. Resultados Incluimos a 299 pacientes ingresados en el hospital con COVID-19 entre el 13 de marzo y el 5 de mayo de 2020 en los análisis. La discriminación no ajustada de la puntuación máxima diaria de cHIS fue 0 · 81 (IC 95% 0 · 74–0 · 88) para la mortalidad hospitalaria y 0 · 92 (0 · 88–0 · 96) para la ventilación mecánica; estos resultados siguieron siendo significativos en el análisis multivariable (razón de posibilidades 1 · 6 [IC del 95% 1 · 2–2 · 1], p = 0 · 0020, para la mortalidad y 4 · 3 [3 · 0–6 · 0], p < 0 · 0001, para ventilación mecánica). 161 (54%) de 299 pacientes cumplieron dos o más criterios cHIS durante su ingreso al hospital; estos pacientes tenían un mayor riesgo de mortalidad que los pacientes con una puntuación de menos de 2 (24 [15%] de 138 frente a uno [1%] de 161) y para la ventilación mecánica (73 [45%] frente a tres [2%]) . En el modelo multiestado, utilizando la puntuación diaria de cHIS como variable dependiente del tiempo, la razón de riesgo de cHIS para empeorar de bajo a moderado requerimiento de oxígeno fue 1 · 4 (95% CI 1 · 2–1 · 6), de moderado a alto -flujo de oxígeno 2 · 2 (1 · 1–4 · 4), ya ventilación mecánica 4 · 0 (1 · 9–8 · 2). Interpretación Propusimos y validamos criterios para hiperinflamación en COVID-19. Este estado hiperinflamatorio, cHIS, se asocia comúnmente con progresión a ventilación mecánica y muerte. Se necesita validación externa. La escala cHIS podría ser útil para definir las poblaciones objetivo de ensayos y terapias inmunomoduladoras. |
Introducción
COVID-19 es una enfermedad sistémica con una amplia gama de manifestaciones clínicas causada por la infección por el nuevo coronavirus 2, síndrome respiratorio agudo severo, betacoronavirus (SARS-CoV-2) .
Entre otras dianas celulares, el SARS-CoV-2 infecta directamente a los macrófagos y monocitos a través del receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), lo que produce una infección intracelular y la activación de los macrófagos. En algunos pacientes, este proceso da como resultado un síndrome hiperinflamatorio asociado con síndrome de dificultad respiratoria aguda y daño de órganos diana.
Aunque no está completamente caracterizado, el síndrome hiperinflamatorio observado en COVID-19 comparte similitudes con otros trastornos hiperinflamatorios como la linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria, el síndrome de activación de macrófagos, el síndrome de sepsis similar a la activación de macrófagos y el síndrome de liberación de citocinas.
Estos trastornos, a veces conocidos como síndromes de tormenta de citocinas, comparten manifestaciones clínicas superpuestas y una vía común de activación de macrófagos y un ciclo de producción de citocinas que se perpetúa a sí mismo, pero no existe consenso en cuanto a los criterios de clasificación y diagnóstico.
Aunque se ha propuesto un síndrome de tormenta de citocinas en COVID-19, los datos sugieren que las concentraciones cuantitativas de citocinas circulantes podrían ser mucho más bajas en COVID-19 que en otras afecciones, incluido el síndrome de dificultad respiratoria aguda no COVID-19.
Se necesita urgentemente una mejor caracterización del estado inflamatorio de COVID-19 en el contexto de los tratamientos emergentes. Se han propuesto terapias inmunomoduladoras, que incluyen corticosteroides, inhibidores de la señalización celular y anticuerpos anti-citocina para atenuar la respuesta inflamatoria y prevenir la insuficiencia orgánica.
Los ensayos clínicos de estas terapias en COVID-19 generalmente no se han enriquecido en busca de evidencia de hiperinflamación, lo que podría explicar los resultados discordantes en los ensayos en comparación con la evaluación retrospectiva después de la implementación (NCT04315298 y NCT04317092).
Aunque existen criterios de diagnóstico para la linfohistiocitosis hemofagocítica (tanto secundaria como familiar), el síndrome de activación de macrófagos y el síndrome de liberación de citocinas, estos criterios solo se han validado en poblaciones muy específicas. Debido a que tanto las características de la enfermedad como la población de pacientes en COVID-19 son distintas, la aplicación directa de los criterios de diagnóstico de otros trastornos hiperinflamatorios al COVID-19 es problemática.
La falta de claridad contribuye a la incertidumbre sobre las definiciones de la población objetivo de los ensayos clínicos y las indicaciones clínicas para la inmunomodulación. Para abordar esta brecha, desarrollamos nuevos criterios de diagnóstico para el síndrome hiperinflamatorio observado en algunos pacientes con COVID-19 comparando los datos clínicos publicados para este síndrome con los de linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria, síndrome de activación de macrófagos y síndrome de liberación de citocinas. Luego validamos los criterios en una cohorte de pacientes hospitalizados con COVID-19.
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Criterios de síndrome hiperinflamatorio asociado a COVID-19 propuestos
cHIS = síndrome hiperinflamatorio asociado a COVID-19. CRP = proteína C reactiva. |
Identificamos 299 pacientes ingresados en el hospital entre el 13 de marzo y el 5 de mayo de 2020, con COVID-19, lo que representa 2535 días de internación. Los datos estaban completos para fiebre, disfunción hematológica e inflamación hepática. 184 (62%) pacientes tenían concentraciones de ferritina documentadas, 158 (53%) tenían valores de dímero D y 298 tenían datos para al menos un marcador de citociniemia (IL-6, triglicéridos o PCR).
La mediana de edad fue de 56 años (IQR 43-68); 132 (44%) pacientes eran mujeres y los pacientes tenían una mediana de 2 (1-4) comorbilidades.
El número combinado de días de internación por requerimiento máximo de oxígeno fue el siguiente: 1213 (48%) de 2535 para 0-3 L / min, 228 (9%) para 4-6 L / min, 48 (2%) para más de 6 L / min pero no con cánula nasal de alto flujo o ventilación con presión positiva no invasiva, 157 (6%) para cánula nasal de alto flujo o ventilación con presión positiva no invasiva y 857 (34%) para ventilación mecánica.
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