Menor gravedad y más rápida recuperación | 26 SEP 20

Uso de estatinas, gravedad y recuperación de COVID-19

Las estatinas reducen la gravedad de COVID-19 probablemente al eliminar el colesterol que el virus usa para infectar
Autor/a: Lori B. Daniels, MD, MAS Amy M. Sitapati, MD Jing Zhang, MS, et al. Fuente: The American Journal of Cardiology DOI:https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2020.09.012 Relation of Statin Use Prior to Admission to Severity and Recovery Among COVID-19 Inpatients Analyzing anonymized patien

Al analizar los registros médicos anonimizados de los pacientes, los investigadores de UC San Diego descubrieron que las estatinas reductoras del colesterol reducían el riesgo de infección grave por COVID-19, mientras que los experimentos de laboratorio descubrieron un mecanismo celular que ayuda a explicar por qué.

Fundamentos

El impacto de las estatinas, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los bloqueadores del receptor de angiotensina II (BRA) en la gravedad y recuperación de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) es importante dada su alta prevalencia de uso entre personas con riesgo de sufrir COVID-19 grave.

Estudiamos la asociación entre el uso de estatinas / inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina / ARB en el mes anterior al ingreso hospitalario, con el riesgo de un resultado grave y con el tiempo hasta el resultado grave o la recuperación de la enfermedad, entre los pacientes hospitalizados por COVID-19. Realizamos un estudio retrospectivo de un solo centro de todos los pacientes hospitalizados en la Universidad de California San Diego Health entre el 10 de febrero de 2020 y el 17 de junio de 2020 (n = 170 hospitalizados por COVID-19, n = 5281 controles COVID negativos).

Se utilizaron análisis de regresión logística y riesgos competitivos para investigar la progresión a enfermedad grave (muerte o ingreso en la unidad de cuidados intensivos) y el tiempo hasta el alta sin enfermedad grave.  Se produjo una enfermedad grave en el 53% de los pacientes hospitalizados con COVID positivo. La mediana de tiempo desde la hospitalización hasta la enfermedad grave fue de 2 días; la mediana del tiempo de recuperación fue de 7 días.

El uso de estatinas antes de la admisión se asoció con un riesgo reducido de COVID-19 grave (OR ajustado 0,29; IC del 95%: 0,11 a 0,71, p <0,01) y un tiempo de recuperación más rápido entre los que no tenían enfermedad grave (HR ajustado para la recuperación 2,69, 95% IC 1,36 a 5,33, p <0,01).

La asociación entre el uso de estatinas y la enfermedad grave fue menor en la cohorte negativa para COVID (p para la interacción = 0,07). Hubo evidencia potencial de un tiempo de recuperación más rápido con el uso de ARB (CRI ajustado 1,92; IC del 95%: 0,81 a 4,56). En conclusión, el uso de estatinas durante los 30 días previos al ingreso por COVID-19 se asoció con un menor riesgo de desarrollar COVID-19 grave y un tiempo de recuperación más rápido entre los pacientes sin enfermedad grave.

El síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) es responsable del síndrome clínico de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), que ha causado una importante morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Las personas con enfermedad cardiovascular subyacente (ECV), hipertensión y diabetes se han identificado como grupos con un riesgo particularmente alto de desarrollar COVID-19 grave.

Debido a que una gran proporción de pacientes con estas afecciones toman estatinas e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE ) o bloqueadores de los receptores de angiotensinógeno II (ARA), se ha especulado acerca de si estos medicamentos cardiovasculares pueden influir en el riesgo de COVID-19. 

La ECA2 puede ser un vínculo mecanicista entre las enfermedades cardiovasculares, el uso de estatinas, los inhibidores de la ECA o los ARA y el COVID-19 . La ACE2 es una enzima con múltiples funciones, que actúa como receptor a través del cual el SARS-CoV-2 ingresa a las células humanas, además de desempeñar un papel integral en la contrarrestación de la activación del sistema renina-angiotensina-angiotensinógeno.

La ACE2 es una aminopeptidasa unida a la membrana expresada ampliamente en humanos, incluso en el corazón y en las células epiteliales alveolares pulmonares.5 La ACE2 actúa sobre la angiotensina II para formar angiotensina- (1 a 7) que tiene efectos antiinflamatorios, antifibróticos y vasodilatadores.  Los inhibidores de la ECA y ARB puede aumentar la expresión de ACE2, lo que lleva a algunos a especular que estos medicamentos pueden aumentar la susceptibilidad al COVID-19; otros han postulado efectos protectores a través de acciones antiinflamatorias.

Las estatinas también regulan positivamente la ECA2 y tienen efectos pleotrópicos adicionales para contrarrestar la inflamación y el estrés oxidativo.

Además, las estatinas pueden bloquear la infectividad del SARS-CoV-2 a través de unión a la proteasa principal. El propósito de este estudio observacional de un solo centro de pacientes hospitalizados por COVID-19 fue investigar la asociación del uso de estatinas, inhibidores de la ECA o ARB, con (1) progresión a enfermedad grave (muerte o ingreso en la unidad de cuidados intensivos [UCI]) y tiempo hasta el inicio de la enfermedad grave o hasta la recuperación, definido como el alta hospitalaria sin desarrollo de la enfermedad grave.

UNIVERSIDAD DE CALIFORNIA - SAN DIEGO

No existen tratamientos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para COVID-19, la infección pandémica causada por un nuevo coronavirus. Si bien se están probando varias terapias en ensayos clínicos, el estándar de atención actual implica proporcionar a los pacientes líquidos y medicamentos para reducir la fiebre. Para acelerar la búsqueda de nuevas terapias COVID-19, los investigadores están probando medicamentos reutilizados (medicamentos que ya se sabe que son seguros para el uso humano porque están aprobados por la FDA para otras afecciones) por su capacidad para mitigar el virus.

Investigadores de UC San Diego Health informaron recientemente que las estatinas, medicamentos para reducir el colesterol de uso generalizado, están asociados con un riesgo reducido de desarrollar la enfermedad COVID-19 grave, así como con tiempos de recuperación más rápidos. Un segundo equipo de investigación de la Facultad de Medicina de UC San Diego ha descubierto evidencia que ayuda a explicar por qué: en resumen, eliminar el colesterol de las membranas celulares evita que el coronavirus ingrese.

El estudio clínico, publicado el 15 de septiembre de 2020 en American Journal of Cardiology, fue dirigido por Lori Daniels, MD, profesora y directora de la Unidad de Cuidados Intensivos Cardiovasculares de UC San Diego Health, y Karen Messer, PhD, profesora y jefa de la División de Bioestática y Bioinformática en el Departamento de Medicina Familiar y Salud Pública.

El estudio mecanicista, publicado el 18 de septiembre de 2020 en The EMBO Journal, fue dirigido por Tariq Rana, PhD, profesor y jefe de la División de Genética en el Departamento de Pediatría de la Facultad de Medicina de UC San Diego y el Centro de Cáncer Moores.

A los pacientes con COVID-19 que tomaron estatinas les fue mejor

Una molécula conocida como ACE2 se asienta como el pomo de una puerta en las superficies externas de muchas células humanas, donde ayuda a regular y reducir la presión arterial. La ACE2 puede verse afectada por las estatinas recetadas y otros medicamentos utilizados para la enfermedad cardiovascular.

Pero, en enero de 2020, los investigadores descubrieron un nuevo papel para ACE2: el SARS-CoV-2, el coronavirus que causa COVID-19, utiliza principalmente el receptor para ingresar a las células pulmonares y establecer infecciones respiratorias.

"Cuando se enfrentó a este nuevo virus al comienzo de la pandemia, hubo mucha especulación en torno a ciertos medicamentos que afectan la ACE2, incluidas las estatinas, y si pueden influir en el riesgo de COVID-19", dijo Daniels. "Necesitábamos confirmar si el uso de estatinas tiene o no un impacto en la gravedad de la infección por SARS-CoV-2 de una persona y determinar si era seguro para nuestros pacientes continuar con sus medicamentos".

Para hacer esto, Daniels, Messer y su equipo analizaron retrospectivamente los registros médicos electrónicos de 170 pacientes con COVID-19 y 5,281 pacientes de control negativo para COVID hospitalizados en UC San Diego Health entre febrero y junio de 2020. Recopilaron datos anónimos que incluían a los pacientes gravedad de la enfermedad, duración de la estancia hospitalaria, resultado y uso de estatinas, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y bloqueadores del receptor de angiotensina II (BRA) en los 30 días anteriores a la admisión hospitalaria.

Entre los pacientes con COVID-19, el 27 por ciento tomaba estatinas de forma activa al momento de la admisión, mientras que el 21 por ciento tomaba un inhibidor de la ECA y el 12 por ciento tomaba un ARA. La duración media de la estancia hospitalaria fue de 9,7 días para los pacientes con COVID-19.

Los investigadores encontraron que el uso de estatinas antes de la admisión hospitalaria por COVID-19 se asoció con una reducción de más del 50 por ciento en el riesgo de desarrollar COVID-19 grave, en comparación con aquellos con COVID-19 pero que no toman estatinas. Los pacientes con COVID-19 que tomaban estatinas antes de la hospitalización también se recuperaron más rápido que aquellos que no tomaron el medicamento para reducir el colesterol.

“Descubrimos que las estatinas no solo son seguras sino que potencialmente protegen contra una infección grave por COVID-19”, dijo Daniels.

Las estatinas pueden inhibir específicamente la infección por SARS-CoV-2 a través de sus conocidos efectos antiinflamatorios y capacidades de unión, ya que podrían detener potencialmente la progresión del virus".

Este estudio inicial fue relativamente pequeño y se centró en un solo sistema de salud. En el futuro, Daniels se está asociando con la American Heart Association para analizar miles de pacientes en todo el país para corroborar los datos que ha desarrollado localmente.

"Les digo a mis pacientes que toman estatinas, inhibidores de la ECA u otros ARB que sigan tomándolos", dijo. "El miedo al COVID-19 no debería ser una razón para detenerse, en todo caso, los hallazgos de nuestra investigación deberían ser un incentivo para continuar con su medicación".

Drenar el colesterol de las membranas celulares bloquea la entrada del SARS-CoV-2

Las estatinas aún no estaban en el radar de Rana cuando comenzaron su estudio EMBO Journal hace aproximadamente seis meses. Al principio, su equipo simplemente tenía curiosidad por ver qué genes se "encienden" en las células pulmonares humanas en respuesta a la infección por SARS-CoV-2.

Un gen llamado CH25H estaba "ardiendo", dijo Rana. CH25H codifica una enzima que modifica el colesterol. "Me emocioné porque con el VIH, el Zika y algunos otros, sabemos que el CH25H bloquea la capacidad del virus para ingresar a las células humanas".

Esto es lo que sucede dentro de nuestras células: la actividad enzimática de CH25H produce una forma modificada de colesterol llamada 25-hidroxicolesterol (25HC). A su vez, el 25HC activa otra enzima llamada ACAT, que se encuentra dentro de las células del retículo endoplásmico. ACAT luego agota el colesterol accesible en la membrana celular. Es un proceso que ocurre normalmente y que se acelera durante algunas infecciones virales.

El equipo rápidamente se puso a trabajar examinando el 25HC en el contexto del SARS-CoV-2 desde varios ángulos. Exploraron lo que les sucede a las células pulmonares humanas en el laboratorio con y sin tratamiento con 25HC cuando se exponen primero a un virus no infeccioso que porta la proteína pico del SARS-CoV-2 (su clave para la entrada celular) o al SARS-CoV-2 vivo. virus en sí.

No importa en qué dirección lo hicieran, la adición de 25HC inhibió la capacidad del virus para ingresar a las células, bloqueando la infección casi por completo.

"La diferencia entre las células no tratadas y las tratadas con 25HC fue como el día y la noche", dijo Rana.

 

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