Patofisiología, diagnóstico y tratamiento | 20 OCT 20

Síndrome hepatorrenal

Novedosas e importantes modificaciones en la definición, criterios diagnóstico y tratamiento del síndrome hepatorrenal
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Autor/a: Douglas A Simonetto, Pere Gines,Patrick S Kamath BMJ 2020;370:m2687
INDICE:  1. Texto principal | 2. Referencias bibliográficas
Texto principal
Introducción

El síndrome hepatorrenal (SHR) es una complicación grave de la cirrosis que se asocia con elevada morbilidad y mortalidad. Se caracteriza por cambios circulatorios funcionales en los riñones, que dominan los mecanismos compensadores fisiológicos y conducen a un índice de filtrado glomerular (IFG) reducido.

El restablecimiento de un flujo sanguíneo renal adecuado mejora la función renal, lo cual se logra con el trasplante de hígado o con fármacos vasoconstrictores. La terminología, definición y clasificación del SHR ha evolucionado considerablemente en los últimos 10 años debido a los cambios que se propusieron para el diagnóstico y la estadificación de la lesión renal aguda.

Epidemiología y definiciones

El deterioro agudo de la función renal (aumento de la creatinina sérica) aparece en el 19-26% de los pacientes hospitalizados con cirrosis y en el 32% de los pacientes con hepatitis alcohólica grave asociada. La creatinina sérica, sin embargo, subestima el deterioro de la función renal en los pacientes con cirrosis debido a la producción de creatina hepática (precursora de la creatinina) alterada secreción tubular de creatinina y, la medición inexacta de la creatinina por los métodos calorimétricos cuando la bilirrubina sérica está elevada.

Por lo tanto, en presencia de cirrosis es de gran urgencia contar con otros biomarcadores más precisos. Si a las ecuaciones convencionales para estimar la creatinina, basadas en el IFG, se agrega la determinación de cistatina C, un inhibidor de la cisteína proteinasa, mejora el diagnóstico.

A pesar de las limitaciones, la creatinina sérica continúa siendo la prueba más económica y disponible para estimar el IFG. En un estado cambiante como la insuficiencia renal aguda, lo que refleja mejor la función renal los cambios seriados de la creatinina y la diuresis.

Por consiguiente, la definición de insuficiencia renal aguda ha evolucionado en las 2 últimas décadas. La clasificación RIFLE (Riesgo, Lesión, Falla, Pérdida y Enfermedad renal en etapa terminal), de 2002, considera los cambios porcentuales de la creatinina sérica o del IFG, la disminución de la diuresis, o ambos.

En 2005, esta clasificación fue refinada por un segundo foro multidisciplinario, Acute Kidhey Injuri Network (AKIM). AKIN propuso por primera vez el término lesión renal aguda (LRA; AKI del inglés) para incluir todo el espectro de insuficiencia renal aguda. Como parte de la definición, también agregó el aumento absoluto de la creatinina sérica de 0,3 mg/dl dentro de las 48 horas posteriores al inicio.

Este cambio se basó en la evidencia acumulada de que incluso los pequeños incrementos agudos en la creatinina sérica se asocian con una morbilidad y mortalidad significativa a corto plazo. En 2012, la organización KDIGO, a la LRA le agregó un aumento de la creatinina sérica de al menos 1,5 veces el nivel basal en los 7 días anteriores, o, una diuresis de 0,5 ml/kg/h durante 6 horas.

La definición de SHR también ha evolucionó en las últimas 2 décadas para alinearse con los cambios propuestos por éstas y otras sociedades o guías, en especial RIFLE, AKIN y KDIGO. En 1990, el International Club of Ascitis (ICA) definió la insuficiencia renal aguda en la cirrosis como un aumento de la creatinina sérica de al menos un 50% del nivel basal hasta una concentración final de al menos 1,5 mg/dl.

El SHR se subclasificó en 2 tipos clínicos: tipo1 definido como una rápida reducción de la función renal al duplicar la creatinina sérica inicial a una concentración de al menos 2,5 mg/dl o, una reducción del 50% en menos de 2 semanas, de la depuración de la creatinina inicial de 24 horas a <20 ml/min?y, tipo 2 ?definido como la insuficiencia renal cuya progresión no cumple con los criterios para el tipo I.

 Estadios de la LRA de acuero al International Club of Ascitis
 Estadio 1
 Aumento de la creatinina sérica ≥0,3 mg/dl) o de la creatinina sérica ≥1,5 veces al doble, desde la línea de base

 • Etapa 1a

 • Creatinina <1,5 mg/dl

 • Etapa 1b

 • Creatinina ≥1,5 mg/dl

 Etapa 2

 Aumento de la creatinina sérica al menos 2 veces hasta triplicar el valor basal

 Etapa 3

 Aumento de la creatinina sérica al menos3 veces desde creatinina basal o sérica ≥4,0 mg/dl, con aumento agudo ≥0,3 mg/dl o, inicio de la terapia de reemplazo renal.


Varios estudios recientes mostraron que el diagnóstico de LRA basado en los nuevos parámetros permite identificar más precozmente a los pacientes con mayor riesgo de estancia hospitalaria más prolongada, insuficiencia multiorgánica, ingreso a la unidad de cuidados intensivos y mayor mortalidad hospitalaria y mortalidad a los 90 días. En 2015, por consenso, el ICA publicó recomendaciones con una nueva definición y clasificación de la LRA, con modificaciones.

Cuando no se conoce la concentración de creatinina sérica de en los 7 días previos, se puede tomar como referencia la concentración de los 3 meses anteriores. También eliminó la diuresis de la definición revisada de LRA, debido a la esperada disminución de la diuresis en pacientes con cirrosis.

Sin embargo, un estudio reciente mostró que, en la unidad de cuidados intensivos, los pacientes con una diuresis <0,5 ml/kg durante al menos 6 horas tuvieron mayor mortalidad que aquellos que solo fueron identificados por los criterios de creatinina para LRA. Por lo tanto, para el diagnóstico y estadificación de la LRA se puede utilizar la diuresis precisa (obtenida por sonda vesical).

El ICA también actualizó la definición de SHR tipo 1, ahora denominada (HRS-AKI en inglés). En la definición anterior se requiere un intervalo de 2 semanas para duplicar la creatinina sérica, lo que podría retrasar el inicio del tratamiento del SHR.

Varios estudios han demostrado que a mayor concentración de creatinina sérica al inicio del tratamiento menor es la probabilidad de reversión del SHR. Por lo tanto, según la definición actual, para el diagnóstico de HRS-AKI no se necesita un valor mínimo de creatinina. Es decir, el HRS-AKI se puede diagnosticar incluso cuando la creatinina sérica es <2,5 mg/dl.

La lesión renal funcional en pacientes con cirrosis que no cumplen con los criterios de HRS-AKI se denomina HRS-NAKI (lesión renal aguda]) y está definida por un IFG estimado (IFGe) y no por la creatinina sérica. La NAKI se divide en SHR-enfermedad renal aguda (HRS-AKD) cuando el IFGe es <60 ml/min/1,73 m2 durante<3 meses y HRS-enfermedad renal crónica (HRS-CKD) si es <60 ml/min/1,73 m2 durante >3 meses.

Fisiopatología

El conocimiento de la fisiopatología del SHR se basa principalmente en estudios observacionales en seres humanos, debido a la falta de un modelo experimental reproducible de SHR. Las observaciones clínicas e histopatológicas destacan que el sello distintivo de HRS-AKI es una circulación hiperdinámica descompensada.

Como contribuyentes adicionales al desarrollo de HRS-AKI se mencionan la inflamación sistémica, la miocardiopatía cirrótica y la insuficiencia suprarrenal.

Disfunción circulatoria

En los pacientes con cirrosis, los cambios hemodinámicos están relacionados con retención de sodio, desarrollo de ascitis y disfunción renal subsiguiente. La cirrosis da como resultado un aumento de la resistencia vascular intrahepática, pero con vasodilatación esplácnica debido al aumento de la producción de vasodilatadores óxido nítrico, monóxido de carbono, prostaciclinas y endocannabinoides en la circulación esplácnica.

La vasodilatación sistémica reduce el volumen de sangre arterial y la presión arterial sistémica. A medida que la enfermedad hepática progresa, la reducción del gasto cardíaco suele preceder al desarrollo del SHR mientras que la resistencia vascular periférico permanece sin cambios. Estos hallazgos sugieren un papel de la miocardiopatía cirrótica en la patogenia del SHR.

Las vías vasoconstrictoras sistémicas, como el sistema renina-angiotensina-aldosterona, el sistema nervioso simpático y la arginina vasopresina, son activadas para aumentar el volumen de sangre arterial efectivo (VSAE). Estos mecanismos llevan a la retención de sodio, deterioro de la excreción de agua libre de solutos y vasoconstricción renal y, por lo tanto, a la reducción del flujo sanguíneo renal.

En las etapas iniciales, los riñones pueden mantener un IFG normal debido al efecto vasodilatador de las prostaglandinas renales en las arteriolas aferentes renales. Es este modo, al principio, la presión glomerular puede mantenerse a pesar de la disminución del flujo sanguíneo renal, equilibrio que se interrumpe con la progresión de enfermedad hepática y por fármacos como los antiinflamatorios no esteroides, que inhiben la síntesis de prostaglandinas y reducen la fracción de filtración, provocando la LRA.

En la cirrosis, el amoníaco elevado altera el metabolismo de la arginina, un aminoácido esencial para la síntesis de óxido nítrico. La menor disponibilidad de óxido nítrico en la microcirculación renal contribuye a alterar el flujo sanguíneo renal, dando lugar a la una alteración funcional y lesión renal isquémica.

Inflamación sistémica

En casi la mitad de los pacientes con HRS- AKI se produce el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, independientemente de la presencia de infección.

Por otra parte, las concentraciones plasmáticas de citocinas proinflamatorias (IL-6, TNF-α, proteína de adhesión celular vascular-1, IL-8) y las concentraciones urinarias de proteína quimioatrayente de monocitos-1 aumentan en los pacientes con HRS- AKI, comparado con aquellos con cirrosis descompensada sin LRA y en pacientes con LRA secundaria a uremia prerrenal.

La inflamación en la cirrosis es impulsada por 2 grupos de moléculas: patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) y patrones moleculares asociados al daño (DAMP). Los PAMP representan productos bacterianos, como lipopolisacáridos, flagelina y nigericina, resultantes de la translocación de bacterias intestinales o de las infecciones, mientras que los DAMP representan componentes intracelulares liberados de los hepatocitos lesionados, incluida la proteína B1 del grupo de alta movilidad, proteína del shock térmico, trifosfatos de adenosina, ADN genómico bicatenario y otros.

En ausencia de infección bacteriana manifiesta, tanto los PAMP como los DAMP pueden impulsar la inflamación y la liberación de citocinas proinflamatorias, activando el reconocimiento de los receptores de los patrones, como los receptores tipo toll. A su vez, la respuesta proinflamatoria sistémica puede conducir a una mayor producción de vasodilatadores arteriales (óxido nítrico) y, en consecuencia, más reducción de la resistencia vascular sistémica y del VSAE. Además de su efecto sistémico, DAMP y PAMP pueden actuar directamente en los riñones.

Descontaminación intestinal

Se ha demostrado que la descontaminación intestinal en animales con cirrosis reduce la expresión renal de receptores toll 4 (TLR4) y previene la disfunción renal y el daño tubular. Esto sugiere que dicho aumento puede resultar en la exposición a PAMP.

En el SHR, la expresión de TLR4 y otros receptores de reconocimiento de patrones también puede aumentar como resultado de la isquemia renal secundaria a reducción del flujo sanguíneo renal. En modelos experimentales de LRA isquémica, se ha demostrado que la inmunidad innata es responsable del daño renal. Pero aún falta más investigación al respecto.

Síndrome hepatoadrenal

En el 24-47% de los pacientes con cirrosis descompensada y ascitis se produce una insuficiencia suprarrenal relativa (ISRR), que puede intervenir en el desarrollo del SHR. Comparado con los pacientes con función suprarrenal normal, aquellos con ISRR tienen presión arterial más baja y concentraciones de renina y noradrenalina séricas más elevadas, con mayor riesgo de HRS. AKI, sepsis y mortalidad a corto plazo.

Los mecanismos que conducen al desarrollo del SHR siguen siendo esquivos, pero pueden estar relacionados con el agotamiento de los sustratos para la síntesis de cortisol y el deterioro del eje hipotálamo-hipofisario por los PAMP circulantes y citocinas proinflamatorias.

El tratamiento con hidrocortisona puede mejorar los resultados en pacientes con ISRR y shock séptico, incluida la resolución del shock y la supervivencia a corto plazo. Sin embargo, el efecto de la terapia de reemplazo de glucocorticoides para el SHR sin shock, y su papel en la prevención y el tratamiento del SHR quedan por determinar.

Nefropatía colémica (o biliar)

Se cree que la nefropatía colémica, observada en pacientes con cirrosis e hiperbililrrubinemia está causada por la formación de cilindros de ácidos biliares que obstruyen la luz tubular (18-75% de los pacientes con HRS- AKI), con toxicidad directa sobre las células tubulares. En la mayoría de los pacientes, la bilirrubina y el urobilinógeno urinarios están elevados y pueden ser un indicio diagnóstico.

En la mayoría de los pacientes con ictericia y HRS- AKI, puede haber nefropatía colémica, que posiblemente afecte los resultados y la respuesta al tratamiento, aunque su prevalencia puede estar subestimada.

En comparación con los pacientes HRS-AKI que tienen una bilirrubina sérica <10 mg/dl, los pacientes con valores >10 mg/dl presentan una tasa más baja de respuesta a los vasoconstrictores. Por lo tanto, los tratamientos dirigidos a los ácidos biliares en pacientes con ictericia y AKI-HRS pueden ser beneficiosos, pero falta completar más investigaciones.

Hipertensión intraabdominal

La presión intraabdominal elevada (>12 mm Hg) es una causa subestimada de LRA y puede jugar un papel en el desarrollo del SHR en pacientes con ascitis refractaria. Se ha comprobado que la reducción de la presión intraabdominal mejora la depuración de creatinina sérica.

Para estimar el diámetro de la vena cava inferior y su capacidad de colapso, la ecocardiografía a la cabecera del paciente puede ayudar a determinar si la hipertensión intraabdominal podría estar contribuyendo a la disfunción renal y, por lo tanto, ayuda a identificar a los pacientes que pueden beneficiarse con las paracentesis de gran volumen.

Hipótesis del reflejo hepatorrenal

Desde hace mucho tiempo se considera la existencia de un vínculo entre los riñones y el hígado, lo que sugiere la presencia de osmorreceptores, quimiorreceptores y barorreceptores hepáticos que afectan directamente la función renal, a través de circuitos neuronales complejos. Esto ha sido confirmado en algunos estudios experimentales en animales, pero se necesitan más estudios en seres humanos.

Diagnóstico diferencial y biomarcadores

Un criterio de diagnóstico importante para S HR-AKI es la exclusión de la lesión renal estructural, basada en la microscopía de orina y la natriuresis.

La uremia prerrenal representa la causa principal de LRA en pacientes con cirrosis (46-66% de todos los casos), debido al uso frecuente de diuréticos, paracentesis de gran volumen sin aporte de albúmina, hemorragias gastrointestinales y pérdida de líquido gastrointestinal secundaria a la diarrea inducida por la lactulosa.

El diagnóstico de HRS- AKI requiere la ausencia de shock, proteinuria (>500 mg/día) y microhematuria (>50 hematíes por campo de alta resolución), junto con la normalidad de la ecografía renal.

Sin embargo, los pacientes que cumplen estos criterios todavía pueden tener daño tubular, por lo que no se puede excluir en forma precisa la presencia de necrosis tubular aguda (NTA). Para algunos expertos, la sospecha de NTA surge ante el hallazgo de un sodio urinario >40 mEq/l, la excreción fraccionada de sodio (FeNa) >2% y la  hipoosmolalidad urinaria (<400 mOsm/l).

Sin embargo, el sodio urinario puede estar elevado por la acción de los diuréticos. Por el contrario, también se ha observado un FeNa bajo en pacientes con necrosis tubular aguda comprobada por biopsia, por lo que el sodio urinario y la FeNa ya no forman parte de los criterios diagnósticos de la SHR-AKI.

Para diferenciar la HRS- AKI de la NTA en pacientes que toman diuréticos, algunos estudios de pacientes sin enfermedad hepátican han informado que la excreción fraccionada de urea es superior a la FeNa. La reabsorción de urea, a diferencia del sodio, se produce principalmente en los túbulos renales proximales y, por lo tanto, no se ve afectada por la acción de diuréticos como la furosemida y la espironolactona, que actúan en el asa de Henle y los túbulos distales, respectivamente.

Se han desarrollado nuevos biomarcadores urinarios de lesión tubular, destinados a diferenciar la HRS- AKI de la NTA en pacientes con cirrosis. Los biomarcadores candidatos son muy diversos: proteínas tubulares, proteínas plasmáticas, de unión y marcadores de inflamación (como IL-18). 

Entre estos marcadores, la lipocalina asociada a la gelatinasa de los neutrófilos (NGAL) ha sido el más estudiado en pacientes con cirrosis y ha demostrado tener la mayor precisión diagnóstica para diferenciar la NTA de la HRS- AKI. Parece que las concentraciones plasmáticas de la NGAL urinaria son superior a las plasmáticas y funciona mejor cuando se mide después de los 2 días del desafío de volumen recomendado para el manejo de la LRA.

El valor de corte de NGAL urinaria de 220 µg/g de creatinina, obtenido después de que la prueba de sobrecarga de volumen es de mayor precisión diagnóstica para la NTA. Por otra parte, la NGAL urinaria es un predictor independiente de mortalidad a corto plazo.

Una de las limitaciones de los estudios de biomarcadores en esta población es la falta de un estándar de oro sin una biopsia de riñón, las que no está indicada de rutina debido a sus riesgos. Sin embargo, los resultados son alentadores y justifica proseguir las investigaciones.

Factores de riesgo y prevención

La hiponatremia, la elevada actividad de renina plasmática y el tamaño del hígado como así la gravedad de la ascitis son predictores de  HRS- AKI Los predictores de HRS-AKI más comunes son los cambios hemodinámicos agudos asociados a infecciones y las paracentesis de gran volumen sin administración de albúmina.

La prevalencia de LRA no precipitada es baja (1,8%). HRS- AKI se desarrolla hasta en un 30% de los pacientes con peritonitis bacteriana espontánea y otras infecciones, resultando en peor evolución. HRS- AKI asociada a infección puede prevenirse mediante la administración albúmina intravenosa. Junto con el tratamiento antibiótico puede disminuir la mortalidad general de la peritonitis bacteriana espontánea. Sin embargo, no se ha demostrado que la albúmina prevenga HRS- AKI o mejore la supervivencia.

Se ha comprobado que la administración semanal de albúmina durante 18 meses mejoró la supervivencia general (77% vs. 66%) y redujo la incidencia de SHR, pero, otro estudio con mayor seguimiento, administrando albúmina y midodrina a 196 pacientes con cirrosis descompensada en lista de espera para trasplante no mostró un beneficio en la supervivencia al año, y no se evitaron las complicaciones de la cirrosis.

Pero, todavía se requieren más estudios confirmatorios, especialmente en cuanto la administración de albúmina a largo plazo. La profilaxis antibiótica en pacientes con riesgo de peritonitis bacteriana espontánea no solo previene su desarrollo sino también reduce significativamente el riesgo de HRS- AKI y la mortalidad global.

La disfunción circulatoria posparacentesis de gran volumen (≥4-5 litros) se asocia con hipotensión, hiponatremia y aumento del riesgo de HRS- AKI.

La administración de albúmina posparacentesis de gran volumen reduce significativamente este riesgo y mejora la supervivencia global en estos pacientes. Este efecto protector parece ser exclusivo de la albúmina, en comparación con otros expansores de volúmenes, lo que sugiere un beneficio adicional.

La albúmina tiene importantes propiedades antioxidantes y antiinflamatorias y ayuda a estabilizar la función endotelial. Por otra parte, la albúmina humana es capaz de unirse y potencialmente inactivar las endotoxinas (lipopolisacáridos) y, por lo tanto, puede reducir su efecto negativo sobre las funciones de los sistema circulatorio y renal. Dado sus efectos inmunomoduladores potenciales, se está investigando si es útil para prevenir la infección en la cirrosis.

Tratamiento

Los criterios de diagnóstico actualizados, que no están basados en la concentración mínima de creatinina sérica, permiten el diagnóstico y tratamiento precoz del HRS- AKI. En la actualidad, en lugar de esperar que la creatinina sérica aumente y alcance los 2,5 g/dl, el tratamiento farmacológico puede ser iniciado inmediatamente después de haber hecho una prueba de líquidos sin éxito.

Es probable que se consigan mayores tasas de reversión y mejores resultados, ya que la respuesta a los vasoconstrictores depende de la concentración de creatinina sérica al inicio del tratamiento. Sin embargo, la LRA en estadio 1A (creatinina sérica <1,5 g/dl) suele ser secundaria a hipovolemia y se espera que se resuelva en más del 90% de los pacientes en esta etapa, en comparación con la mitad de los pacientes con enfermedad en estadio 1B (≥1,5 g/dl).

La European Association for the Study of Liver (EASL) recomienda reservar los vasoconstrictores para los pacientes con AKI-HRS estadio 1B o más. Sin embargo, en la mayoría de los países, para los pacientes con SHR tipo 1se indican vasoconstrictores, basados en la antigua definición, en pacientes cuya creatinina es <2,5 mg/dl. Una vez que se hace el diagnóstico de LRA, el manejo del SHR comienza con una sobrecarga de líquidos, con albúmina intravenosa al 20-25%, 1 g/kg/día, durante 2 días, con suspensión de los diuréticos.

Esto no solo es necesario para descartar la uremia prerrenal, sino también para promover la expansión plasmática precoz en presencia de un VSAE reducido. Esta fase inicial también incluye la interrupción temporal de los bloqueantes β no selectivos, dado su efecto inotrópico negativo reductor del gasto cardíaco.  Estos deben ser reinstituidos una vez que la función renal y la presión arterial media (PAM) mejoran.

El tratamiento específico de HRS-AKI comprende vasoconstrictores combinados con la infusión de albúmina y la reversión de los factores precipitantes.

Se deben descartar las infecciones bacterianas, en particular la peritonitis bacteriana espontánea, mediante cultivos de sangre, orina y líquido ascítico, y una radiografía de tórax. Aunque los antibióticos pueden ayudar a prevenir el desarrollo de HRS-AKI, no se ha demostrado que sean beneficiosos para los pacientes con HRS-AKI establecida en ausencia de infección.

> Vasoconstrictores

La vasoconstricción esplácnica en pacientes con cirrosis disminuye la presión portal y aumenta el VSAR renal, especialmente cuando se combina con albúmina intravenosa. La perfusión renal se correlaciona directamente con los cambios en la PAM y se ve afectada negativamente por la presión intraabdominal provocada por la ascitis.

Un aumento significativo de la PAM, secundario al uso de vasoconstrictores, se asocia con una mayor probabilidad de reversión del SHR. Sobre la base de importantes estudios, se afirma que los vasoconstrictores representan el pilar del tratamiento del HRSAKI. Entre ellos: terlipresina, noradrenalina y la combinación de midodrina con octreótido.

La terlipresina aún no está disponible en América del Norte, pero en muchos países europeos y asiáticos se puede prescribir para tratar el HRS-AKI. Es un análogo sintético de la vasopresina, con predominio del efecto del receptor de vasopresina 1A, que actúa principalmente como vasoconstrictor esplácnico.

Por otra parte, activa los receptores de vasopresina 1B, que estimulan la liberación de hormona la adrenocorticotrópica y cortisol, y podría contrarrestar la insuficiencia suprarrenal relativa, comúnmente observada en pacientes con cirrosis descompensada.

También muestra mayor eficacia en la reversión de HRS-AKI en pacientes con una respuesta inflamatoria sistémica. Evita la absorción de agua libre de solutos no deseada y el consiguiente empeoramiento de la hiponatremia, y la sobrecarga de volumen inducida por la activación del receptor renal de vasopresina 2.

Dado que la terlipresina también es un modesto agonista de dicho receptor, puede llevar a la reducción aguda de la concentración sérica de sodio, aunque este efecto se observa principalmente en pacientes con cirrosis sin ascitis tratada con terlipresina, para el sangrado de varices.

La selepresina es una nueva vasopresina selectiva agonista del receptor 1A que ha sido investigada como una alternativa a la vasopresina en el manejo del shock séptico; en modelos animales de sepsis ha mostrado menor riesgo de hiponatremia, sobrecarga de volumen y edema pulmonar.

La norepinefrina (intravenosa) y la midodrina (por vía oral) son vasoconstrictores sistémicos mediante la activación de los receptores adrenérgicos α-1 en las células del músculo liso vascular. El octreótido, un análogo de la somatostatina, actúa inhibiendo la secreción de glucagón, un vasodilatador esplácnico, y es un vasoconstrictor mesentérico directo.

Sin embargo, su efecto en pacientes con cirrosis se amortigua debido a los efectos antagonistas del óxido nítrico liberado localmente, por lo que su beneficio en el SHR es limitado. La monoterapia con midodrina tampoco mejora la función renal en pacientes con SHR a pesar de sus efectos hemodinámicos. En contraste, una combinación de octreotida y midodrina tiene un beneficio potencial en el SHR y se ha convertido en el estándar de atención en los países donde la terlipresina aún no está aprobada.

> Eficacia

Los estudios que compararon estos fármacos hallaron que la terlipresina combinada con albúmina intravenosa es el tratamiento farmacológico más eficaz para el HRS-AKI. Esta combinación logra entre el 19% y el 56% de eficacia comparada con el 3-14% con la administración de albúmina sola. La eficacia de la terlipresina sola es notablemente inferior a la de la combinación con albúmina.

En estudios pequeños aleatorizados, la norepinefrina también ha mostrado ser eficaz y segura en el HRS-AKI, con tasas de reversión del+ SHR similares a la lograda con terlipresina. La noradrenalina es menos costosa que la terlipresina; pero requiere la colocación de un catéter central e ingreso a una unidad de cuidados intensivos. La terlipresina se puede administrar a través de una línea periférica en el piso médico.

Solo un estudio ha comparó directamente la combinación midodrina/octreotida con la terlipresina. La tasa de respuesta completa de esta combinación es solo del 4,8%, en comparación con el 55,5% de la terlipresina, mientras que las tasas de respuesta general fueron 28,6% y 70,4%, respectivamente. No se han realizado estudios controlados con placebo, ya sea con norepinefrina o midodrina/octreotida.

> Efectos secundarios

Los efectos secundarios más comunes de la terlipresina son la diarrea y el dolor abdominal, (10-20% de los pacientes en general), con necesidad de interrupción en el 4-22% de los casos; tasa de eventos isquémicos, 4%-13%. La tasa de infarto de miocardio o isquemia intestinal es 2%-13%. En pacientes con SHR tratados con terlipresina y albúmina puede ocurrir edema pulmonar, por lo que es necesario monitorear cuidadosamente el volumen circulatorio.

La infusión de terlipresina se asocia con menor tasa de eventos adversos, en comparación con la administración en bolo, quizás debido a la necesidad de una dosis más baja. Sin embargo, mientras están en terapia, los pacientes deben ser controlados al menos 2 veces al día, para detectar signos de isquemia en la piel, la lengua y los dedos.

La terlipresina debe evitarse en pacientes con antecedentes de enfermedad arterial coronaria o periférica. La suspensión del tratamiento debido a eventos adversos es menos común con norepinefrina y midodrina/octreotida; sin embargo, se han observado taquiarritmias o bradicardia.

Predictores de respuesta al tratamiento

Se ha demostrado que varios factores influyen negativamente en la respuesta al tratamiento farmacológico del SHR, incluyendo el puntaje del modelo para la enfermedad hepática terminal, la concentración de creatinina sérica pretratamiento, la sepsis, la insuficiencia orgánica extrahepática y la inflamación sistémica.

Las concentraciones séricas de creatinina más bajas al inicio del tratamiento se asocian con tasas más elevadas de reversión del SHR, mientras que si la concentración es >7 g/dl, solo es de esperar una respuesta insignificante.

Por lo tanto, el diagnóstico precoz de HRS-AKI, sin tener en cuenta el valor de corte de la concentración de creatinina, es probable que dé como resultado mayores tasas de respuesta al tratamiento. También se ha encontrado que la concentración de bilirrubina sérica total predice la respuesta; considerando un valor de corte de 10 mg/dl se puede decir que hay daño estructural.

Finalmente, la respuesta al tratamiento con agentes vasoactivos se correlaciona directamente con el aumento sostenido de la PAM. Independientemente de los agentes utilizados, la mejoría de la función renal está precedida por un aumento sostenido de la PAM, en un promedio de 5-10 mm Hg desde la línea de base.

> Albúmina

La infusión de albúmina es esencial para el manejo de HRS- AKI, apoyado por los resultados de varios estudios, debido a sus múltiples acciones: expansión de volumen efecto cardíaco inotrópico positivo, antioxidante y inmunomoduladora. Otros beneficios de su uso en el SHR son: menor concentración del factor von Wiellebrand, relacionado con al antígeno y factor VIII, indicando que la albúmina puede reducir la activación endotelial.

Una importante propiedad es su capacidad para unirse a un amplio rango de sustancias, incluyendo ácidos biliares, hormonas, citocinas, ácidos grasos de cadena larga, óxido nítrico, endotoxinas y otros productos bacterianos.

Esta es la base para el advenimiento de los sistemas de recirculación con absorbentes moleculares, un método de diálisis modificado que depura las sustancias unidas a la albúmina. Con esto, se consigue una reducción importante de la creatinina sérica en pacientes con SHR. Sin embargo, la mejoría de la función renal y de la hemodinámica sistémica no se observa en pacientes con SHR refractario a los vasoconstrictores, a pesar de la reducción de las concentraciones de óxido nítrico.

> Derivación portosistémica intrahepática transyugular

La creación de una derivación intrahepática destinada para reducir la presión portal ha mostrado un beneficio importante para los pacientes con cirrosis que no pueden tolerar la acción de los diuréticos, o tienen ascitis refractaria y un sangrado varicoso descontrolado. Sin embargo, son pocos los estudios que han explorado el papel de la derivación portosistémica intrahepática transyugular en el HRS- AKI, y continúa bajo investigación.

> Terapia de reemplazo renal

Para los pacientes con HRS- AKI que no responden al tratamiento farmacológico y sobrecarga de volumen, tienen uremia o trastornos electrolitos, puede estar indicada la terapia de reemplazo renal. Sin embargo, esta terapia no mejora la supervivencia de los pacientes con SHR y debería reservarse para ser usada antes del trasplante indicado.

La mortalidad a corto plazo en pacientes con cirrosis y LRA que no son aptos para trasplante alcanza al 90%, independiente de la causa de la LRA. Por lo tanto, la terapia de reemplazo renal suele ser inútil en este entorno.

> Trasplante de hígado

Dado que el SHR es funcional, se espera que con el trasplante de hígado mejore la función renal, Sin embargo, la recuperación renal no es universal y depende de múltiples factores, en particular, la duración de la lesión renal. En tales casos, en lugar del trasplante de hígado solo se recomienda el trasplante simultáneo de hígado y riñón. No obstante, es muy difícil predecir con precisión la recuperación del riñón nativo después del trasplante de hígado.

En EE. UU., la adquisición de órganos y la Política de la Red de Trasplantes para la asignación de órganos hígado-riñón requiere una LRA definida, como la necesidad de diálisis o el valor de la creatinina o de su depuración, calculado por un IFG de ≤25 ml/min durante un mínimo de 6 semanas consecutivas.

A pesar de grandes esfuerzos, casi el 10% de los pacientes con LRA o enfermedad renal crónica que reciben solo el trasplante hepático tienen insuficiencia renal persistente o progresiva después del mismo.

Los pacientes con NTA tienen particularmente mayor riesgo de enfermedad renal crónica (estadio 4 o 5) postrasplante, y la falta de biomarcadores útiles suele resultar en un diagnóstico erróneo. Esto ha llevado a una "red de seguridad" de consenso para priorizar a los pacientes receptores de hígado que están en la lista de espera para trasplante de riñón, si es que se registran dentro de 1 año posterior a su trasplante de hígado.

Guías

La última actualización para la prevención, diagnóstico y tratamiento del SHR de la American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) fue en 2012 y no contiene los criterios para el diagnóstico y clasificación de 2015.

Por el contrario, para el diagnóstico de HRS-AKI, en 2018 EASL desarrolló recomendaciones sobre el manejo de los pacientes con ascitis o cirrosis descompensada, incorporando las modificaciones recientes, incluida la exclusión de un punto de corte para la creatinina.

En la actualidad, este importante cambio permite un tratamiento más temprano del HRS-AKI, con agentes vasoactivos. Otra diferencia importante entre las dos guías es en cuanto a las opciones para el manejo médico del SHR. Según EASL, la terlipresina más albúmina es un tratamiento de primera línea para el HRS-AKI.

En EE. UU., ante la falta de aprobación de la terlipresina para el HRS-AKI, el tratamiento se limita al uso de albúmina o, octreótida más midodrina o norepinefrina, siguiendo las recomendaciones de ese país.

Tratamientos emergentes

Se necesitan con urgencia nuevas opciones terapéuticas, ya que los vasoconstrictores y la albúmina son eficaces en menos de la mitad de los pacientes con HRS- AKI. La serelaxina (relaxina-2 humana recombinante) es un agente nuevo que actúa sobre los vasos renales y provoca el aumento del flujo sanguíneo renal, la reducción de la resistencia vascular renal y la reversión de la disfunción endotelial. También reduce la resistencia vascular en modelos animales de cirrosis, mejorando así la hipertensión portal.

No se han informado estudios en pacientes con SHR. Además de los fármacos vasoactivos, se podrían explorar tratamientos dirigidos a la inflamación sistémica, incluidos los DAMP, los PAMP y la señalización descendente.

Un estudio aleatorizado pequeño mostró que la pentoxifilina, un inhibidor de la fosfodiesterasa con actividad anti TNF-α y efecto antiinflamatorio, es segura en pacientes con HRS-AK. Sin embargo, el estudio no mostró un beneficio adicional en comparación con el estándar de atención solo (midodrina, octreótido y albúmina). Para el manejo clínico de AKI-HRS, en estudios futuros deberá investigarse el papel de la serelaxina y otras terapias emergentes dirigidas a la inflamación.

Conclusiones

A pesar de los avances en el descubrimiento de biomarcadores y las definiciones del SHR, gran parte de su fisiopatología, más allá de la disfunción del sistema circulatorio, aún está por descubrirse.

La inflamación sistémica, en presencia o ausencia de infección, sigue siendo un territorio sin explotar en la comprensión del SHR. Para llenar este vacío se necesitan nuevos modelos traslacionales experimentales de SHR que, con suerte, ayudarán a identificar nuevos objetivos para el desarrollo de posibles fármacos. Mientras tanto, el énfasis debe estar en las medidas preventivas para pacientes en riesgo de SHR, incluyendo la profilaxis antibiótica apropiada y la albúmina, cuando están indicados.

Para los pacientes con SHR establecido, la terlipresina más albúmina es considerado el tratamiento médico de primera línea. Sin embargo, el tratamiento óptimo sigue siendo el trasplante hepático y es muy importante evaluar al paciente como receptor de un trasplante, para evitar el daño renal permanente y la necesidad de un trasplante simultáneo de hígado y riñón.

Resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti 

 

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