Patofisiología, diagnóstico y tratamiento | 20 OCT 20

Síndrome hepatorrenal

Novedosas e importantes modificaciones en la definición, criterios diagnóstico y tratamiento del síndrome hepatorrenal
Autor/a: Douglas A Simonetto, Pere Gines,Patrick S Kamath BMJ 2020;370:m2687
INDICE:  1. Texto principal | 2. Referencias bibliográficas
Texto principal
Introducción

El síndrome hepatorrenal (SHR) es una complicación grave de la cirrosis que se asocia con elevada morbilidad y mortalidad. Se caracteriza por cambios circulatorios funcionales en los riñones, que dominan los mecanismos compensadores fisiológicos y conducen a un índice de filtrado glomerular (IFG) reducido.

El restablecimiento de un flujo sanguíneo renal adecuado mejora la función renal, lo cual se logra con el trasplante de hígado o con fármacos vasoconstrictores. La terminología, definición y clasificación del SHR ha evolucionado considerablemente en los últimos 10 años debido a los cambios que se propusieron para el diagnóstico y la estadificación de la lesión renal aguda.

Epidemiología y definiciones

El deterioro agudo de la función renal (aumento de la creatinina sérica) aparece en el 19-26% de los pacientes hospitalizados con cirrosis y en el 32% de los pacientes con hepatitis alcohólica grave asociada. La creatinina sérica, sin embargo, subestima el deterioro de la función renal en los pacientes con cirrosis debido a la producción de creatina hepática (precursora de la creatinina) alterada secreción tubular de creatinina y, la medición inexacta de la creatinina por los métodos calorimétricos cuando la bilirrubina sérica está elevada.

Por lo tanto, en presencia de cirrosis es de gran urgencia contar con otros biomarcadores más precisos. Si a las ecuaciones convencionales para estimar la creatinina, basadas en el IFG, se agrega la determinación de cistatina C, un inhibidor de la cisteína proteinasa, mejora el diagnóstico.

A pesar de las limitaciones, la creatinina sérica continúa siendo la prueba más económica y disponible para estimar el IFG. En un estado cambiante como la insuficiencia renal aguda, lo que refleja mejor la función renal los cambios seriados de la creatinina y la diuresis.

Por consiguiente, la definición de insuficiencia renal aguda ha evolucionado en las 2 últimas décadas. La clasificación RIFLE (Riesgo, Lesión, Falla, Pérdida y Enfermedad renal en etapa terminal), de 2002, considera los cambios porcentuales de la creatinina sérica o del IFG, la disminución de la diuresis, o ambos.

En 2005, esta clasificación fue refinada por un segundo foro multidisciplinario, Acute Kidhey Injuri Network (AKIM). AKIN propuso por primera vez el término lesión renal aguda (LRA; AKI del inglés) para incluir todo el espectro de insuficiencia renal aguda. Como parte de la definición, también agregó el aumento absoluto de la creatinina sérica de 0,3 mg/dl dentro de las 48 horas posteriores al inicio.

Este cambio se basó en la evidencia acumulada de que incluso los pequeños incrementos agudos en la creatinina sérica se asocian con una morbilidad y mortalidad significativa a corto plazo. En 2012, la organización KDIGO, a la LRA le agregó un aumento de la creatinina sérica de al menos 1,5 veces el nivel basal en los 7 días anteriores, o, una diuresis de 0,5 ml/kg/h durante 6 horas.

La definición de SHR también ha evolucionó en las últimas 2 décadas para alinearse con los cambios propuestos por éstas y otras sociedades o guías, en especial RIFLE, AKIN y KDIGO. En 1990, el International Club of Ascitis (ICA) definió la insuficiencia renal aguda en la cirrosis como un aumento de la creatinina sérica de al menos un 50% del nivel basal hasta una concentración final de al menos 1,5 mg/dl.

El SHR se subclasificó en 2 tipos clínicos: tipo1 definido como una rápida reducción de la función renal al duplicar la creatinina sérica inicial a una concentración de al menos 2,5 mg/dl o, una reducción del 50% en menos de 2 semanas, de la depuración de la creatinina inicial de 24 horas a <20 ml/min?y, tipo 2 ?definido como la insuficiencia renal cuya progresión no cumple con los criterios para el tipo I.

 Estadios de la LRA de acuero al International Club of Ascitis
 Estadio 1
 Aumento de la creatinina sérica ≥0,3 mg/dl) o de la creatinina sérica ≥1,5 veces al doble, desde la línea de base

 • Etapa 1a

 • Creatinina <1,5 mg/dl

 • Etapa 1b

 • Creatinina ≥1,5 mg/dl

 Etapa 2

 Aumento de la creatinina sérica al menos 2 veces hasta triplicar el valor basal

 Etapa 3

 Aumento de la creatinina sérica al menos3 veces desde creatinina basal o sérica ≥4,0 mg/dl, con aumento agudo ≥0,3 mg/dl o, inicio de la terapia de reemplazo renal.


Varios estudios recientes mostraron que el diagnóstico de LRA basado en los nuevos parámetros permite identificar más precozmente a los pacientes con mayor riesgo de estancia hospitalaria más prolongada, insuficiencia multiorgánica, ingreso a la unidad de cuidados intensivos y mayor mortalidad hospitalaria y mortalidad a los 90 días. En 2015, por consenso, el ICA publicó recomendaciones con una nueva definición y clasificación de la LRA, con modificaciones.

Cuando no se conoce la concentración de creatinina sérica de en los 7 días previos, se puede tomar como referencia la concentración de los 3 meses anteriores. También eliminó la diuresis de la definición revisada de LRA, debido a la esperada disminución de la diuresis en pacientes con cirrosis.

Sin embargo, un estudio reciente mostró que, en la unidad de cuidados intensivos, los pacientes con una diuresis <0,5 ml/kg durante al menos 6 horas tuvieron mayor mortalidad que aquellos que solo fueron identificados por los criterios de creatinina para LRA. Por lo tanto, para el diagnóstico y estadificación de la LRA se puede utilizar la diuresis precisa (obtenida por sonda vesical).

El ICA también actualizó la definición de SHR tipo 1, ahora denominada (HRS-AKI en inglés). En la definición anterior se requiere un intervalo de 2 semanas para duplicar la creatinina sérica, lo que podría retrasar el inicio del tratamiento del SHR.

Varios estudios han demostrado que a mayor concentración de creatinina sérica al inicio del tratamiento menor es la probabilidad de reversión del SHR. Por lo tanto, según la definición actual, para el diagnóstico de HRS-AKI no se necesita un valor mínimo de creatinina. Es decir, el HRS-AKI se puede diagnosticar incluso cuando la creatinina sérica es <2,5 mg/dl.

La lesión renal funcional en pacientes con cirrosis que no cumplen con los criterios de HRS-AKI se denomina HRS-NAKI (lesión renal aguda]) y está definida por un IFG estimado (IFGe) y no por la creatinina sérica. La NAKI se divide en SHR-enfermedad renal aguda (HRS-AKD) cuando el IFGe es <60 ml/min/1,73 m2 durante<3 meses y HRS-enfermedad renal crónica (HRS-CKD) si es <60 ml/min/1,73 m2 durante >3 meses.

Fisiopatología

El conocimiento de la fisiopatología del SHR se basa principalmente en estudios observacionales en seres humanos, debido a la falta de un modelo experimental reproducible de SHR. Las observaciones clínicas e histopatológicas destacan que el sello distintivo de HRS-AKI es una circulación hiperdinámica descompensada.

Como contribuyentes adicionales al desarrollo de HRS-AKI se mencionan la inflamación sistémica, la miocardiopatía cirrótica y la insuficiencia suprarrenal.

Disfunción circulatoria

En los pacientes con cirrosis, los cambios hemodinámicos están relacionados con retención de sodio, desarrollo de ascitis y disfunción renal subsiguiente. La cirrosis da como resultado un aumento de la resistencia vascular intrahepática, pero con vasodilatación esplácnica debido al aumento de la producción de vasodilatadores óxido nítrico, monóxido de carbono, prostaciclinas y endocannabinoides en la circulación esplácnica.

La vasodilatación sistémica reduce el volumen de sangre arterial y la presión arterial sistémica. A medida que la enfermedad hepática progresa, la reducción del gasto cardíaco suele preceder al desarrollo del SHR mientras que la resistencia vascular periférico permanece sin cambios. Estos hallazgos sugieren un papel de la miocardiopatía cirrótica en la patogenia del SHR.

Las vías vasoconstrictoras sistémicas, como el sistema renina-angiotensina-aldosterona, el sistema nervioso simpático y la arginina vasopresina, son activadas para aumentar el volumen de sangre arterial efectivo (VSAE). Estos mecanismos llevan a la retención de sodio, deterioro de la excreción de agua libre de solutos y vasoconstricción renal y, por lo tanto, a la reducción del flujo sanguíneo renal.

En las etapas iniciales, los riñones pueden mantener un IFG normal debido al efecto vasodilatador de las prostaglandinas renales en las arteriolas aferentes renales. Es este modo, al principio, la presión glomerular puede mantenerse a pesar de la disminución del flujo sanguíneo renal, equilibrio que se interrumpe con la progresión de enfermedad hepática y por fármacos como los antiinflamatorios no esteroides, que inhiben la síntesis de prostaglandinas y reducen la fracción de filtración, provocando la LRA.

En la cirrosis, el amoníaco elevado altera el metabolismo de la arginina, un aminoácido esencial para la síntesis de óxido nítrico. La menor disponibilidad de óxido nítrico en la microcirculación renal contribuye a alterar el flujo sanguíneo renal, dando lugar a la una alteración funcional y lesión renal isquémica.

Inflamación sistémica

En casi la mitad de los pacientes con HRS- AKI se produce el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, independientemente de la presencia de infección.

Por otra parte, las concentraciones plasmáticas de citocinas proinflamatorias (IL-6, TNF-α, proteína de adhesión celular vascular-1, IL-8) y las concentraciones urinarias de proteína quimioatrayente de monocitos-1 aumentan en los pacientes con HRS- AKI, comparado con aquellos con cirrosis descompensada sin LRA y en pacientes con LRA secundaria a uremia prerrenal.

La inflamación en la cirrosis es impulsada por 2 grupos de moléculas: patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) y patrones moleculares asociados al daño (DAMP). Los PAMP representan productos bacterianos, como lipopolisacáridos, flagelina y nigericina, resultantes de la translocación de bacterias intestinales o de las infecciones, mientras que los DAMP representan componentes intracelulares liberados de los hepatocitos lesionados, incluida la proteína B1 del grupo de alta movilidad, proteína del shock térmico, trifosfatos de adenosina, ADN genómico bicatenario y otros.

En ausencia de infección bacteriana manifiesta, tanto los PAMP como los DAMP pueden impulsar la inflamación y la liberación de citocinas proinflamatorias, activando el reconocimiento de los receptores de los patrones, como los receptores tipo toll. A su vez, la respuesta proinflamatoria sistémica puede conducir a una mayor producción de vasodilatadores arteriales (óxido nítrico) y, en consecuencia, más reducción de la resistencia vascular sistémica y del VSAE. Además de su efecto sistémico, DAMP y PAMP pueden actuar directamente en los riñones.

Descontaminación intestinal

Se ha demostrado que la descontaminación intestinal en animales con cirrosis reduce la expresión renal de receptores toll 4 (TLR4) y previene la disfunción renal y el daño tubular. Esto sugiere que dicho aumento puede resultar en la exposición a PAMP.

En el SHR, la expresión de TLR4 y otros receptores de reconocimiento de patrones también puede aumentar como resultado de la isquemia renal secundaria a reducción del flujo sanguíneo renal. En modelos experimentales de LRA isquémica, se ha demostrado que la inmunidad innata es responsable del daño renal. Pero aún falta más investigación al respecto.

Síndrome hepatoadrenal

En el 24-47% de los pacientes con cirrosis descompensada y ascitis se produce una insuficiencia suprarrenal relativa (ISRR), que puede intervenir en el desarrollo del SHR. Comparado con los pacientes con función suprarrenal normal, aquellos con ISRR tienen presión arterial más baja y concentraciones de renina y noradrenalina séricas más elevadas, con mayor riesgo de HRS. AKI, sepsis y mortalidad a corto plazo.

Los mecanismos que conducen al desarrollo del SHR siguen siendo esquivos, pero pueden estar relacionados con el agotamiento de los sustratos para la síntesis de cortisol y el deterioro del eje hipotálamo-hipofisario por los PAMP circulantes y citocinas proinflamatorias.

El tratamiento con hidrocortisona puede mejorar los resultados en pacientes con ISRR y shock séptico, incluida la resolución del shock y la supervivencia a corto plazo. Sin embargo, el efecto de la terapia de reemplazo de glucocorticoides para el SHR sin shock, y su papel en la prevención y el tratamiento del SHR quedan por determinar.

Nefropatía colémica (o biliar)

Se cree que la nefropatía colémica, observada en pacientes con cirrosis e hiperbililrrubinemia está causada por la formación de cilindros de ácidos biliares que obstruyen la luz tubular (18-75% de los pacientes con HRS- AKI), con toxicidad directa sobre las células tubulares. En la mayoría de los pacientes, la bilirrubina y el urobilinógeno urinarios están elevados y pueden ser un indicio diagnóstico.

En la mayoría de los pacientes con ictericia y HRS- AKI, puede haber nefropatía colémica, que posiblemente afecte los resultados y la respuesta al tratamiento, aunque su prevalencia puede estar subestimada.

En comparación con los pacientes HRS-AKI que tienen una bilirrubina sérica <10 mg/dl, los pacientes con valores >10 mg/dl presentan una tasa más baja de respuesta a los vasoconstrictores. Por lo tanto, los tratamientos dirigidos a los ácidos biliares en pacientes con ictericia y AKI-HRS pueden ser beneficiosos, pero falta completar más investigaciones.

Hipertensión intraabdominal

La presión intraabdominal elevada (>12 mm Hg) es una causa subestimada de LRA y puede jugar un papel en el desarrollo del SHR en pacientes con ascitis refractaria. Se ha comprobado que la reducción de la presión intraabdominal mejora la depuración de creatinina sérica.

Para estimar el diámetro de la vena cava inferior y su capacidad de colapso, la ecocardiografía a la cabecera del paciente puede ayudar a determinar si la hipertensión intraabdominal podría estar contribuyendo a la disfunción renal y, por lo tanto, ayuda a identificar a los pacientes que pueden beneficiarse con las paracentesis de gran volumen.

Hipótesis del reflejo hepatorrenal

Desde hace mucho tiempo se considera la existencia de un vínculo entre los riñones y el hígado, lo que sugiere la presencia de osmorreceptores, quimiorreceptores y barorreceptores hepáticos que afectan directamente la función renal, a través de circuitos neuronales complejos. Esto ha sido confirmado en algunos estudios experimentales en animales, pero se necesitan más estudios en seres humanos.

Diagnóstico diferencial y biomarcadores

Un criterio de diagnóstico importante para S HR-AKI es la exclusión de la lesión renal estructural, basada en la microscopía de orina y la natriuresis.

La uremia prerrenal representa la causa principal de LRA en pacientes con cirrosis (46-66% de todos los casos), debido al uso frecuente de diuréticos, paracentesis de gran volumen sin aporte de albúmina, hemorragias gastrointestinales y pérdida de líquido gastrointestinal secundaria a la diarrea inducida por la lactulosa.

El diagnóstico de HRS- AKI requiere la ausencia de shock, proteinuria (>500 mg/día) y microhematuria (>50 hematíes por campo de alta resolución), junto con la normalidad de la ecografía renal.

Sin embargo, los pacientes que cumplen estos criterios todavía pueden tener daño tubular, por lo que no se puede excluir en forma precisa la presencia de necrosis tubular aguda (NTA). Para algunos expertos, la sospecha de NTA surge ante el hallazgo de un sodio urinario >40 mEq/l, la excreción fraccionada de sodio (FeNa) >2% y la  hipoosmolalidad urinaria (<400 mOsm/l).

Sin embargo, el sodio urinario puede estar elevado por la acción de los diuréticos. Por el contrario, también se ha observado un FeNa bajo en pacientes con necrosis tubular aguda comprobada por biopsia, por lo que el sodio urinario y la FeNa ya no forman parte de los criterios diagnósticos de la SHR-AKI.

Para diferenciar la HRS- AKI de la NTA en pacientes que toman diuréticos, algunos estudios de pacientes sin enfermedad hepátican han informado que la excreción fraccionada de urea es superior a la FeNa. La reabsorción de urea, a diferencia del sodio, se produce principalmente en los túbulos renales proximales y, por lo tanto, no se ve afectada por la acción de diuréticos como la furosemida y la espironolactona, que actúan en el asa de Henle y los túbulos distales, respectivamente.

Se han desarrollado nuevos biomarcadores urinarios de lesión tubular, destinados a diferenciar la HRS- AKI de la NTA en pacientes con cirrosis. Los biomarcadores candidatos son muy diversos: proteínas tubulares, proteínas plasmáticas, de unión y marcadores de inflamación (como IL-18). 

Entre estos marcadores, la lipocalina asociada a la gelatinasa de los neutrófilos (NGAL) ha sido el más estudiado en pacientes con cirrosis y ha demostrado tener la mayor precisión diagnóstica para diferenciar la NTA de la HRS- AKI. Parece que las concentraciones plasmáticas de la NGAL urinaria son superior a las plasmáticas y funciona mejor cuando se mide después de los 2 días del desafío de volumen recomendado para el manejo de la LRA.

El valor de corte de NGAL urinaria de 220 µg/g de creatinina, obtenido después de que la prueba de sobrecarga de volumen es de mayor precisión diagnóstica para la NTA. Por otra parte, la NGAL urinaria es un predictor independiente de mortalidad a corto plazo.

Una de las limitaciones de los estudios de biomarcadores en esta población es la falta de un estándar de oro sin una biopsia de riñón, las que no está indicada de rutina debido a sus riesgos. Sin embargo, los resultados son alentadores y justifica proseguir las investigaciones.

Factores de riesgo y prevención

La hiponatremia, la elevada actividad de renina plasmática y el tamaño del hígado como así la gravedad de la ascitis son predictores de  HRS- AKI Los predictores de HRS-AKI más comunes son los cambios hemodinámicos agudos asociados a infecciones y las paracentesis de gran volumen sin administración de albúmina.

 

Comentarios

Para ver los comentarios de sus colegas o para expresar su opinión debe ingresar con su cuenta de IntraMed.

AAIP RNBD
Términos y condiciones de uso | Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2022