Fisiopatología, transmisión, clínica y tratamiento | 05 SEP 20

COVID-19: Lo que aprendimos y lo que todavía no sabemos

Los avances en la prevención y el manejo efectivo de COVID-19 requerirán investigación básica y clínica e intervenciones clínicas y de salud pública
Autor/a: W. Wiersinga, A. Rhodes y A. Cheng  Fuente: JAMA. 2020;324(8):782-793 Pathophysiology, Transmission, Diagnosis, and Treatment of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)

Introducción

La pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) ha provocado un aumento repentino y significativo de las hospitalizaciones por neumonía con enfermedad multiorgánica. La infección por SARS-CoV-2 puede ser asintomática o puede causar un amplio espectro de síntomas, como síntomas leves de infección del tracto respiratorio superior y sepsis potencialmente mortal.

Al 1 de julio de 2020, el SARS-CoV-2 ha afectado a más de 200 países, lo que ha resultado en más de 10 millones de casos identificados con 508.000 muertes confirmadas. Esta revisión resume la evidencia actual con respecto a la fisiopatología, transmisión, diagnóstico y tratamiento de COVID-19.


Métodos

Se realizaron búsquedas utilizando los términos de búsqueda coronavirus , síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 , 2019-nCoV , SARS-CoV-2 , SARS-CoV , MERS-CoV y COVID-19 para los estudios hasta el 15 de junio de 2020, y se buscó manualmente en las referencias de artículos seleccionados artículos relevantes adicionales.

Los autores seleccionaron artículos relevantes para lectores de medicina general, priorizando ensayos clínicos aleatorios, revisiones sistemáticas y guías de práctica clínica.


Observaciones

> Fisiopatología

El SARS-CoV-2 es el tercer coronavirus que ha provocado que una enfermedad grave en los seres humanos se propague a nivel mundial en las últimas 2 décadas. El primer coronavirus que causó una enfermedad grave fue el síndrome respiratorio agudo severo (SARS), que se pensó que se originó en Foshan, China, y resultó en la pandemia de SARS-CoV de 2002-2003. El segundo fue el síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS) causado por el coronavirus, que se originó en la península arábiga en 2012.

A través de la recombinación y la variación genética, los coronavirus pueden adaptarse e infectar a nuevos huéspedes. Se cree que los murciélagos son un reservorio natural del SARS-CoV-2, pero se ha sugerido que los humanos se infectaron con el SARS-CoV-2 a través de un huésped intermedio, como el pangolín.

> La defensa del huésped contra el SARS-CoV-2

Al comienzo de la infección, el SARS-CoV-2 se dirige a las células, como las células epiteliales nasales y bronquiales y los neumocitos, a través de la proteína espiga estructural viral (S) que se une al receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2).

La serina proteasa transmembrana de tipo 2 (TMPRSS2), presente en la célula huésped, promueve la captación viral al escindir ACE2 y activar la proteína SARS-CoV-2 S, que media la entrada del coronavirus en las células huésped. ACE2 y TMPRSS2 se expresan en las células diana del hospedador, particularmente en las células epiteliales alveolares de tipo II.

De manera similar a otras enfermedades virales respiratorias, como la influenza, puede ocurrir linfopenia profunda en individuos con COVID-19 cuando el SARS-CoV-2 infecta y mata linfocitos T. Además, la respuesta inflamatoria viral, altera la linfopoyesis y aumenta la apoptosis de los linfocitos.

Aunque se ha planteado la hipótesis de que la regulación al alza de los receptores ACE2 de los medicamentos inhibidores de la ECA y bloqueadores del receptor de angiotensina aumenta la susceptibilidad a la infección por SARS-CoV-2, grandes cohortes observacionales no han encontrado una asociación entre estos medicamentos y el riesgo de infección o mortalidad hospitalaria debido a COVID-19.

En etapas posteriores de la infección, cuando se acelera la replicación viral, se compromete la integridad de la barrera epitelial-endotelial. Además de las células epiteliales, el SARS-CoV-2 infecta las células endoteliales capilares pulmonares, lo que acentúa la respuesta inflamatoria y desencadena un influjo de monocitos y neutrófilos.

Los estudios de autopsia han mostrado un engrosamiento difuso de la pared alveolar con células mononucleares y macrófagos que infiltran los espacios aéreos, además de la endotelitis.

Se desarrollan edemas e infiltrados inflamatorios mononucleares intersticiales que aparecen como opacidades en vidrio esmerilado en la imagen por tomografía computada. A continuación, se produce un edema pulmonar que llena los espacios alveolares con la formación de una membrana hialina, compatible con el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) de fase temprana.

El angioedema pulmonar dependiente de bradiquinina puede contribuir a la enfermedad. En conjunto, la alteración de la barrera endotelial, la transmisión de oxígeno alveolo-capilar disfuncional y la capacidad de difusión de oxígeno alterada son rasgos característicos de COVID-19.

En el COVID-19 grave, se produce una activación fulminante de la coagulación y el consumo de factores de coagulación. Los tejidos pulmonares inflamados y las células endoteliales pulmonares pueden provocar la formación de microtrombos y contribuir a la alta incidencia de complicaciones trombóticas, como trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y complicaciones arteriales trombóticas (isquemia de las extremidades, accidente cerebrovascular isquémico, infarto de miocardio) en situaciones críticas.

El desarrollo de sepsis viral, definida como disfunción orgánica potencialmente mortal causada por una respuesta desregulada del huésped a la infección, puede contribuir aún más al fallo multiorgánico.

> Transmisión de la infección por SARS-CoV-2

Los datos epidemiológicos sugieren que las gotitas expulsadas durante la exposición cara a cara al hablar, toser o estornudar es el modo de transmisión más común (recuadro 1).

La exposición prolongada a una persona infectada (estar dentro de los 2 metros durante al menos 15 minutos) y exposiciones más breves a personas sintomáticas (por ej. personas que tosen) se asocian con un mayor riesgo de transmisión, mientras que las exposiciones breves a contactos asintomáticos tienen menos probabilidades de resultar en transmisión.

La propagación por la superficie de contacto (tocar una superficie con virus) es otro modo posible de transmisión.

La transmisión también puede ocurrir a través de aerosoles (gotitas más pequeñas que permanecen suspendidas en el aire), pero no está claro si esta es una fuente significativa de infección en humanos fuera de un entorno de laboratorio.

Actualmente se cree que el COVID-19 materno está asociado con un riesgo bajo de transmisión vertical. En la mayoría de las series reportadas, la infección de las madres por SARS-CoV-2 ocurrió en el tercer trimestre del embarazo, sin muertes maternas y con un curso clínico favorable en los recién nacidos.

  Recuadro 1. Transmisión, síntomas y complicaciones de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19)

  • La transmisión  del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ocurre principalmente a través de gotitas respiratorias por contacto cara a cara y, en menor grado, a través de superficies contaminadas. Puede producirse la propagación de aerosoles, pero el papel de la propagación de aerosoles en humanos sigue sin estar claro. Se estima que entre el 48% y el 62% de la transmisión puede ocurrir a través de portadores presintomáticos.
     
  • Los síntomas comunes en pacientes hospitalizados incluyen fiebre (70% -90%), tos seca (60% -86%), dificultad para respirar (53% -80%), fatiga (38%), mialgias (15% -44%), náuseas / vómitos o diarrea (15% -39%), dolor de cabeza, debilidad (25%) y rinorrea (7%). La anosmia o ageusia puede ser el único síntoma de presentación en aproximadamente el 3% de las personas con COVID-19.
     
  • Los hallazgos de laboratorio habituales en pacientes hospitalizados incluyen linfopenia (83%), marcadores inflamatorios elevados (eritrosedimentación, proteína C reactiva, ferritina, TNFα, IL-1, IL-6) y parámetros de coagulación anormales (tiempo de protrombina prolongado, trombocitopenia, dímero D elevado [46% de los pacientes], fibrinógeno bajo).
     
  • Los hallazgos radiográficos comunes de las personas con COVID-19 incluyen infiltrados bilaterales con predominio del lóbulo inferior en la radiografía de tórax y opacidades bilaterales, periféricas en vidrio esmerilado del lóbulo inferior y / o consolidación en la tomografía computarizada de tórax.
     
  • Las complicaciones comunes entre los pacientes hospitalizados con COVID-19 incluyen neumonía (75%); síndrome de dificultad respiratoria aguda (15%); lesión hepática aguda, caracterizada por elevaciones de ASAT, ALAT y bilirrubina (19%); lesión cardíaca, incluida la elevación de troponina (7% -17%), insuficiencia cardíaca aguda, arritmias y miocarditis; coagulopatía protrombótica que produce episodios tromboembólicos arteriales y venosos (10% -25%); lesión renal aguda (9%); manifestaciones neurológicas, que incluyen deterioro de la conciencia (8%) y enfermedad cerebrovascular aguda (3%); y shock (6%).
     
  • Las complicaciones raras entre los pacientes críticamente enfermos con COVID-19 incluyen la tormenta de citoquinas y el síndrome de activación de macrófagos (es decir, linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria).

La importancia clínica de la transmisión del SARS-CoV-2 desde superficies inanimadas es difícil de interpretar sin conocer la dosis mínima de partículas virales que pueden iniciar la infección. La carga viral parece persistir a niveles más altos en superficies impermeables, como acero inoxidable y plástico, que en superficies permeables, como cartón.

Se ha identificado el virus en superficies impermeables hasta por 3 a 4 días después de la inoculación. Se ha documentado una contaminación viral generalizada de las habitaciones de los hospitales. Sin embargo, se cree que la cantidad de virus detectada en las superficies decae rápidamente en 48 a 72 horas. El contacto facial sigue siendo el modo principal de transmisión.

La carga viral en el tracto respiratorio superior parece alcanzar su punto máximo alrededor del momento del inicio de los síntomas y la diseminación viral comienza aproximadamente 2 a 3 días antes del inicio de los síntomas.

La diseminación faríngea es alta durante la primera semana de infección en un momento en el que los síntomas aún son leves, lo que podría explicar la transmisión eficiente del SARS-CoV-2, porque las personas infectadas pueden ser infecciosas antes de darse cuenta de que están enfermas.

Aunque los estudios han descrito tasas de infección asintomática que van del 4% al 32%, no está claro si estos informes representan una infección verdaderamente asintomática por personas que nunca desarrollan síntomas, transmisión por personas con síntomas muy leves o transmisión por personas asintomáticas en el momento de la transmisión, pero que posteriormente desarrollan síntomas. Una revisión sistemática sobre este tema sugirió que la verdadera infección asintomática probablemente sea poco común.

Aunque el ácido nucleico viral puede detectarse en frotis de garganta hasta 6 semanas después del inicio de la enfermedad, varios estudios sugieren que los cultivos virales son generalmente negativos para SARS-CoV-2 a los 8 días del inicio de los síntomas. Esto está respaldado por estudios epidemiológicos que han demostrado que la transmisión no ocurrió a los contactos cuya exposición al caso índice comenzó más de 5 días después del inicio de los síntomas en el caso índice.

Esto sugiere que los individuos pueden salir del aislamiento en función de la mejoría clínica.

Los Centros para el CDCs recomiendan el aislamiento durante al menos 10 días después de la aparición de los síntomas y 3 días después de la mejora de los síntomas. Sigue habiendo incertidumbre acerca de si se requieren pruebas seriadas para subgrupos específicos, como pacientes inmunosuprimidos o pacientes críticamente enfermos para quienes la resolución de los síntomas puede demorarse o adultos mayores.


Presentación clínica

El período de incubación medio (el tiempo desde la exposición hasta el inicio de los síntomas) para COVID-19 es de aproximadamente 5 (rango intercuartil 2-7) días. Aproximadamente el 97,5% de las personas que desarrollan síntomas lo harán dentro de los 11,5 días posteriores a la infección.

El intervalo mediano desde el inicio de los síntomas hasta el ingreso hospitalario es de 7 (3-9) días. La mediana de edad de los pacientes hospitalizados varía entre 47 y 73 años, y la mayoría de las cohortes tienen una preponderancia masculina de aproximadamente el 60%. Entre los pacientes hospitalizados con COVID-19, del 74% al 86% tienen al menos 50 años.

COVID-19 tiene varias manifestaciones clínicas (recuadros 1 y 2).

En un estudio de 44.672 pacientes con COVID-19 en China, el 81% de los pacientes tenían manifestaciones leves, el 14% tenían manifestaciones graves y el 5% tenían manifestaciones críticas (definidas por insuficiencia respiratoria, shock séptico y/o disfunción multiorgánica). Un estudio de 20.133 personas hospitalizadas con COVID-19 en el Reino Unido informó que el 17,1% ingresaron en unidades de cuidados intensivos (UCI).

Recuadro 2. Preguntas frecuentes sobre la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19)

  • ¿Cómo se transmite con más frecuencia el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2)?
    El SARS-CoV-2 se transmite más comúnmente a través de las gotitas respiratorias (por ejemplo, al toser, estornudar, gritar) durante la exposición cara a cara o por contaminación de la superficie.
     
  • ¿Cuáles son los síntomas más comunes de COVID-19?
    Los 3 síntomas más comunes son fiebre, tos y dificultad para respirar. Los síntomas adicionales incluyen debilidad, fatiga, náuseas, vómitos, diarrea, cambios en el gusto y el olfato.
     
  • ¿Cómo se hizo el diagnóstico?
    El diagnóstico de COVID-19 generalmente se realiza mediante la prueba de reacción en cadena de la polimerasa de un hisopo nasofaríngeo. Sin embargo, dada la posibilidad de resultados falsos negativos, los hallazgos clínicos, de laboratorio y de imagen también pueden usarse para hacer un diagnóstico presuntivo para individuos para quienes existe un alto índice de sospecha clínica de infección.
     
  • ¿Cuáles son los tratamientos actuales basados ​​en evidencia para las personas con COVID-19?
    La atención de apoyo, incluido el oxígeno suplementario, es el tratamiento principal para la mayoría de los pacientes. Ensayos recientes indican que la dexametasona reduce la mortalidad (el beneficio se limitaría a los pacientes que requieren oxígeno suplementario y que tienen síntomas durante> 7 días) y el remdesivir mejora el tiempo de recuperación (el beneficio se limitaría a los pacientes que no reciben ventilación mecánica).
     
  • ¿Qué porcentaje de personas son portadoras asintomáticas y qué importancia tienen en la transmisión de la enfermedad?
    Se cree que la verdadera infección asintomática es poco común. El tiempo promedio desde la exposición hasta el inicio de los síntomas es de 5 días, y hasta un 62% de la transmisión puede ocurrir antes del inicio de los síntomas.
     
  • ¿Son efectivas las mascarillas para prevenir la propagación?
    Si. Las mascarillas reducen la propagación de infecciones respiratorias virales. Los respiradores N95 y las mascarillas quirúrgicas proporcionan una protección sustancial (en comparación con la ausencia de mascarilla) y las mascarillas quirúrgicas brindan mayor protección que las de tela. Sin embargo, el distanciamiento físico también se asocia con una reducción sustancial de la transmisión viral, y mayores distancias proporcionan una mayor protección. También son importantes medidas adicionales como la desinfección de manos y del entorno.

Aproximadamente el 25% de los pacientes infectados tienen comorbilidades (del 60% al 90% entre los hospitalizados). Las comorbilidades más comunes en pacientes hospitalizados incluyen hipertensión (48% -57%), diabetes (17% -34%), enfermedad cardiovascular (21% -28%), enfermedad pulmonar crónica (4% - 10%), enfermedad renal crónica (3% -13%), neoplasia maligna (6% -8%) y enfermedad hepática crónica (<5%).

  • Aproximadamente del 17% al 35% de los pacientes hospitalizados con COVID-19 son tratados en una UCI, con mayor frecuencia debido a insuficiencia respiratoria hipoxémica.
     
  • Entre los pacientes en la UCI con COVID-19, del 29% al 91% requieren ventilación mecánica invasiva.
     
  • Además de insuficiencia respiratoria, los pacientes hospitalizados pueden desarrollar insuficiencia renal aguda (9%), disfunción hepática (19%), disfunción hemorrágica y de coagulación (10-25%) y shock séptico (6%).
     
  • Aproximadamente del 2% al 5% de las personas con COVID-19 confirmado por laboratorio son menores de 18 años, con una mediana de edad de 11 años.

Los niños con COVID-19 tienen síntomas más leves que se limitan predominantemente al tracto respiratorio superior y rara vez requieren hospitalización. No está claro por qué los niños son menos susceptibles al COVID-19. Las posibles explicaciones incluyen que los niños tienen respuestas inmunitarias menos sólidas (es decir, sin tormenta de citoquinas), inmunidad parcial a otras exposiciones virales y tasas más bajas de exposición al SARS-CoV-2.

Aunque la mayoría de los casos pediátricos son leves, un pequeño porcentaje (<7%) de los niños ingresados ​​en el hospital por COVID-19 desarrollan una enfermedad grave que requiere ventilación mecánica. Recientemente se ha descrito un síndrome inflamatorio multisistémico poco común similar a la enfermedad de Kawasaki en niños de Europa y América del Norte con infección por SARS-CoV-2. Este síndrome inflamatorio multisistémico en niños es poco común (2 de cada 100 000 personas <21 años).

 

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