Inmunidad, ambiente y enfermedad | 12 NOV 20

La inflamación crónica en la etiología de las enfermedades

Importancia de la inflamación crónica sistémica en el riesgo de enfermedades, el envejecimiento biológico y la mortalidad.
Autor/a: David Furman, Judith Campisi, Eric Verdin Nature Medicine | VOL 25 | December 2019 | 1822–1832
INDICE:  1. Texto principal | 2. Referencias bibliográficas
Texto principal
Introducción

Uno de los descubrimientos médicos más importantes de las dos últimas décadas ha sido que el sistema inmunológico y los procesos inflamatorios están involucrados no solo en unos pocos trastornos específicos sino también en una amplia variedad de problemas de salud física y mental que dominan la morbilidad y la mortalidad actuales, en todo el mundo.

En efecto, las enfermedades inflamatorias crónicas han sido reconocidas como la causa más importante de muerte en el mundo actual: Más del 50% de todas las muertes son atribuibles a enfermedades relacionadas con la inflamación, como la cardiopatía isquémica, el accidente cerebrovascular, el cáncer, la diabetes mellitus, la enfermedad renal crónica, la hepatopatía grasa no alcohólico y las afecciones autoinmunes y neurodegenerativas.

Cada vez hay más evidencia de que el riesgo de desarrollar inflamación crónica se puede rastrear hasta muy temprano en la vida, y ahora se sabe que sus efectos persisten toda la vida y afectan la salud en la edad adulta y el riesgo de mortalidad.

Inflamación

La inflamación es un proceso conservado evolutivamente, caracterizado por la activación de células inmunológicas y no inmunológicas que protegen al huésped de las bacterias, virus, toxinas e infecciones, al eliminar los patógenos y promover la reparación y recuperación de los tejidos.

Dependiendo del grado y la extensión de la respuesta inflamatoria, ya sea sistémica o local, metabólica y neuroendocrina, pueden ocurrir cambios para conservar la energía metabólica y asignar más nutrientes al sistema inmunológico activado.

Por tanto, los efectos bioconductuales específicos de la inflamación incluyen una constelación de conductas de ahorro de energía conocidas comúnmente como "conductas de enfermedad" tristeza, anhedonia, fatiga, disminución de la libido y de la ingesta de alimentos, alteraciones del sueño y abstinencia social-conductual, así como hipertensión arterial, resistencia a la insulina y dislipidemia.

Los cambios pueden ser críticos para la supervivencia en los momentos de lesiones físicas y amenaza microbiana.

La respuesta inflamatoria normal se caracteriza por la regulación al alza de la actividad inflamatoria, temporalmente restringida, que se produce en presencia de una amenaza, lo que se resuelve cuando la amenaza ha desaparecido.

Sin embargo, la presencia de ciertos factores sociales, psicológicos, ambientales y biológicos ha sido relacionada con la afectación de la resolución de la inflamación aguda y, a su vez, con la promoción de un estado de inflamación crónica no infecciosa de bajo grado, ("estéril"), que se caracteriza por la activación de los componentes inmunológicos que suelen ser distintos de los que participan durante una respuesta inmune aguda.

Los cambios en la respuesta inflamatoria de corta a larga duración pueden causar un colapso de la tolerancia inmunológica y provocar importantes alteraciones en todos los tejidos y órganos, así como en la fisiología celular normal, lo que puede aumentar el riesgo de diversas enfermedades no transmisibles, tanto en jóvenes como en adultos mayores.

La inflamación crónica sistémica (ICS) también puede deteriorar la función inmunológica normal, lo que aumenta la susceptibilidad a las infecciones y tumores y una respuesta deficiente a las vacunas. Por otra parte, la ICS durante el embarazo y la infancia pueden tener consecuencias graves para el desarrollo, que incluyen el aumento del riesgo de enfermedades no transmisibles a lo largo de la vida.

Inflamación crónica sistémica y riesgo de enfermedades no transmisibles

Aunque la respuesta inflamatoria aguda comparte algunos mecanismos comunes con la ICS, ambas difieren.

Lo más notorio es que la respuesta inflamatoria aguda se inicia típicamente durante el proceso infeccioso, por la interacción entre los receptores de reconocimiento de patrones, expresados en las células inmunológicas innatas y las estructuras conservadas evolutivamente en los patógenos. Estos patrones se denominan patrones moleculares asociados a patógenos (PMAP).

La respuesta inflamatoria aguda también puede ser activada por patrones moleculares asociados al daño (PMAD), que se liberan en respuesta a sustancias nocivas físicas, químicas o, a estímulos metabólicos, es decir, agentes "estériles" durante el estrés o daño celular. Después de la infección, la producción de moléculas como lipoxinas, resolvinas, maresinas y proteínas contribuyen a la resolución de la inflamación.

Por el contrario, en ausencia de una agresión infecciosa aguda o la activación de PMAP, la ICS suele estar provocada por PMAD. A menudo, la ICS aumenta con la edad, como lo indican los estudios que muestran que las personas mayores tienen niveles más elevados de citocinas, quimiocinas y proteínas de fase aguda circulantes, así como mayor expresión de genes implicados en la inflamación. Por otra parte, a lo largo del tiempo, finalmente la ICS de bajo grado y persistente causa daños colaterales de los tejidos y órganos, por inducción del estrés oxidativo.

Las consecuencias clínicas del daño provocado por la ICS pueden ser graves e incluyen un riesgo mayor de síndrome metabólico (hipertensión, hiperglucemia y dislipidemia); diabetes tipo 2; hepatopatía aguda no alcohólica; hipertensión; enfermedad cardiovascular; enfermedad renal crónica; varios tipos de cáncer; depresión; enfermedades neurodegenerativas y autoinmunes; osteoporosis y sarcopenia.

La evidencia empírica de que la inflamación interviene en el inicio o la progresión de la enfermedad es más fuerte para el síndrome metabólico, la diabetes tipo 2 y la enfermedad cardiovascular. De hecho, un metaanálisis de más de 160.000 personas participantes de 54 estudios prospectivos a largo plazo, mostró que los niveles de PCR circulante se asociaron con un aumento relativo del riesgo de enfermedad coronaria y mortalidad por enfermedad cardiovascular.

Inflamación aguda versus inflamación crónica sistémica
  Inflamación aguda Inflamación crónica sistémica
Precipitante PMAP (infección)
PMAD (estrés celular, trauma)
PMAD (exposoma, disfunción metabólica. Daño tisular)
Duración Corto plazo Persistente, no se resuelve
Magnitud Alto grado Bajo grado
Resultados Cicatrización, remoción del precipitante, reparación tisular Daño colateral
Relacionado con la edad No Si
Biomarcadores IL-6; TNF-α; IL.-1ß; PCR PCR  Silente - no biomarcadores canónicos estándar
PMAP:. Patrón molecular asociado al patógeno; PMAD (patrón molecular asociado al daño

La evidencia más convincente de una asociación entre la ICS y el riesgo de enfermedad proviene de ensayos controlados aleatorizados que han probado fármacos o productos biológicos dirigidos a citocinas proinflamatorias específicas, como la IL-1β y el factor de necrosis tumoral (TNF)-α. Un metaanálisis reciente de 8 estudios aleatorizados y controlados halló que el tratamiento con inhibidores del TNF-α para a reducir significativamente la resistencia a la insulina en pacientes con artritis reumatoidea y mejoró su sensibilidad a la insulina.

El riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer también fue significativamente menor entre los pacientes con artritis reumatoidea tratados con el inhibidor de TNFα etanercept. Por otra parte, un estudio aleatorizado y controlado reciente, doble ciego, del inhibidor de  IL1β canakinumab, que evaluó a más de 10,000 adultos con antecedentes de infarto de miocardio y niveles elevados de PCR circulante, mostró que los pacientes tratados con canakinumab por vía subcutánea cada 3 meses tuvieron tasas más bajas de infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal y muerte por enfermedad cardiovascular, comparados con los tratados con placebo, a pesar de no tener cambios en el colesterol LDL, que es un  factor de riesgo de enfermedad cardiovascular.

Otro estudio inglés reciente, con las mismas características, halló una combinación de marcadores inflamatorios basaos en PCR (>10 mg/l), albúmina (>35 mg/l) y recuento de neutrófilos, predijo la mortalidad global durante 8 años, además de la mortalidad por cáncer y enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares.

Se han identificado varias causas de inflamación crónica sistémica (LME) de bajo grado y sus consecuencias. Como se muestra a la izquierda, los desencadenantes más comunes de LME (en sentido antihorario) incluyen infecciones crónicas, inactividad física, obesidad (visceral), disbiosis intestinal, dieta, aislamiento social, estrés psicológico, sueño alterado y ritmo circadiano alterado, y exposición a xenobióticos como contaminantes del aire, productos de desecho peligrosos, químicos industriales y fumar tabaco. Como se muestra a la derecha, las consecuencias de la SCI (en el sentido de las agujas del reloj) incluyen síndrome metabólico, diabetes tipo 2, enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), enfermedad cardiovascular, cáncer, depresión, enfermedades autoinmunes, enfermedades neurodegenerativas, sarcopenia, osteoporosis y inmunosenescencia.

Biomarcadores de inflamación crónica sistémica

A pesar de la evidencia que relaciona la ICS con el riesgo de enfermedad y mortalidad, actualmente no hay biomarcadores estándar que indiquen la presencia de inflamación crónica, perjudicial para la salud. Algunos estudios han demostrado que los biomarcadores canónicos de inflamación aguda predicen la morbilidad y mortalidad, tanto en estudios transversales como en longitudinales y, por lo tanto, pueden ser utilizados para indexar la ICS relacionada con la edad.

Este enfoque tiene notables limitaciones, por ej., en lo referente a la relación con los monocitos y las citocinas, por sus resultados contradictorios. Existe evidencia de que en la edad avanzada se asocia con mayor actividad inflamatoria, pero esto no es así con todos los marcadores inflamatorios, y es posible que esas asociaciones se deban, al menos en parte, al aumento de las enfermedades crónicas y la fragilidad que con frecuencia se asocian con la edad más que con la biología del envejecimiento en sí.

Para abordar las limitaciones asociadas con la evaluación de solo unos pocos biomarcadores inflamatorios seleccionados, algunos investigadores han empleado un enfoque multidimensional que implica analizar grandes números de marcadores inflamatorios y luego combinarlos en índices más confiables, representantes de una mayor actividad inflamatoria. En uno de esos estudios, se hizo el análisis del componente principal para identificar a los marcadores pro y antiinflamatorios y a la respuesta del sistema inmunológica innata que predijeron significativamente el riesgo de diversas enfermedades crónicas, además de la mortalidad.

Más recientemente, se ha aplicado un enfoque multiómico para examinar los vínculos entre la ICS y el riesgo de enfermedad. Los investigadores hicieron el seguimiento longitudinal de 135 adultos y establecieron un perfil molecular profundo de la expresión génica de la sangre total de los participantes, denominado transcriptoma; proteínas inmunológicas por ej., citocinas y quimiocinas denominadas inmunomas y, frecuencias de subconjuntos de células, como los subconjuntos de células T CD8+, monocitos, células asesinas naturales, células B y subconjuntos de células T CD4+.

Esto permitió construir una trayectoria de alta dimensión del envejecimiento inmunológico, que resultó ser mejor que la edad cronológica para describir cómo funciona la inmunidad de las personas.

Esta nueva métrica, a su vez, predijo con precisión todas las causas de mortalidad, lo que en el futuro podría servir para identificar el riesgo de los pacientes en entornos clínicos. Estos enfoques integradores, multinivel, destinados a caracterizar la ICS son muy prometedores, pero todavía, dicen los autores, estamos en una etapa preliminar.

Fuentes de inflamación crónica sistémica

Se cree que en las personas mayores, el estado de la médula espinal se debe, en parte, a un proceso complejo denominado senescencia celular, caracterizada por la detención de la proliferación celular y el desarrollo de un fenotipo secretor multifacético asociado a la senescencia.

Una característica destacada de este fenotipo es el aumento de la secreción de citocinas proinflamatorias, quimiocinas y otras moléculas proinflamatorias celulares. A su vez, las células senescentes expresadas por este fenotipo pueden promover numerosas enfermedades crónicas, incluyendo la resistencia a la insulina, las enfermedades cardiovasculares, la hipertensión pulmonar, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el enfisema, las enfermedades de Alzheimer y Parkinson, la degeneración macular, la artrosis y el cáncer.

No se conoce por completo cómo las células senescentes adquieren el fenotipo secretor asociado a la senescencia, pero se cree que es una combinación de factores endógenos y de riesgos sociales, ambientales y del estilo de vida. Entre las causas endógenas conocidas de este fenotipo se encuentran: daño del ADN, telómeros disfuncionales, alteración epigenómica, señales mitogénicas y estrés oxidativo.

Se cree que los contribuyentes no endógenos incluyen: infecciones crónicas, obesidad inducida por el estilo de vida, disbiosis del microbioma, dieta, cambios sociales y culturales y, tóxicos ambientales e industriales. El hecho de que las diferencias existen en la medida en que los adultos mayores presentan ICS, se cree que es indicativo de las diferencias interindividuales en la exposición a esos y otros factores proinflamatorios relacionados, aunque hay pocos estudios que documenten las asociaciones de cada persona con estos factores de riesgo y la ICS.

Sin embargo, las diferencias en las enfermedades no transmisibles asociadas a la ICS son evidentes entre diferentes culturas y países. Es muy notorio que las tasas de enfermedades relacionadas con la ICS han aumentado dramáticamente, tanto en las personas mayores como en las más jóvenes que viven en países industrializados y que siguen un estilo de vida occidental, pero son relativamente raras en los individuos de poblaciones no occidentalizadas, quienes adhieren a dietas, estilos de vida y nichos ecológicos que más se asemejan a los que estuvieron presentes en gran parte de la evolución humana.

Por otra parte, la dieta y el estilo de vida, así como la exposición a variados contaminantes pueden aumentar el estrés oxidativo, regular hacia arriba las vías de señalización mitogénicas y provocar perturbaciones genómicas y epigenómicas que pueden inducir el fenotipo secretor asociado a la senescencia.

“La exposición se refiere a que, a lo largo de su vida, la persona se expone a elementos físicos, químicos y biológicos desde el período prenatal en adelante”.

> Infecciones crónicas

 Aún es tema de controversia si las infecciones por citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, virus de la hepatitis C y otros agentes infecciosos sobre la ICS, a lo largo de la vida, provoca la desregulación inmunitaria. Desde el punto de vista del envejecimiento, la infección crónica por citomegalovirus se ha asociado con el denominado fenotipo de riesgo inmunológico, lo que en varios estudios ha sido predictivo de mortalidad temprana.

Por otra parte, la infección crónica por el VIH provoca un envejecimiento prematuro del sistema inmunológico y se asocia con alteraciones cardiovasculares y esqueléticas precoces; estos efectos se atribuyen en gran parte a la acumulación de células T CD8+ senescentes que elevan los mediadores proinflamatorios.

Aunque varios estudios han informado asociaciones entre infecciones crónicas y enfermedades autoinmunes, ciertos cánceres, enfermedades neurodegenerativas y enfermedades cardiovasculares, las infecciones crónicas parecen interactuar sinérgicamente con factores ambientales y genéticos que influyen en estos resultados de la salud.

De hecho, los seres humanos evolucionaron junto con una variedad de virus, bacterias y otros microbios y, mientras las infecciones crónicas parecen contribuir a la ICS, probablemente no sean ellos los principales conductores.

Por ejemplo, las poblaciones de cazadores-recolectores y otras sociedades no industrializadas existentes, como los cazadores-recolectores de la Amazonía ecuatoriana, los recolectores-horticultores de Tsimané en Bolivia, los cazadores-recolectores de Tanzania, los agricultores de subsistencia de las zonas rurales de Ghana y los horticultores tradicionales de Kitava (Papua Nueva Guinea)—que están mínimamente expuestos a entornos industrializados pero altamente expuestos a variados microbios)—exhiben tasas muy bajas de enfermedad crónica relacionada con la inflamación y fluctuaciones sustanciales en los marcadores inflamatorios, que no aumentan con la edad.

Estilo de vida y entorno social y físico

Los individuos de las poblaciones mencionadas tienen una esperanza de vida relativamente corta en promedio, lo que significa que algunos mueren antes de mostrar signos de envejecimiento avanzado. Sin embargo, en estas poblaciones, la ausencia relativa de problemas de salud relacionados con la ICS no ha sido atribuida a la genética o a tener una esperanza de vida más corta sino, más bien, a factores del estilo de vida y de los entornos sociales y físicos que habitan esas personas.

Sus estilos de vida, por ejemplo, se caracterizan por niveles más elevados de actividad física, dietas compuestas principalmente por alimentos frescos o mínimamente procesados, y menor exposición a los contaminantes del medio ambiente. Por otra parte, las personas que viven en estos entornos suelen tener ritmos circadianos más estrechamente sincronizados con las fluctuaciones diurnas en la exposición a la luz solar y los estresores sociales que experimentan son diferentes de aquellos presentes en los entornos industrializados.

Se cree que estas características sociales y ambientales predominaron durante la mayor parte de la historia evolutiva de los homínidos, hasta que llegó la industrialización. Ésta confirió muchos beneficios, incluida la estabilidad social; la reducción del trauma físico; el acceso a la tecnología médica moderna y a mejores medidas de salud pública, como saneamiento, políticas de cuarentena y vacunación, todo lo cual disminuye significativamente las tasas de mortalidad infantil y aumenta la expectativa de vida promedio.

Sin embargo, estos cambios también causaron cambios radicales en la dieta y el estilo de vida, con resultados muy diferentes de los que dieron forma a la fisiología humana durante la mayor parte de la evolución. Se cree que esto ha creado un desajuste evolutivo en los seres humanos, caracterizado por una separación cada vez mayor de su nicho ecológico, y este desajuste, a su vez, ha dado lugar a la hipótesis de que es una causa importante de ICS.

Actividad física

Se cree que la industrialización ha provocado una disminución general significativa de la actividad física. Un estudio mostró que, en todo el mundo, el 31% de las personas son físicamente inactivas, con niveles de inactividad más elevados en los países de ingresos altos.

 

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