Revisión y recomendaciones prácticas | 20 JUL 20

Seguridad de los fármacos psicotrópicos en personas con COVID-19

Es fundamental conocer los problemas de seguridad clínicamente relevantes del uso de psicofármacos en pacientes con COVID-19 y las posibles estrategias de manejo
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Autor/a: G. Ostuzzi, D. Papola, C. Gastaldon y colaboradores | Imagen: Adam Niescioruk on Unsplash Fuente: BMC Med 18, 215 (2020) Safety of psychotropic medications in people with COVID-19: evidence review and practical recommendations

Introducción

El nuevo brote de coronavirus es una emergencia de salud global que requiere una rápida adaptación de las prácticas clínicas convencionales en muchas áreas médicas, incluida la psiquiatría. La enfermedad por coronavirus (COVID-19) es una infección sistémica potencialmente dirigida a múltiples órganos y funciones.

La neumonía intersticial es la característica más importante de esta afección, que produce dificultad respiratoria grave que requiere soporte vital intensivo en aproximadamente uno de cada veinte casos sintomáticos. La vejez y las comorbilidades médicas preexistentes se asocian con una mayor gravedad y mortalidad.

Las personas con COVID-19 con frecuencia pueden experimentar un inicio o exacerbación de las manifestaciones psiquiátricas en respuesta a la comunicación del diagnóstico, la necesidad de aislamiento forzado, la presencia de síntomas médicos muy angustiantes y el posible riesgo de muerte.

Además, el apoyo de cuidados intensivos y los tratamientos médicos experimentales con efectos secundarios psiquiátricos (por ej., antipalúdicos) podrían ser un factor de riesgo adicional para la aparición de síntomas psiquiátricos y estados alterados de conciencia, incluido el delirio.

Los datos epidemiológicos, aunque preliminares, mostraron que hasta uno de cada cuatro pacientes podría experimentar síntomas de ansiedad o depresión y aproximadamente el 15% podría desarrollar estados de conciencia deteriorados, lo que probablemente se asocie con un notable aumento del riesgo de muerte.

Por estas razones, las personas con COVID-19 pueden requerir tratamiento con medicamentos dirigidos a manifestaciones psiquiátricas. Como en la población general, estos medicamentos están asociados con una amplia gama de problemas de seguridad, por lo que en personas con COVID-19 su uso puede ser particularmente desafiante.

Los fármacos psicotrópicos pueden interactuar con los tratamientos médicos para COVID-19, y algunos de sus efectos adversos pueden empeorar el curso y el resultado de la afección médica subyacente.

En este contexto, el objetivo de esta revisión de evidencia y recomendaciones prácticas es hacer que los médicos de primera línea (incluidos los psiquiatras, otros especialistas y médicos generales) sean conscientes de los problemas de seguridad clínicamente relevantes del uso de fármacos psicotrópicos en personas con COVID-19 y las posibles estrategias de manejo.


Métodos

Para producir recomendaciones prácticas basadas en evidencia sobre el manejo óptimo de los medicamentos psicotrópicos en personas con COVID-19, se estableció un grupo de trabajo internacional y multidisciplinario. Se siguieron la metodología de las Directrices de asesoramiento rápido de la OMS en el contexto de una emergencia de salud pública y los principios de la declaración AGREE.

La evidencia disponible que informa sobre el riesgo de alteraciones respiratorias, cardiovasculares, infecciosas, hemostáticas y de la conciencia relacionadas con el uso de medicamentos psicotrópicos y las interacciones farmacológicas entre los tratamientos psicotrópicos y médicos utilizados en personas con COVID-19 fue revisada y discutida por grupo de trabajo.


Síntesis de la evidencia

Interacciones farmacológicas

En pacientes con COVID-19, los riesgos de interacciones farmacológicas con psicofármacos pueden ser relevantes.

  1. En primer lugar, la biodisponibilidad y la disposición de varios medicamentos psicotrópicos pueden verse afectados de manera importante por los procesos de inflamación sistémica relacionados con COVID-19, el deterioro de la función hepática y la interrupción brusca del hábito de fumar.
     
  2. En segundo lugar, los estos fármacos y los tratamientos médicos pueden afectar recíprocamente sus niveles plasmáticos al inducir o inhibir la actividad del citocromo P450 (CYP) en un grado que es poco conocido y difícilmente predecible.
     
  3. En tercer lugar, estas combinaciones están en riesgo de interacciones farmacodinámicas, particularmente prolongación del QTc, y anomalías de la inmunidad y la coagulación.

Riesgo respiratorio

Los datos de ensayos aleatorios sobre antidepresivos no mostraron un mayor riesgo de dificultad respiratoria y mortalidad general en pacientes con EPOC (incluidos pacientes de edad avanzada) expuestos a inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y antidepresivos tricíclicos (ATC) y las directrices indican ISRS como una opción segura en personas con afecciones médicas (incluidas enfermedades respiratorias).

Sin embargo, los datos de un estudio observacional reciente y de gran tamaño mostraron un mayor riesgo de empeoramiento de la EPOC u hospitalización y mortalidad relacionadas con la EPOC en pacientes de edad avanzada que tomaban ISRS e IRSN en comparación con los no expuestos.

Los antipsicóticos se asocian con un mayor riesgo de eventos adversos graves respiratorios, torácicos y mediastínicos según datos de ensayos aleatorios. El riesgo de dificultad respiratoria es probablemente mayor para los agentes altamente sedantes, particularmente a dosis más altas, en combinación, y cuando se prescriben en pacientes con insuficiencia respiratoria preexistente.

En caso de agitación psicomotora que requiera una tranquilización rápida con antipsicóticos (por ej., delirio hipercinético), el riesgo de síntomas agudos extrapiramidales (por ej., distonía, con dificultad para tragar y consiguiente riesgo de aspiración) y la movilidad reducida pueden empeorar notablemente la dificultad respiratoria.

Los estabilizadores del estado de ánimo tienen perfiles sedantes de leves a moderados, y no hay evidencia de un riesgo relevante de sedación excesiva y dificultad respiratoria relacionada. Aunque el riesgo de supresión respiratoria con benzodiacepinas es notablemente más bajo que otros, puede ser significativamente alto en personas con dificultad respiratoria aguda y en ancianos. El riesgo de dificultad respiratoria está relacionado con las propiedades sedantes diferenciales de los diferentes agentes, su vida media y generalmente depende de la dosis.

Riesgo cardiovascular

Las personas con COVID-19 pueden tener varios factores de riesgo cardiovascular, que incluyen:

(a) La vejez

(b) Enfermedades cardiovasculares comórbidas preexistentes.

(c) Uso de tratamientos médicos con propiedades de prolongación del QTc, a menudo en combinación (por ejemplo, con antivirales, cloroquina/ hidroxicloroquina y antibióticos).

(d) Posibles efectos directos cardiotóxicos del coronavirus.

(e) Alteraciones electrolíticas relacionadas con el intercambio anormal de gases respiratorios.

Los factores de riesgo más importantes de arritmias graves, como la torsade de pointes, incluyen la magnitud de la prolongación del QTc, las enfermedades cardíacas preexistentes, el sexo femenino, la bradicardia, la hipocalemia y otras anomalías electrolíticas.

Los datos de estudios aleatorizados en personas con cardiopatía isquémica no mostraron un mayor riesgo de mortalidad cardiovascular y eventos cardíacos no fatales para los antidepresivos (particularmente ISRS).

Por otro lado, los datos de los estudios observacionales mostraron un mayor riesgo de enfermedad coronaria para los antidepresivos tricíclicos (ATC), pero no para los ISRS y los antidepresivos como clase, mientras que los ISRS pero no los ATC se asociaron con un mayor riesgo de enfermedad cerebrovascular. Los antidepresivos tricíclicos y, en menor medida, el citalopram, el escitalopram y la venlafaxina se han asociado con la prolongación del QTc, con un riesgo posiblemente mayor en pacientes mayores.

Se ha demostrado que los antipsicóticos se asocian con eventos cardiovasculares graves según los datos de estudios observacionales que evalúan la muerte súbita cardíaca, el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular, mientras que los datos de los ensayos aleatorios confirmaron un mayor riesgo de prolongación del QTc para varios antipsicóticos, pero no un mayor riesgo de eventos adversos cardíacos y vasculares graves.

La combinación de antipsicóticos y las dosis acumuladas más altas pueden contribuir a la prolongación del QTc. En general, no se debe descuidar el riesgo de prolongación del QTc para ningún antipsicótico.

El riesgo de arritmias es probablemente muy bajo para los estabilizadores del ánimo y las benzodiacepinas, con la posible excepción del litio, para el cual se han descrito cambios electrocardiográficos benignos y casos de arritmia ventricular y muerte súbita cardíaca.

Riesgo de infecciones

La desregulación sistémica de la respuesta inmunitaria e inflamación es una característica clave de COVID-19. La gravedad de los parámetros inflamatorios (como la IL-6) se ha asociado con el riesgo de mortalidad, y las terapias inmunosupresoras pueden desempeñar un papel en el tratamiento y la prevención de complicaciones.

Se ha demostrado sistemáticamente que los antidepresivos tienen propiedades antiinflamatorias, aunque se sabe poco sobre su posible papel en las infecciones sistémicas. Los estudios in vitro mostraron un efecto protector contra bacterias y hongos, pero se ha informado un riesgo posiblemente mayor de infección por Clostridium difficile. Los antidepresivos tricíclicos, y particularmente la clomipramina e imipramina, se han asociado con posibles discrasias sanguíneas, incluida la neutropenia.

Los antipsicóticos se han asociado con propiedades inmunosupresoras, como la disminución de los niveles de citocinas proinflamatorias, discrasias sanguíneas y la producción alterada de anticuerpos. El riesgo de neutropenia es de aproximadamente 1% para clozapina (3% en los ancianos) y 0.1% para fenotiazinas, para otros fármacos los datos son escasos.

Además, los antipsicóticos de primera y segunda generación se han asociado con un mayor riesgo de neumonía en estudios observacionales. Los datos de ensayos aleatorios que incluyen principalmente antipsicóticos de segunda generación mostraron un mayor riesgo de infecciones.

Además, pueden contribuir múltiples mecanismos, incluida la reducción del aclaramiento de las vías respiratorias (relacionada con la sedación central y la inhibición de la tos), movimientos torácicos y deglución deteriorados debido a síntomas extrapiramidales y sialorrea. Este riesgo podría ser particularmente relevante para la clozapina.

La carbamazepina, la oxcarbazepina y, en menor medida, el valproato de sodio, se han asociado con un mayor riesgo de neutropenia, mientras que el litio parece estar libre de efectos inmunológicos relevantes.

Los datos de estudios observacionales mostraron un mayor riesgo de neumonía para las benzodiacepinas en comparación con los no usuarios, tanto para pacientes mayores como para jóvenes, uso a corto y largo plazo, agentes que actúan a corto y largo plazo, y usuarios actuales y recientes.

Riesgo de coagulación

Los antidepresivos se han asociado con diversas alteraciones de la hemostasia. Los estudios de observación mostraron un mayor riesgo de hemorragia severa en diferentes sitios para los ISRS e inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSN) y un mayor riesgo de tromboembolismo para todas las clases de antidepresivos. El riesgo de hemorragia es posiblemente mayor en pacientes vulnerables (edad avanzada, anomalías de coagulación preexistentes, terapia anticoagulante, cirugía mayor).

Se ha demostrado claramente que los antipsicóticos se asocian con un mayor riesgo de tromboembolismo en grandes estudios observacionales, con un riesgo posiblemente mayor en poblaciones vulnerables con factores de riesgo preexistentes. Para los estabilizadores del ánimo y las benzodiacepinas, es probable que el riesgo de efectos pro o anticoagulantes sea bajo.

Riesgo de delirium

El delirium se ha descrito con frecuencia en personas con COVID-19 y se asocia con un pronóstico desfavorable.

Muchos de los tratamientos médicos experimentales utilizados para COVID-19 tienen un riesgo bien conocido de efectos secundarios neuropsiquiátricos (por ej., antipalúdicos y antivirales, interferones, corticosteroides) y pueden representar un riesgo adicional.

El uso de algunos psicofármacos también es factor de riesgo para el delirium. En particular, las benzodiacepinas, antidepresivos con propiedades anticolinérgicas (principalmente ATC, pero posiblemente también paroxetina) y el litio se consideran de alto riesgo según los datos de los estudios observacionales.

Los medicamentos anticolinérgicos a menudo son un factor precipitante y están asociados con la gravedad del delirium. Los datos de un metanálisis reciente mostraron que la olanzapina y la risperidona fueron efectivas para prevenir el delirio en comparación con el placebo o el tratamiento habitual, mientras que el midazolam aumentó su incidencia.

Recomendaciones prácticas basadas en evidencia

Con base en las consideraciones informadas anteriormente y después de la discusión colegiada, y teniendo en cuenta los valores, la factibilidad, el uso de recursos y la certeza de la evidencia, se formularon las siguientes recomendaciones prácticas:

1. Siempre se debe evaluar el riesgo y la gravedad de las interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas entre medicamentos de los tratamientos médicos de COVID-19 y los fármacos psicotrópicos, teniendo en cuenta la vulnerabilidad adicional relacionada con la afección médica subyacente (por ejemplo, afecciones cardiovasculares que aumentan el riesgo de prolongación del QTc).

2. En caso de interacciones de alto riesgo, la combinación debe evitarse si es posible. En caso de interacciones de riesgo moderado, se deben considerar ajustes de dosis, abstinencia de medicamentos psicotrópicos o cambiar a un medicamento más seguro. En caso de interacciones de bajo riesgo, se debe proporcionar un monitoreo regular, con ajustes de dosis según sea clínicamente apropiado. En caso de interacción de muy bajo riesgo, se sugiere monitoreo regular.

3. La estimación del riesgo relacionado con la depresión respiratoria debe tener en cuenta sistemáticamente lo siguiente: (a) las propiedades sedantes intrínsecas de los psicofármacos, su vida media (mayor riesgo en los de vida media más larga), la dosis y la aparición de otros aspectos que posiblemente perjudiquen la respiración (por ej., motilidad reducida, sialorrea); (b) interacciones farmacocinéticas que elevan los niveles plasmáticos de fármacos con efecto sedante (por ej., lopinavir/ritonavir combinados con quetiapina) e interacciones farmacodinámicas (por ej., co-tratamiento con opioides); y (c) insuficiencia respiratoria preexistente (por ej., EPOC) y grado de depresión respiratoria relacionada con COVID-19.

4. Los antipsicóticos corren el riesgo de empeorar la función respiratoria en personas con COVID-19, particularmente en dosis altas y cuando se usan combinados. Los antipsicóticos con perfiles altamente sedantes deben evitarse o usarse a corto plazo.

5. Se debate el riesgo de insuficiencia respiratoria asociada con las benzodiacepinas en la población general, pero podría ser particularmente relevante en pacientes de edad avanzada con COVID-19 y comorbilidades preexistentes (por ej., EPOC). Las benzodiacepinas deben evitarse o usarse a corto plazo (por ej., control de la agitación aguda), prefiriendo aquellas con una vida media más corta (por ej., etizolam, oxazepam, lorazepam). Aunque los antidepresivos generalmente se consideran seguros en términos de insuficiencia respiratoria, se recomienda precaución ya que los datos son controvertidos.

6. La estimación del riesgo de eventos cardiovasculares relacionados con psicofármacos debe tener en cuenta sistemáticamente lo siguiente: (a) las propiedades intrínsecas de los fármacos psicotrópicos que prolongan el QTc, su dosis acumulativa y su uso combinado; (b) interacciones farmacocinéticas que posiblemente eleven los niveles plasmáticos de medicamentos que prolongan el QTc y las interacciones farmacodinámicas (por ej., co-tratamiento con antivirales, cloroquina, hidroxicloroquina y opioides); y (c) afecciones cardiovasculares preexistentes (en particular, cardiopatía isquémica) y afecciones cardiovasculares relacionadas con COVID-19.

7. Para las interacciones con un riesgo bajo a moderado de prolongación de QTc, generalmente se requiere un ajuste hacia una dosis más baja de uno o ambos medicamentos, junto con un monitoreo regular mediante electrocardiograma. En caso de que estas interacciones se sumen a otros factores de riesgo para la prolongación del QTc (por ej., comorbilidades cardiovasculares, anomalías electrolíticas), los fármacos de riesgo deben evitarse, retirarse o cambiarse a otros más seguros, según sea clínicamente apropiado.

8. Los antipsicóticos, las benzodiacepinas y algunos estabilizadores del estado de ánimo pueden estar asociados con un mayor riesgo de infecciones secundarias en personas con COVID-19 y posiblemente con un curso desfavorable de infecciones sistémicas. Es probable que el riesgo sea particularmente relevante para la clozapina, la carbamazepina y la oxcarbazepina. Por lo tanto, se indica un seguimiento regular.

9. En personas con COVID-19, tanto los antipsicóticos como los antidepresivos pueden aumentar el riesgo de tromboembolismo, particularmente en los ancianos. En las personas con COVID-19 en profilaxis con heparina, los antidepresivos pueden aumentar el riesgo de sangrado, con un mayor riesgo en el caso de los agentes serotoninérgicos (es decir, ISRS e IRSN), especialmente en pacientes de edad avanzada. Se indica un seguimiento regular. En caso de que existan factores de riesgo adicionales para el sangrado (por ej., otras anormalidades de la coagulación, vejez, terapia anticoagulante, cirugía mayor), se debe considerar un ajuste de dosis o retirar los fármacos de riesgo, según sea clínicamente apropiado.

10. En personas con COVID-19 y factores de riesgo conocidos para el delirio (por ej., vejez, demencia, comorbilidades múltiples), el uso de agentes con propiedades anticolinérgicas (por ej., antidepresivos tricíclicos y paroxetina), benzodiacepinas (particularmente midazolam), y el litio generalmente debería ser evitado.

11. En pacientes con COVID-19 que ya están en tratamiento con psicofármacos, es importante una evaluación precisa de los síntomas psiquiátricos actuales y los antecedentes psiquiátricos previos para revisar la necesidad de continuar el tratamiento y su dosis.

12. Además de los fármacos psicotrópicos, y cuando el tratamiento farmacológico es clínicamente inapropiado, los médicos deben evaluar cuidadosamente si se proporcionan intervenciones psicosociales de apoyo, incluidas las intervenciones administradas electrónicamente (a distancia).


Discusión

En general, los autores encontraron que todas las clases de medicamentos psicotrópicos tienen problemas de seguridad potencialmente relevantes para las personas con COVID-19. La magnitud del riesgo de agentes individuales o clases de medicamentos no era clara o poco confiable en la mayoría de los casos, el riesgo de resultados desfavorables debe sopesarse cuidadosamente caso por caso, a la luz de una serie de factores de riesgo coexistentes. Por lo tanto, es difícil proporcionar recomendaciones limitadas a situaciones clínicas específicas o medicamentos individuales.

Aunque el grupo de trabajo seleccionó una serie de cuestiones de seguridad para abordar, otros principios del manejo de medicamentos no deben pasarse por alto. En particular, como la lesión hepática y renal multifactorial aguda se ha descrito en personas con COVID-19, el funcionamiento del hígado y los riñones debe ser monitoreado de cerca.

Los fármacos posiblemente hepatotóxicos (por ej., valproato, carbamazepina, antidepresivos tricíclicos) y los medicamentos nefrotóxicos (por ej., litio), así como los psicofármacos ampliamente metabolizados por el hígado (como la mayoría de los antidepresivos, antipsicóticos y estabilizadores del estado de ánimo) y sujetos a excreción renal (por ej., litio, gabapentina, topiramato, pregabalina y paliperidona), deben revisarse periódicamente para ajustar la dosis o retirar el medicamento en caso de alto riesgo clínico.

Se formularon recomendaciones prácticas para apoyar a los médicos en la evaluación y gestión del riesgo relacionado con los medicamentos psicotrópicos. En muchos casos, ajustar la dosis de medicamentos médicos o psicotrópicos es probablemente una medida de seguridad satisfactoria y pragmática. Sin embargo, cuando el riesgo de eventos adversos graves es relevante, puede ser necesario retirar el medicamento o cambiarlo por uno más seguro.

En cualquier caso, una evaluación precisa de la psicopatología actual es clave, teniendo en cuenta que, para algunos pacientes, los tratamientos psicotrópicos son esenciales (por ejemplo, mantenimiento de larga duración con antipsicóticos o estabilizadores del estado de ánimo) y deben protegerse, mientras que, para algunos otros pacientes, puede reducirse su dosis o incluso retirarse (teniendo en cuenta, por ejemplo, que las benzodiacepinas y los antidepresivos se prescriben con frecuencia de manera inapropiada), siempre que se sigan las buenas prácticas para controlar el riesgo de abstinencia.


Conclusiones

Actualmente, muchos pacientes con COVID-19 requieren tratamiento con psicofármacos, cuyo manejo adecuado es particularmente difícil a la luz de la afección médica subyacente y el alto riesgo de interacciones entre medicamentos.

Los médicos deben estar atentos al indicar agentes psicotrópicos en pacientes que reciben medicamentos para COVID-19. Del mismo modo, al decidir recetar tratamientos experimentales en pacientes bajo tratamiento psicofarmacológico a largo plazo, los médicos deben ser extremadamente cautelosos teniendo en cuenta que los tratamientos médicos para COVID-19 aún son experimentales y se debate su eficacia.

Afortunadamente, como las intervenciones clínicas se pueden administrar mejor cuando se proporciona una guía clara y basada en evidencia, los principios pragmáticos descritos aquí pueden favorecer un manejo óptimo de los fármacos psicotrópicos en pacientes con COVID-19, con el objetivo de abordar la psicopatología potencialmente emergente y mantener el control de la enfermedad psiquiátrica subyacente, mitigar los efectos potencialmente agravantes del estrés psicológico y, en general, manejar la condición médica sin empeorar la condición psiquiátrica y viceversa.

 

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