Una enfermedad multisistémica | 19 JUL 20

Manifestaciones extrapulmonares de COVID-19

La fisiopatología y el impacto clínico de COVID-19 en varios sistemas de órganos
Autor/a: A. Gupta, M. Madhavan, K. Sehgal y colaboradores Fuente: Nat Med (2020) Extrapulmonary manifestations of COVID-19

Introducción

Si bien se sabe que el SARS-CoV-2 causa una enfermedad pulmonar sustancial, incluida la neumonía y el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), los médicos han observado muchas manifestaciones extrapulmonares de COVID-19.

Esto puede reflejar la diseminación y la replicación extrapulmonar del SARS-CoV-2, como se ha observado para otros coronavirus zoonóticos. Para proporcionar una perspectiva sobre estas manifestaciones extrapulmonares, se discute aquí la fisiopatología y el impacto clínico de COVID-19 en varios sistemas de órganos.


Fisiopatología

El SARS-CoV-2 parece emplear mecanismos para el reconocimiento de receptores similares a los utilizados por los coronavirus virulentos anteriores como el SARS-CoV, el patógeno responsable de la epidemia de SARS de 2003. La subunidad de espiga de SARS-CoV y la de SARS CoV-2 comprometen a ACE2 (enzima convertidora de angiotensina 2) como receptor de entrada. Además, la entrada celular requiere el cebado de la proteína espiga por la serina proteasa celular TMPRSS2 u otras proteasas.

Se requiere la coexpresión en la superficie celular de ACE2 y TMPRSS2 para completar este proceso de entrada. Estudios recientes han demostrado una mayor afinidad de unión de SARS-CoV-2 a ACE2 que de SARS-CoV a ACE2, lo que puede explicar parcialmente la mayor transmisibilidad de SARS-CoV-2.

Los mecanismos clave que pueden tener un papel en la fisiopatología de la lesión multiorgánica secundaria a la infección por SARS-CoV-2 incluyen toxicidad viral directa, daño de células endoteliales y tromboinflamación, desregulación de la respuesta inmune y desregulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).

Si bien algunos de estos mecanismos, incluida la entrada viral mediada por ACE2 y el daño tisular, y la desregulación del SRAA, pueden ser exclusivos de COVID-19, la patogenia inmune causada por la liberación sistémica de citocinas y las disfunciones de microcirculación también pueden ocurrir secundarias a la sepsis.


Toxicidad viral directa

El SARS-CoV-2 se transmite principalmente a través de la exposición directa o indirecta del tracto respiratorio.

Tiene tropismo para el tracto respiratorio, dada la alta expresión de ACE2, su receptor de entrada, en múltiples tipos de células epiteliales de la vía aérea, incluidas las células alveolares epiteliales tipo II en el parénquima pulmonar. Más adelante en el curso de la enfermedad, la replicación viral puede ocurrir en el tracto respiratorio inferior, que se manifiesta en casos graves como neumonía y SDRA.

Estudios han aislado ARN viral de muestras fecales con títulos altos y, con menos frecuencia, de orina y sangre. Los estudios histopatológicos han informado de organotropismo del SARS-CoV-2 más allá del tracto respiratorio, incluido el tropismo a los tejidos renal, miocárdico, neurológico, faríngeo y gastrointestinal.

Estos hallazgos sugieren que la lesión de múltiples órganos puede ocurrir al menos en parte debido al daño directo viral del tejido. El mecanismo de diseminación extrapulmonar del SARS-CoV-2, ya sea hematógeno o no, sigue siendo difícil de dilucidar.


Daño de células endoteliales y tromboinflamación

El daño de las células endoteliales en virtud de la entrada mediada por ACE2 del SARS-CoV-2 y la inflamación posterior y la generación de un entorno protrombótico son otros mecanismos fisiopatológicos propuestos de COVID-19.

La expresión de ACE2 se ha demostrado en el endotelio arterial y venoso de varios órganos, y los estudios histopatológicos han encontrado evidencia microscópica de partículas virales de SARS-CoV-2 en las células endoteliales de los riñones y los pulmones.

La lesión endotelial mediada por infección (caracterizada por niveles elevados de factor von Willebrand) y endotelitis (marcada por la presencia de neutrófilos y macrófagos activados), que se encuentran en múltiples lechos vasculares (incluidos los pulmones, los riñones, el corazón, el intestino delgado y el hígado) en los pacientes con COVID-19 pueden desencadenar la producción excesiva de trombina, inhibir la fibrinólisis y activar las vías del complemento, iniciar la tromboinflamación y finalmente conducir al depósito de microtrombos y la disfunción microvascular.

La comunicación cruzada entre plaquetas y neutrófilos y la activación de macrófagos en este contexto pueden facilitar una variedad de efectos proinflamatorios, como la liberación de citocinas, la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (NETs) y la formación de fibrina y / o microtrombos.

Las NETs dañan aún más el endotelio y activan tanto las vías de coagulación extrínsecas como las vías de coagulación intrínsecas. Finalmente, los efectos directos mediados por el coronavirus también pueden conducir a un desequilibrio de las vías pro y anticoagulantes.


Desregulación de la respuesta inmune

La respuesta inmune desregulada y el síndrome de liberación de citoquinas, debido a la hiperactivación de la inmunidad innata en el contexto de la linfodepleción de células T, caracterizan las presentaciones de COVID-19 grave.

La elevación de los marcadores inflamatorios séricos, como la proteína C reactiva, la ferritina, la velocidad de sedimentación globular, el dímero D, el fibrinógeno y la lactato deshidrogenasa es predictiva de la enfermedad crítica y mortalidad posterior en pacientes con COVID-19. Los niveles más altos de la citocina IL-6 en el suero también se han relacionado con un peor pronóstico y se ha encontrado que se correlacionan con los niveles de fibrinógeno en pacientes con COVID-19.


Desregulación del SRAA

Las funciones desadaptativas del SRAA constituyen otro mecanismo fisiopatológico plausible del daño tisular relacionado con la infección por SARS-CoV-2.

La ACE2 es un potente contra-regulador de la vía SRAA. ACE2 escinde angiotensina I en angiotensina 1-9 inactiva y escinde angiotensina II en angiotensina 1-7, que tiene propiedades vasodilatadoras, antiproliferativas y antifibróticas. Si bien la fisiopatología del SARS-CoV-2 puede no limitarse exclusivamente a las vías relacionadas con ACE2, estos hallazgos pueden tener implicancias para las manifestaciones clínicas específicas de órganos de COVID-19.


• Manifestaciones hematológicas

Los pacientes con COVID-19 pueden presentar varias anomalías de laboratorio y complicaciones tromboembólicas.

Epidemiología y presentación clínica

La linfopenia, un marcador de inmunidad celular alterada, es un hallazgo cardinal de laboratorio reportado en 67 a 90% de los pacientes con COVID-19, con asociación pronóstica en la gran mayoría de los estudios publicados. Se han revelado disminuciones tanto en las células T CD4 + como en las células T CD8 + asociadas en pacientes con COVID-19 grave.

Además, la leucocitosis (especialmente la neutrofilia), que se observa con menos frecuencia, también es un marcador pronóstico negativo. La trombocitopenia, aunque a menudo es leve (en 5 a 36% de los ingresos), se asocia con peores resultados del paciente.

La coagulopatía asociada a COVID-19 está marcada por niveles elevados de dímero D y fibrinógeno, con anormalidades menores en el tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial activada y recuentos de plaquetas en la etapa inicial de la infección. Los niveles elevados de dímero D al ingreso y un aumento longitudinal durante la hospitalización se han relacionado con una peor mortalidad en COVID-19.

Las complicaciones trombóticas se informaron en hasta el 30% de los pacientes.

También hay evidencia emergente de trombosis en catéteres intravenosos y circuitos extracorpóreos, y eventos oclusivos vasculares arteriales, incluyendo infarto agudo de miocardio (IM), isquemia aguda de extremidades y accidente cerebrovascular, en personas gravemente afectadas. También se informaron altas tasas de eventos tromboembólicos en pacientes críticos con COVID-19 a pesar de haber recibido anticoagulación profiláctica.

Fisiopatología

Los posibles mecanismos propuestos por los cuales ocurre la linfopenia incluyen la acción citotóxica directa del virus relacionado con la entrada dependiente o independiente de ACE2 en los linfocitos, el agotamiento de linfocitos mediado por apoptosis y los efectos inhibitorios del ácido láctico sobre la proliferación de linfocitos. Además, se han descrito atrofia del bazo y la destrucción generalizada de los tejidos linfoides.

Se cree que la leucocitosis (especialmente la neutrofilia) es una consecuencia de una respuesta hiperinflamatoria a la infección por SARS-CoV-2 y / o infecciones bacterianas secundarias. Los niveles anormalmente altos de dímero D y fibrinógeno en la sangre durante las primeras etapas de la infección reflejan una inflamación excesiva en lugar de una coagulación intravascular diseminada manifiesta, que comúnmente se observa solo en las etapas posteriores de COVID-19.

El aumento de la expresión de ACE2 en las células endoteliales después de la infección con SARS-CoV-2 puede perpetuar un círculo vicioso de endotelitis que promueve la inflamación tromboinflamatoria. Colectivamente, los cambios hemostáticos e inflamatorios, que reflejan el daño y la activación endoteliales, así como la enfermedad crítica, constituyen un entorno protrombótico.

Consideraciones de manejo

Durante la hospitalización de pacientes con COVID-19 se recomienda la evaluación longitudinal de un recuento sanguíneo completo, con diferencial de glóbulos blancos, dímero D, tiempo de protrombina y fibrinógeno.

La tendencia de estos índices inflamatorios puede ayudar a predecir los resultados clínicos y la respuesta al tratamiento. Además, las directrices recientemente publicadas recomiendan una evaluación de riesgo de rutina para el tromboembolismo venoso para todos los pacientes hospitalizados con COVID-19. La profilaxis farmacológica a dosis estándar debe considerarse en ausencia de contraindicaciones absolutas en tales pacientes.

Un análisis retrospectivo encontró tasas más bajas de mortalidad hospitalaria en pacientes con COVID-19 que recibieron anticoagulación terapéutica. Los anticoagulantes parenterales (como la heparina de bajo peso molecular o no fraccionada) se prefieren a los anticoagulantes orales en el entorno hospitalario, dada su corta vida media y la disponibilidad inmediata de agentes de reversión, debido a la posibilidad de interacciones farmacológicas cuando se están tomado con tratamientos antivirales (como ritonavir) y tratamientos antibacterianos (como azitromicina).


• Manifestaciones cardiovasculares

Se han informado varias presentaciones cardiovasculares de COVID-19.

Epidemiología y presentación clínica

El SARS-CoV-2 puede causar secuelas cardiovasculares directas y secuelas cardiovasculares indirectas, incluyendo lesiones miocárdicas, síndromes coronarios agudos (SCA), cardiomiopatía, cor pulmonale agudo, arritmias y shock cardiogénico, así como las complicaciones trombóticas mencionadas anteriormente.

La lesión miocárdica, con elevación de los biomarcadores cardíacos se produjo en el 20-30% de los pacientes hospitalizados con COVID-19, con tasas más altas (55%) entre aquellos con enfermedad cardiovascular preexistente. Una mayor frecuencia y magnitud de las elevaciones de troponina en pacientes hospitalizados se asocia con una enfermedad más grave y peores resultados. Se ha informado de miocardiopatía biventricular en 7 a 33% de los pacientes críticos con COVID-19.

También se ha informado insuficiencia ventricular derecha aislada con y sin embolia pulmonar confirmada. Las arritmias cardíacas, incluidas la fibrilación auricular de inicio reciente, el bloqueo cardíaco y las arritmias ventriculares, también son frecuentes, y ocurren en el 17% de los pacientes hospitalizados y el 44% de los pacientes.

Los informes de Lombardía, Italia, muestran un aumento de casi el 60% en la tasa de paro cardíaco extrahospitalario durante la pandemia de COVID-19 de 2020 en relación con un período de tiempo similar en 2019, lo que sugiere que la etiología sea COVID-19 u otra patología no tratada debido a la renuencia de los pacientes a buscar atención.

Fisiopatología

La fisiopatología subyacente a las manifestaciones cardiovasculares es probablemente multifactorial. ACE2 tiene una alta expresión en el tejido cardiovascular, incluidos miocitos cardíacos, fibroblastos, células endoteliales y células de músculo liso, en apoyo de un posible mecanismo de lesión viral directa.

La miocarditis es una presunta etiología de la disfunción cardíaca, y el desarrollo de la miocarditis puede estar relacionado con la carga viral. Mientras que el aislamiento del virus del tejido miocárdico se ha informado en algunos estudios de autopsia, otros informes patológicos han descrito infiltrados inflamatorios sin evidencia miocárdica de SARS-CoV-2.

El síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (tormenta de citoquinas) es otro supuesto mecanismo de lesión miocárdica. Además, los pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente pueden tener niveles más altos de ACE2, lo que podría predisponerlos a COVID-19 más grave.

La disfunción ventricular derecha aislada puede ocurrir como resultado de presiones vasculares pulmonares elevadas secundarias a SDRA, tromboembolismo pulmonar o lesión potencialmente mediada por virus en el tejido vascular endotelial y del músculo liso.

Otras posibles etiologías de daño miocárdico no específicas de COVID-19 incluyen isquemia severa o infarto de miocardio en pacientes con enfermedad coronaria preexistente, disfunción miocárdica mediada por estrés, miocardiopatía inducida por taquicardia y aturdimiento miocárdico después de reanimación o hipotensión prolongada.

Si bien los pacientes con infecciones virales corren el riesgo de infarto de miocardio en general, este riesgo puede ser exagerado en pacientes con COVID-19, dados los informes de hipercoagulabilidad desproporcionadamente aumentada en las personas afectadas, lo que llevaría a un posible aumento en el IM mediado trombóticamente.

Consideraciones de manejo

Si la regulación positiva de ACE2 por los inhibidores de la ECA (IECA) o los bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARA) protege los pulmones o aumenta la susceptibilidad a la infección por SARS-CoV-2, se ha debatido intensamente.

Esto tiene implicancias para los pacientes con hipertensión, insuficiencia cardíaca y / o diabetes, que están sobrerrepresentados entre los pacientes críticos con COVID-19. No hay evidencia que respalde una asociación entre el uso de IECA y ARA y enfermedad más grave.

No se recomienda la interrupción rutinaria de estos medicamentos, como lo avalan las pautas de varias sociedades internacionales de cardiología.

En cuanto al manejo del SCA, aunque la intervención coronaria percutánea primaria sigue siendo el enfoque preferido para la mayoría de los pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST, la terapia fibrinolítica puede ser apropiada en pacientes seleccionados, especialmente si el equipo de protección personal no está disponible.

Además, la ecocardiografía en el punto de atención se puede usar para evaluar las anomalías para guiar las decisiones sobre el cateterismo cardíaco. Los procedimientos menos urgentes o electivos se deben diferir para minimizar el riesgo de transmisión viral. El intervalo QTc basal del paciente debe obtenerse antes de la administración de cualquier medicamento que pueda conducir a la prolongación de este intervalo.


• Manifestaciones renales

Una proporción sustancial de pacientes con COVID-19 grave puede mostrar signos de daño renal.

Epidemiología y presentación clínica

La lesión renal aguda (IRA) es una complicación frecuente de COVID-19 y está asociada con la mortalidad. En un estudio de casi 5.500 pacientes de Nueva York, la IRA ocurrió en el 37%, y el 14% de los pacientes requirió diálisis. La IRA se produjo a tasas mucho más altas en pacientes críticos, entre un 78% y 90%. Además, se ha informado hematuria en casi la mitad de los pacientes con COVID-19, y se ha informado de proteinuria en hasta el 87% de los pacientes críticos con COVID-19.

La hipercalemia y la acidosis son anormalidades electrolíticas comunes asociadas con la alta renovación celular observada en pacientes con COVID-19, incluso entre pacientes sin IRA. COVID-19 también se informa cada vez más entre pacientes con enfermedad renal en etapa terminal y receptores de trasplante de riñón, con tasas de mortalidad más altas que las observadas en la población general.

Fisiopatología

Cabe destacar varios posibles mecanismos.

  1. Primero, el SARS-CoV-2 puede infectar directamente las células renales, una posibilidad respaldada por los hallazgos histopatológicos y la presencia de receptores ACE2. Las partículas de inclusión viral con picos distintivos en el epitelio tubular y los podocitos, y las células endoteliales de las asas capilares glomerulares, se han visualizado por microscopía electrónica.
     
  2. En segundo lugar, la demostración de la endotelitis linfocítica en el riñón, además de las partículas de inclusión viral en las células endoteliales capilares glomerulares, sugiere que la disfunción microvascular es secundaria al daño endotelial.
     
  3. Tercero, la tormenta de citoquinas puede tener un papel importante en la inmunopatología de la IRA. La lesión glomerular mediada por inmunocomplejos de antígenos virales o mecanismos efectores inmunológicos específicos inducidos por virus también es plausible.
     
  4. Cuarto, finalmente, aunque la proteinuria no es una manifestación típica de IRA, la macroalbuminuria transitoria puede ocurrir secundaria a disfunción endotelial o lesión directa de podocitos. Otras posibles etiologías de IRA comunes a presentaciones de enfermedades críticas, como SDRA, rabdomiólisis, disminución de volumen y nefritis intersticial, siguen siendo relevantes en pacientes con COVID-19.

Consideraciones de manejo

El análisis de orina y el cociente proteinuria-creatininuria se pueden obtener al ingreso para pacientes con COVID-19, ya que la proteinuria y la hematuria parecen estar asociadas con un curso clínico más severo y una mortalidad más alta, y esto brindaría una oportunidad para la estratificación temprana del riesgo.

Se debe poner énfasis en la optimización de la volemia para prevenir la IRA prerrenal, particularmente dada la alta prevalencia de IRA, evitando la hipervolemia que puede empeorar el estado respiratorio del paciente.

Las pautas recomiendan una estrategia conservadora de reanimación con líquidos al tiempo que reconocen que la base de evidencia de apoyo es débil. Un aumento dramático en la necesidad de TRR en pacientes críticos puede requerir una planificación juiciosa de los recursos.

El estado protrombótico plantea desafíos adicionales en el inicio y mantenimiento de los circuitos extracorpóreos necesarios para la TRR. En ausencia de contraindicaciones, los pacientes con COVID-19 pueden requerir anticoagulación sistémica durante la TRR.


• Manifestaciones gastrointestinales

 

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