As complicações cardiovasculares estão emergindo rapidamente como uma ameaça importante na doença por coronavírus 2019 (COVID-19), além das doenças respiratórias. No entanto, os mecanismos subjacentes ao efeito desproporcional da infecção por coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) em pacientes com comorbidades cardiovasculares permanecem incompletos. (2)
O SARS-CoV-2 infecta o hospedeiro usando o receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2), que é expresso em vários órgãos, incluindo pulmões, coração, rins e intestino. Os receptores de ECA2 também são expressos por células endoteliais.
Atualmente, não se sabe se os distúrbios vasculares no COVID-19 se devem ao envolvimento de células endoteliais pelo vírus. Curiosamente, o SARS-CoV-2 pode infectar diretamente as organelas dos vasos sanguíneos humanos projetados in vitro. (4)
Aqui demonstramos o envolvimento de células endoteliais através de leitos vasculares de diferentes órgãos em uma série de pacientes com COVID-19.
O paciente 1 era um receptor de transplante renal do sexo masculino, 71 anos de idade, com doença arterial coronariana e hipertensão. A condição do paciente piorou após o diagnóstico de COVID-19 e exigiu ventilação mecânica. Ocorreu falha orgânica multissistêmica e o paciente morreu no dia 8.
A análise post mortem do rim transplantado por microscopia eletrônica revelou estruturas de inclusão viral nas células endoteliais (Figura A, B). Nas análises histológicas, encontramos um acúmulo de células inflamatórias associadas ao endotélio, além de corpos apoptóticos, no coração, intestino delgado (figura C) e pulmão (figura D). Foi encontrado um acúmulo de células mononucleares no pulmão, e a maioria dos pequenos vasos pulmonares pareciam congestionados
(A, B) A microscopia eletrônica de tecido renal mostra corpos de inclusão viral em um espaço peritubular e partículas virais nas células endoteliais das alças capilares glomerulares. Os agregados de partículas virais (seta) aparecem com uma superfície circular densa e um centro lúcido. O asterisco no painel B marca o espaço peritubular consistente com o capilar contendo partículas virais. A inserção no painel B mostra a membrana basal glomerular com células endoteliais e uma partícula viral (seta; aproximadamente 150 nm de diâmetro). (C) Amostra de ressecção do intestino delgado do paciente 3, corado com hematoxilina e eosina. As setas apontam para infiltrações de células mononucleares dominantes no íntimo ao longo do lúmen de muitos vasos. A caixa no painel C mostra a coloração imuno-histoquímica da caspase 3 em amostras de intestino delgado da seção serial de tecido descrita no painel D. Os padrões de coloração foram consistentes com a apoptose de células endoteliais e células mononucleares observadas em cortes corados com hematoxilina-eosina, indicando que a apoptose é induzida em uma proporção substancial dessas células. (D) A amostra de pulmão post-mortem corado com hematoxilina e eosina mostrou septos pulmonares espessos, incluindo um grande vaso arterial com infiltração mononuclear e neutrofílica (seta na caixa superior). A caixa inferior mostra uma coloração imuno-histoquímica da caspase 3 na mesma amostra de pulmão; estes padrões de coloração foram consistentes com a apoptose de células endoteliais e células mononucleares observadas em cortes corados com hematoxilina-eosina. COVID-19 = doença por coronavírus 2019.
O paciente 2 era uma mulher de 58 anos, com diabetes, hipertensão e obesidade. Ela desenvolveu insuficiência respiratória progressiva devido ao COVID-19 e posteriormente desenvolveu falência múltipla de órgãos e necessitou de terapia de substituição renal.
No dia 16, a isquemia mesentérica causou a remoção do intestino delgado necrótico. Ocorreu insuficiência circulatória no quadro de insuficiência cardíaca direita como consequência do infarto do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST, e parada cardíaca resultando na morte.
A histologia post mortem revelou endotelite linfocítica no pulmão, coração, rim e fígado, além de necrose das células hepáticas. Encontramos evidências histológicas de infarto do miocárdio, mas nenhum sinal de miocardite linfocítica. A histologia do intestino delgado mostrou endotelite (endotelialite) dos vasos submucosos.
O paciente 3 era um homem, 69 anos, com hipertensão que desenvolveu insuficiência respiratória como um resultado de COVID-19 e requerendo ventilação mecânica. O ecocardiograma mostrou uma fração de ejeção reduzida do ventrículo esquerdo. Ocorreu colapso circulatório com isquemia mesentérica, e foi realizada ressecção do intestino delgado, mas o paciente sobreviveu. A histologia da ressecção do intestino delgado revelou endotelite proeminente dos vasos submucosos e corpos apoptóticos (Figura C).
Encontramos evidências de infecção viral direta da célula endotelial e inflamação endotelial difusa. Embora o vírus use o receptor ECA2 expresso por pneumócitos no revestimento alveolar epitelial para infectar o hospedeiro, causando lesão pulmonar, o receptor ECA2 também é amplamente expresso nas células endoteliais, que cruzam vários órgãos. (3)
O recrutamento de células imunes, seja por infecção viral direta do endotélio ou mediada pelo sistema imunológico, pode causar disfunção endotelial generalizada associada à apoptose (Figura D). O endotélio vascular é um órgão parácrino, endócrino e autócrino ativo, que é essencial para a regulação do tônus ??vascular e manutenção da homeostase vascular.
A disfunção endotelial é um determinante principal da disfunção microvascular, alterando o equilíbrio vascular em direção a uma maior vasoconstrição com posterior isquemia do órgão, inflamação com edema tecidual associado e um estado pró-coagulante.
Nossos achados mostram a presença de elementos virais nas células endoteliais e um acúmulo de células inflamatórias, com evidências de morte celular endotelial e inflamatória. Esses achados sugerem que a infecção por SARS-CoV-2 facilita a indução de endotelite em vários órgãos como consequência direta da participação viral (como observado com a presença de corpos virais) e da resposta inflamatória do hospedeiro.
Além disso, a indução de apoptose e piroptose pode ter um papel importante na lesão de células endoteliais em pacientes com COVID-19. A endotelite por COVID-19 poderia explicar a função microcirculatória sistêmica em diferentes leitos vasculares e suas sequelas clínicas em pacientes com COVID-19.
Essa hipótese fornece uma justificativa para que as terapias estabilizem o endotélio enquanto abordam a replicação viral, particularmente com medicamento anti-inflamatórios anti-citocinas, inibidores da ECA e estatinas. (7, 8, 9, 10, 11)
Essa estratégia pode ser particularmente relevante para pacientes vulneráveis ??com disfunção endotelial pré-existente, que está associada ao sexo masculino, tabagismo, hipertensão, diabetes, obesidade e doença cardiovascular estabelecida, todos associados a resultados adversos no COVID- 19
Declaração de conflitos de interesse dos autores
ZV e AJF contribuíram igualmente como primeiros autores, e RAS, FR e HM contribuíram igualmente como autores tardios. A AJF reporta taxas da Alnylam, Amgen, AstraZeneca, Fresenius, Imedos Systems, Novartis, Pfizer, Roche, Vifor e Zoll, não relacionadas a essa correspondência. A MRM relata relações de consultoria com Abbott, Medtronic, Janssen, Mesoblast, Portola, Bayer, NupulseCV, FineHeart, Leviticus, Instituto Baim de Pesquisa Clínica, Riovant e Triple Gene, não relacionadas a essa correspondência. A FR foi paga pelo tempo gasto como membro do comitê em ensaios clínicos, conselhos consultivos, outras formas de consultoria e conferências ou apresentações. Esses pagamentos foram feitos diretamente à Universidade de Zurique e nenhum pagamento pessoal foi recebido em conexão com esses estudos ou outras atividades. Todos os outros autores declaram que não têm interesses concorrentes.