Dinámica temporal en la eliminación viral y la transmisibilidad de COVID-19

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El SARS-CoV-2, el agente causante de COVID-19, se propaga de manera eficiente, con un número reproductivo básico de 2.2 a 2.5 determinado en Wuhan1,2. La efectividad de las medidas de control depende de varios parámetros epidemiológicos clave (Fig. 1a), incluido el intervalo en serie (duración entre el inicio de los síntomas de casos sucesivos en una cadena de transmisión) y el período de incubación (tiempo entre la infección y el inicio de los síntomas).

La variación entre los individuos y las cadenas de transmisión se resume en la distribución del período de incubación y la distribución del intervalo en serie, respectivamente. Si el intervalo serial promedio observado es más corto que el período de incubación promedio observado, esto indica que una parte significativa de la transmisión puede haber ocurrido antes de que las personas infectadas hayan desarrollado síntomas.

La transmisión presintomática significativa probablemente reduciría la efectividad de las medidas de control iniciadas por el inicio de los síntomas, como el aislamiento, el rastreo de contactos y la higiene mejorada o el uso de mascarillas para personas sintomáticas.

a, Esquema de la relación entre diferentes períodos de tiempo en la transmisión de enfermedades infecciosas. b, pares de transmisión de humano a humano del virus SAR-CoV-2 (N = 77). Asumimos una ventana de exposición máxima de 21 días antes del inicio de los síntomas de los casos secundarios. La información detallada sobre los pares de transmisión y la fuente de información se resume en las Tablas complementarias 2 y 3. c, Distribución del intervalo en serie estimado (arriba), perfil de infecciosidad inferido (medio) y período de incubación asumido (abajo) de COVID-19.

El SARS (síndrome respiratorio agudo severo) fue notable porque la infecciosidad aumentó alrededor de 7 a 10 días después del inicio de los síntomas3,4. La transmisión hacia adelante puede reducirse sustancialmente mediante medidas de contención como el aislamiento y la cuarentena (Fig. 1a) 5. Por el contrario, la gripe se caracteriza por un aumento de la infecciosidad poco antes o incluso antes del inicio de los síntomas6.

En este estudio, comparamos los datos clínicos sobre la eliminación del virus con datos epidemiológicos separados sobre los períodos de incubación y los intervalos en serie entre los casos en las cadenas de transmisión, para extraer inferencias sobre los perfiles de infecciosidad.

Entre 94 pacientes con COVID-19 confirmado por laboratorio ingresados en el Hospital Octavo de Guangzhou, 47/94 (50%) eran hombres, la edad media era 47 años y 61/93 (66%) estaban moderadamente enfermos (con fiebre y / o síntomas respiratorios y evidencia radiográfica de neumonía), pero ninguno se clasificó como "grave" o "crítico" al ingreso hospitalario.

Se recogieron un total de 414 hisopos de garganta de estos 94 pacientes, desde el inicio de los síntomas hasta 32 días después del inicio. Detectamos altas cargas virales poco después del inicio de los síntomas, que luego disminuyeron gradualmente hacia el límite de detección alrededor del día 21. No hubo diferencias obvias en las cargas virales entre el sexo, los grupos de edad y la gravedad de la enfermedad (Fig. 2).

Carga viral (valores de ciclo umbral (Ct)) detectada por RT – PCR (PCR con transcripción inversa) en hisopos de garganta de pacientes infectados con SARS-CoV-2 (N = 94), en general y estratificados por gravedad de la enfermedad, sexo, grupo de edad y enlace a la provincia de Hubei. El límite de detección fue Ct = 40, que se utilizó para indicar muestras negativas. Las líneas gruesas muestran la tendencia en la carga viral, utilizando splines suaves. Agregamos algo de ruido a los puntos de datos para evitar superposiciones.

Por separado, en base a 77 pares de transmisión obtenidos de fuentes disponibles públicamente dentro y fuera de China continental se estimó que el intervalo en serie tenía una media de 5,8 días (intervalo de confianza (IC) del 95%, 4,8– 6,8 días) y una mediana de 5,2 días (IC del 95%, 4,1 a 6,4 días) en función de una distribución gamma ajustada, con intervalos seriales negativos del 7,6% (Fig. 1c).

Suponiendo una distribución del período de incubación de 5.2 días promedio de un estudio separado de casos tempranos de COVID-191, inferimos que la infecciosidad comenzó a partir de 2.3 días (IC 95%, 0.8-3.0 días) antes del inicio de los síntomas y alcanzó su punto máximo a 0.7 días (IC 95% , −0.2–2.0 días) antes del inicio de los síntomas (Fig. 1c).

La proporción estimada de transmisión presintomática (área bajo la curva) fue del 44% (IC 95%, 25-69%). Se estimó que la infecciosidad disminuía rápidamente en 7 días. Los datos de carga viral no se usaron en la estimación, pero mostraron un patrón monotónico decreciente similar.

Finalmente, la simulación mostró que la proporción de intervalos seriados cortos (por ejemplo, <2 días) sería mayor si se asumiera que la infecciosidad comienza antes del inicio de los síntomas. Dado el 7,6% de los intervalos seriales negativos estimados a partir de los datos emparejados infector-infectado, el inicio de la infecciosidad al menos 2 días antes del inicio y el pico de infecciosidad 2 días antes a 1 día después del inicio sería más consistente con esta proporción observada.

Aquí, utilizamos información detallada sobre el momento de aparición de síntomas en pares de transmisión para inferir el perfil de infecciosidad de COVID-19.

Mostramos un potencial de transmisión sustancial antes del inicio de los síntomas.

Es de destacar que la mayoría de los casos se aislaron después del inicio de los síntomas, evitando cierta transmisión post-sintomática. Se han estimado proporciones aún mayores de transmisión presintomática del 48% y 62% para Singapur y Tianjin, donde se implementó la búsqueda activa de casos7. Los lugares con búsqueda activa de casos tienden a tener una mayor proporción de transmisión presintomática, principalmente debido a la cuarentena rápida de contactos cercanos y al aislamiento, lo que reduce la probabilidad de propagación secundaria más adelante en el curso de la enfermedad.

En una epidemia en rápida expansión en la que el rastreo de contacto / cuarentena y tal vez incluso el aislamiento ya no son factibles, o en lugares donde los casos no están aislados fuera del hogar, por lo tanto, debemos observar una menor proporción de transmisión presintomática.

Nuestro análisis sugiere que la eliminación viral puede comenzar de 2 a 3 días antes de la aparición de los primeros síntomas. Después del inicio de los síntomas, las cargas virales disminuyeron monotónicamente, de acuerdo con dos estudios recientes8,9.

Otro estudio de Wuhan informó que el virus se detectó durante una mediana de 20 días (hasta 37 días entre los sobrevivientes) después del inicio de los síntomas10, pero la infecciosidad puede disminuir significativamente 8 días después del inicio de los síntomas, ya que ya no puede ser cultivado (según Wölfel y colegas11).

Juntos, estos resultados respaldan nuestros hallazgos de que el perfil de infecciosidad puede parecerse más al de la influenza que al del SARS (Fig. 1a), aunque no teníamos datos sobre la eliminación del virus antes del inicio de los síntomas6,12. Nuestros resultados también están respaldados por informes de transmisión asintomática y presintomática13,14.

Para un número reproductivo de 2.5, el rastreo de contactos y el aislamiento por sí solos tienen menos probabilidades de tener éxito si se produce más del 30% de la transmisión antes del inicio de los síntomas, a menos que se pueda rastrear> 90% de los contactos15. Es más probable que esto se logre si la definición de contactos abarca 2 a 3 días antes del inicio de los síntomas del caso índice, como se ha hecho en Hong Kong y China continental desde finales de febrero.

Incluso cuando la estrategia de control se está alejando de la contención a la mitigación, el seguimiento de contactos seguiría siendo una medida importante, como cuando hay eventos de superdifusión que pueden ocurrir en entornos de alto riesgo, incluidos hogares de ancianos u hospitales.

Con una proporción sustancial de transmisión presintomática, medidas como una mejor higiene personal y distanciamiento social para todos probablemente serían los instrumentos clave para el control comunitario de enfermedades.

Nuestro estudio tiene varias limitaciones.

Primero, el inicio de los síntomas depende del recuerdo del paciente después de la confirmación de COVID-19. El posible sesgo de recuerdo probablemente habría tendido hacia la dirección de la subvaloración, es decir, la demora en reconocer los primeros síntomas. Mientras estos sesgos no difieran sistemáticamente entre el infector y el infectado, la estimación del intervalo en serie no se vería sustancialmente afectada. Sin embargo, el período de incubación se habría sobreestimado y, por lo tanto, la proporción de transmisión presintomática se infló artificialmente.

En segundo lugar, se han informado intervalos en serie más cortos que los informados aquí, pero tales estimaciones se alargaron cuando se restringieron a pares infector-infectado con enlaces de transmisión más ciertos16.

Finalmente, la dinámica de eliminación viral se basó en datos de pacientes que recibieron tratamiento de acuerdo con protocolos promulgados a nivel nacional, incluidas combinaciones de antivirales, antibióticos, corticosteroides, agentes inmunomoduladores y preparaciones de medicina china, que podrían haber modificado los patrones dinámicos de eliminación.