Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América | 14 ABR 20

Directrices de tratamiento de pacientes con infección por COVID-19

Dada la rapidez de la literatura emergente, IDSA sintió la necesidad de desarrollar pautas actualizadas y basadas en evidencia para apoyar a los pacientes, médicos y otros profesionales
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Autor/a: Adarsh Bhimraj*, Rebecca L. Morgan**, Amy Hirsch Shumaker, Valery Lavergne**, Lindsey Baden, et al. Fuente: IDSA Infectious Diseases Society of America Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19 Infection

Antecedentes

Los primeros casos de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) se informaron desde Wuhan, China a principios de diciembre de 2019, ahora se sabe que es causada por un nuevo beta-coronavirus, denominado coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV -2). En un lapso de meses, COVID 19 se ha convertido en una pandemia debido a su transmisibilidad, extendiéndose a través de los continentes con el número de casos y muertes aumentando diariamente.

Aunque la mayoría de las personas infectadas exhiben una enfermedad leve (80% +), el 14% tiene una enfermedad grave y el 5% tiene una enfermedad crítica incluyendo ventilación invasiva debido al síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA)

La mortalidad parece ser más común en las personas mayores y en aquellos con comorbilidades, como enfermedad pulmonar crónica, enfermedad cardiovascular y diabetes, los jóvenes sin comorbilidades también parecen estar en riesgo de enfermedades críticas, incluida la insuficiencia multiorgánica y la muerte.

Ha habido un número creciente de estudios publicados rápidamente en línea y en revistas académicas; sin embargo, algunos de estos pueden ser de calidad limitada y se publican previamente sin suficiente revisión por pares. Se necesita una evaluación crítica de los estudios existentes para determinar si la evidencia existente es suficiente para respaldar las estrategias de manejo propuestas actualmente.

Dada la rápida propagación global del SARS CoV-2 y la dificultad para los proveedores de primera línea sobrecargados y los encargados de formular políticas para mantenerse al día sobre la literatura emergente, IDSA ha reconocido la necesidad de desarrollar una guía rápida para el tratamiento de COVID-19. El panel de pautas utilizó un proceso metodológicamente riguroso para evaluar la mejor evidencia disponible y proporcionar recomendaciones de tratamiento.

También se están desarrollando dos pautas adicionales sobre pruebas de diagnóstico y prevención de infecciones. Estas pautas se actualizarán con frecuencia a medida que la literatura sustantiva esté disponible y sea accesible en una interfaz web y de dispositivo fácil de navegar: http://www.idsociety.org/covid19guidelines.

El objetivo de estas recomendaciones es informar a los pacientes, médicos y otros profesionales de la salud al proporcionar la última evidencia disponible.


Resumen Ejecutivo

COVID-19 es una pandemia con una incidencia cada vez mayor de infecciones y muertes. Muchas terapias farmacológicas se están utilizando o considerando para el tratamiento. Dada la rapidez de la literatura emergente, IDSA sintió la necesidad de desarrollar pautas actualizadas y basadas en evidencia para apoyar a los pacientes, médicos y otros profesionales de la salud en sus decisiones sobre el tratamiento y manejo de pacientes con infección por COVID-19.

A continuación se resumen las recomendaciones con comentarios relacionados con la guía de práctica clínica para el tratamiento y manejo de COVID-19. Una descripción detallada de los antecedentes, métodos, resumen de evidencia y justificación que respaldan cada recomendación, y las necesidades de investigación se pueden encontrar en línea en el texto completo.

En resumen, según la metodología GRADE, las recomendaciones se etiquetan como "fuertes" o "condicionales". La palabra "recomendar" indica recomendaciones fuertes y "sugerir" indica recomendaciones condicionales.

En situaciones en las que se consideró que las intervenciones prometedoras tenían pruebas insuficientes de beneficio para respaldar su uso y con posibles daños o costos apreciables, el panel de expertos recomendó su uso en el contexto de un ensayo clínico.

Estas recomendaciones reconocen la actual "brecha de conocimiento" y apuntan a evitar recomendaciones favorables prematuras para intervenciones potencialmente ineficaces o dañinas.

Recomendación 1. Entre los pacientes que han ingresado en el hospital con COVID-19, el panel de directrices IDSA recomienda hidroxicloroquina / cloroquina en el contexto de un ensayo clínico. (Brecha de conocimiento).

 

Recomendación 2. Entre los pacientes que han ingresado en el hospital con COVID-19, el panel de directrices IDSA recomienda hidroxicloroquina / cloroquina más azitromicina solo en el contexto de un ensayo clínico. (Brecha de conocimiento).

Resumen de la evidencia

Dos ECA de pacientes con COVID confirmado con neumonía leve (p. Ej., Tomografía computarizada positiva sin necesidad de oxígeno) o infección no grave ingresados ??en el hospital tratados con hidroxicloroquina (HCQ) informaron mortalidad a los 14 días, progresión clínica (progresión radiológica en la tomografía computarizada) ), mejoría clínica, falla del aclaramiento virológico (PCR) y eventos adversos (ambos)

Además, identificamos cuatro publicaciones que describen tres ensayos de tratamiento combinado con HCQ más azitromicina (AZ) entre pacientes hospitalizados con COVID-19 que informan sobre los resultados de mortalidad, falla del aclaramiento virológico (evaluado con prueba de PCR) y eventos adversos (es decir , prolongación significativa del intervalo QT que conduce a la interrupción del tratamiento).

Beneficios

La mejor evidencia disponible actualmente no pudo demostrar o excluir un efecto beneficioso de HCQ en la progresión clínica de COVID-19 (según lo inferido por los hallazgos radiológicos; RR: 0.61; IC 95%: 0.26, 1.43; ver Figura s2), o en el aclaramiento viral mediante pruebas de PCR, aunque una proporción algo mayor en el grupo HCQ experimentó una mejoría clínica (RR: 1.47; IC 95% 1.02, 2.11).

Sin embargo, la certeza en la evidencia se calificó como muy baja principalmente debido a los tamaños de muestra pequeños (datos escasos), cointervenciones y riesgo de sesgo debido a limitaciones metodológicas. Además, los resultados seleccionados deben considerarse indirectos, ya que los resultados importantes del paciente (por ejemplo, mortalidad, tasa de progresión a SDRA y necesidad de ventilación mecánica) no estaban disponibles.

Los estudios que evaluaron la adición de azitromicina al HCQ proporcionaron comparaciones indirectas del fracaso del aclaramiento virológico con los controles históricos. El riesgo observado de mortalidad entre los pacientes que recibieron HCQ + AZ durante la estancia hospitalaria fue del 3,4% (6/175 pacientes). Sin embargo, una tasa de mortalidad estimada en una cohorte no tratada no se proporcionó en el manuscrito.

En comparación con la falta de eliminación viral en los controles históricos (falla virológica del 100%), 12 pacientes sintomáticos se compararon en el día 5 o 6 de un hospital separado en Francia. Los pacientes que recibieron tratamiento con HCQ + AZ experimentaron numéricamente menos casos de falla virológica (43% de falla virológica combinada; 29/71 pacientes).

Hay una certeza muy baja en esta comparación del efecto del tratamiento, principalmente debido al sesgo de selección de muy alto riesgo, lo que hace que cualquier afirmación de efectividad sea altamente incierta. Además, confiar en los resultados intermedios, como el aclaramiento viral para determinar los resultados importantes para el paciente (incluida una reducción en el desarrollo de neumonía, hospitalización o ingreso en la UCI, o la necesidad de intubación) agrega otra capa de imprecisión.

Daños

Dos estudios describieron una prolongación significativa del intervalo QT en 10 de 95 pacientes tratados, lo que resultó en un aumento del intervalo QT a más de 500 ms o la interrupción del tratamiento con HCQ / AZ, lo que ilustra el alto riesgo de arritmias clínicamente relevantes para este tratamiento. Además, también se han publicado varios informes de casos de prolongación del intervalo QT relacionados con la hidroxicloroquina.

En otro estudio de cohorte prospectivo en 224 pacientes no infectados con COVID con LES que recibieron cloroquina o hidroxicloroquina para atención de rutina, ocurrieron efectos secundarios gastrointestinales en el 7% de los pacientes [21].

Se han publicado varios informes de casos que citan el riesgo de una prolongación del intervalo QT, torsades de pointes y taquicardia ventricular en pacientes que reciben azitromicina sola. En un gran estudio de cohorte, los pacientes que tomaron un ciclo de azitromicina de cinco días tuvieron un mayor riesgo de muerte cardíaca súbita con una razón de riesgo de 2.71 (1.58-4.64) frente a 0.85 (0.45-1.60), en comparación con los pacientes que no recibieron antibióticos o amoxicilina, respectivamente.

Dado el efecto acumulativo sobre la conducción cardíaca observado con hidroxicloroquina y azitromicina, si esta combinación se usara en el contexto de un ensayo clínico, estaría indicada la monitorización del ECG de referencia y de seguimiento, así como la vigilancia cuidadosa de otros medicamentos concomitantes conocidos por prolongar el intervalo QT.

El aclaramiento renal representa el 15-25% del aclaramiento total de hidroxicloroquina, sin embargo, no se recomiendan ajustes de dosis según el etiquetado del paquete. La cloroquina y la hidroxicloroquina son metabolizadas por las isoenzimas 2C8, 2D6 y 3A4 del citocromo P450, por lo tanto, los inhibidores e inductores de estas enzimas pueden alterar la farmacocinética de estos agentes.

Se alienta a los proveedores a visitar recursos como el sitio web recién creado, https://www.covid19-druginteractions.org/ para ayudar en la evaluación y gestión de las interacciones farmacológicas con agentes de investigación actuales y emergentes para COVID-19.

La azitromicina es de bajo riesgo para las interacciones del citocromo P450; sin embargo, los eventos adversos farmacológicos adicionales, incluidos los efectos gastrointestinales y la prolongación del intervalo QT, deben considerarse cuidadosamente, especialmente en el ámbito ambulatorio, donde no es factible la monitorización frecuente del ECG.

Otras Consideraciones

El panel acordó que la certeza general de la evidencia era muy baja debido a las preocupaciones con el riesgo de sesgo, inconsistencia, indirecta, imprecisión y sesgo de publicación.

Conclusiones y necesidades de investigación 

El panel de pautas recomienda que el uso de HCQ o la combinación HCQ + AZ solo se use en el contexto de un ensayo clínico.

Esta recomendación no aborda el uso de azitromicina para la neumonía bacteriana secundaria en pacientes con infección por COVID-19. Se necesitan ensayos controlados aleatorios adicionales y registros de resultados prospectivos para informar la investigación para el tratamiento con HCQ solo o en combinación con azitromicina para pacientes con COVID-19.

Recomendación 3. Entre los pacientes que han ingresado en el hospital con COVID-19, el panel de directrices IDSA recomienda la combinación de lopinavir / ritonavir solo en el contexto de un ensayo clínico. (Brecha de conocimiento).

Resumen de la evidencia

Un ECA y dos estudios de casos informaron sobre el tratamiento con combinación de lopinavir / ritonavir para pacientes hospitalizados con COVID-19. Cao y col. aleatorizaron 199 pacientes hospitalizados con COVID-19 grave para recibir tratamiento con lopinavir / ritonavir además de la atención estándar (n = 99) o la atención estándar sola (n = 100) durante 14 días. El ensayo informó los siguientes resultados: mortalidad, fracaso de la mejoría clínica (medido mediante una escala de 7 puntos o alta hospitalaria) y eventos adversos que condujeron a la interrupción del tratamiento.

Beneficios

Basado en un análisis modificado de intención de tratar, el tratamiento con lopinavir / ritonavir no logró mostrar o excluir un efecto beneficioso sobre la mortalidad (RR: 0,67; IC del 95%: 0,38, 1,17) o sobre la mejoría clínica (RR: 0,78; IC del 95%: 0,63, 2,20).

Daños

Casi el 14% de los receptores de lopinavir / ritonavir no pudieron completar el ciclo completo de administración de 14 días debido principalmente a eventos adversos gastrointestinales, que incluyen anorexia, náuseas, molestias abdominales o diarrea, así como dos episodios adversos graves de gastritis aguda. Dos receptores también tuvieron erupciones cutáneas autolimitadas.

El riesgo de lesión hepática, pancreatitis, erupciones cutáneas graves, prolongación del intervalo QT y el potencial de múltiples interacciones farmacológicas debido a la inhibición del CYP3A, están bien documentados con esta combinación de medicamentos.

Otras Consideraciones

El panel eligió informar su decisión con base en el ECA. El panel determinó que la certeza de la evidencia es muy baja debido a las preocupaciones con el riesgo de sesgo (falta de cegamiento) y la imprecisión. En el ensayo clínico aleatorizado realizado por Cao et al, el grupo que recibió lopinavir / ritonavir y el grupo que no tuvo tasas similares de caries viral. Este hallazgo sugiere que lopinavir / ritonavir no está teniendo un efecto antiviral medible, su supuesto mecanismo de acción

Conclusiones y necesidades de investigación 

El panel de pautas recomienda el uso de lopinavir / ritonavir solo en el contexto de un ensayo clínico. Se necesitan ensayos clínicos adicionales o registros de resultados prospectivos para informar la investigación para el tratamiento con lopinavir / ritonavir y otros inhibidores de la proteasa del VIH-1 para pacientes con COVID-19.

Recomendación 4. Entre los pacientes que han ingresado en el hospital con neumonía por COVID-19, el panel de pautas IDSA sugiere contra el uso de corticosteroides. (Recomendación condicional, muy baja certeza de evidencia).

 

Recomendación 5. Entre los pacientes que han ingresado en el hospital con SDRA debido a COVID-19, el panel de directrices IDSA recomienda el uso de corticosteroides en el contexto de un ensayo clínico. (Brecha de conocimiento).

Resumen de la evidencia

No se encontraron estudios que examinen específicamente el papel de los esteroides para el tratamiento de la infección aguda con COVID-19. Los corticosteroides se usaron ampliamente en China para prevenir el desarrollo de SDRA en pacientes con neumonía por COVID-19. Cuatro estudios de cohorte retrospectivos examinaron varias intervenciones durante el brote de COVID-19 en el área de Wuhan.

Los estudios muestran variabilidad en el beneficio del uso de corticosteroides. Las limitaciones del estudio incluyen: 1) información crítica no informada sobre riesgo basal / neumonía grave / SDRA; 2) confusión por indicación; 3) análisis no ajustados; 4) momento de la enfermedad no dado; 5) gran variabilidad en los tratamientos administrados. Debido a estas limitaciones, no se consideró posible un esfuerzo conjunto razonable para determinar el posible efecto del tratamiento.

Beneficios y daños

El panel determinó que debido a la limitación de los datos directos de COVID-19, también se considerarían pruebas indirectas del brote de SARS de 2003 y del MERS. Una revisión sistemática informó sobre 15 estudios, 13 de los cuales no fueron concluyentes sobre los beneficios de los corticosteroides. Un ECA informó que las cargas virales de SARS-CoV-1 mostraron un aclaramiento viral retrasado asociado con el uso de corticosteroides.

La misma revisión también informó sobre un subconjunto de pacientes con SDRA (tres ensayos). Un ECA pequeño en 24 pacientes que utilizó una dosis más baja de metilprednisolona durante dos días mostró una posible mejoría del SDRA; sin embargo, dos ensayos más grandes mostraron poco o ningún efecto en pacientes críticos con insuficiencia pulmonar.

Los autores concluyeron que a pesar del uso generalizado de corticosteroides durante el brote de SARS, faltaba evidencia concluyente de beneficio y que la administración de esteroides al inicio del proceso de la enfermedad antes de que se controle la replicación viral puede conducir a un retraso en la eliminación viral.

Otras Consideraciones

El panel consideró que la certeza de la evidencia directa era muy baja debido a las preocupaciones con el riesgo de sesgo, inconsistencia e imprecisión. El panel basó su decisión de recomendar condicionalmente el uso de corticosteroides entre los pacientes ingresados en el hospital en los hallazgos indirectos de la revisión sistemática sobre el SARS-CoV.

Conclusiones y necesidades de investigación 

Como la infección por COVID-19 es una enfermedad viral autolimitada en la mayoría de los casos, un pequeño subconjunto de pacientes progresa de neumonía por COVID-19 para desarrollar SDRA. Según los datos limitados de otros coronavirus, no hay un beneficio claro y un daño potencial de los corticosteroides.

Se necesitan ECA cuidadosamente diseñados y registros de resultados prospectivos para determinar la dosis, la ruta, el momento y la duración de dicho tratamiento en la prevención del deterioro clínico y para comprender mejor los posibles daños asociados con su uso. Si una persona está tomando un esteroide (inhalado o sistémico) por otra indicación (por ejemplo, asma), el esteroide debe continuar.

Recomendación 6. Entre los pacientes que han ingresado en el hospital con COVID-19, el panel de directrices IDSA recomienda tocilizumab solo en el contexto de un ensayo clínico. (Brecha de conocimiento).

Resumen de la evidencia

Los estudios que informan sobre la patogenia del SARS y el MERS-CoV sugieren una liberación de citocinas proinflamatorias, incluidas las interleucinas-6 (IL-6) durante la enfermedad clínica. Nuestra búsqueda identificó un estudio que informó sobre 21 pacientes graves o críticos con infección por COVID-19 tratados con tocilizumab, un bloqueador de IL-6. Este estudio no tuvo grupo de control. Para estimar una tasa de grupo control en pacientes que no recibieron tratamiento con tocilizumab, Xu et al. describió los hallazgos de Yang 2020, que sugerían una tasa de mortalidad inicial del 60% en pacientes críticos y del 11% en pacientes graves ingresados ??en la UCI.

Beneficios

Estimamos que los pacientes en Xu 2020 (21 pacientes, 4 críticos y 17 graves) tendrían un riesgo de mortalidad inicial del 20% según la gravedad. Por lo tanto, el tratamiento con tocilizumab puede haber reducido la mortalidad ya que no se informaron muertes de 21 pacientes. Sin embargo, esta conclusión sigue siendo altamente incierta dada la falta de un control o ajustes contemporáneos para los factores de confusión. De 21 pacientes, 19 fueron dados de alta del hospital, lo que sugiere una tasa de fracaso clínico del 9,5% de mejoría clínica en los hallazgos de la tomografía computarizada.

Daños

Xu y col. no informó eventos adversos graves. Sin embargo, los pacientes que reciben tocilizumab a menudo tienen un mayor riesgo de infecciones graves (bacterianas, virales, infecciones fúngicas invasivas y tuberculosis) y reactivación de la hepatitis B. Se han notificado casos de anafilaxia, reacciones alérgicas graves, daño hepático grave e insuficiencia hepática, y perforación intestinal después de la administración de tocilizumab en pacientes sin infecciones por COVID-19.

Tocilizumab no es metabolizado por el sistema isoenzimático del citocromo P450, sin embargo, se ha demostrado que los niveles elevados de IL-6 observados en estados inflamatorios inhiben estas enzimas, lo que ralentiza el metabolismo de los fármacos a través de estas vías. Como la vía 3A4 es responsable del metabolismo de muchos medicamentos de uso común, la administración de inhibidores de IL-6 como tocilizumab puede aumentar el metabolismo de los medicamentos que utilizan el sistema citocromo P450.

Otras Consideraciones

El panel determinó que la certeza general de la evidencia era muy baja debido a las preocupaciones de alto riesgo de sesgo debido a confusión, indirecta e imprecisión.

Conclusiones y necesidades de investigación 

El panel de pautas recomendó tocilizumab solo en el contexto de un ensayo clínico. Se necesitan ensayos clínicos adicionales para informar la investigación sobre la efectividad del tratamiento con tocilizumab para pacientes con COVID-19
 

Recomendación 7. Entre los pacientes que han ingresado en el hospital con COVID-19, el panel de directrices IDSA recomienda plasma convaleciente COVID-19 en el contexto de un ensayo clínico. (Brecha de conocimiento).

Resumen de la evidencia

Nuestra búsqueda identificó dos series de casos de un total de 15 pacientes que informaron sobre los resultados de la mortalidad, el fracaso de la mejoría clínica (como se infiere por la necesidad de ventilación mecánica continua) y los eventos adversos relacionados con el tratamiento entre pacientes hospitalizados con infección por COVID-19.

Los cinco pacientes en Shen 2020 fueron ventilados mecánicamente al momento del tratamiento en comparación con tres de cada 10 pacientes en el estudio de Duan et al. Duan 2020 incluyó una comparación de los 10 pacientes tratados con 10 pacientes de control histórico con edad, sexo y gravedad de la enfermedad. Ambos estudios carecieron de ajustes para los factores de confusión críticos, incluidos los co-tratamientos, las características basales, la gravedad de la enfermedad y el momento del suministro de plasma.

Beneficios

En comparación con una tasa de mortalidad del 30% en el control histórico (3/10), no se informaron muertes entre los pacientes que recibieron plasma convaleciente COVID-19. De ocho pacientes en ambos estudios sobre ventilación mecánica al momento del tratamiento, el 50% (n = 4) fueron extubados al momento de la recolección de datos.

Daños

Entre 10 pacientes, no se registraron reacciones adversas graves o eventos de seguridad después de la transfusión convaleciente de COVID-19.

Otras consideraciones

El panel acordó que la certeza general de la evidencia es muy baja debido a las preocupaciones con el riesgo de sesgo e imprecisión. La continuación de la ventilación mecánica se utilizó como sustituto del fracaso de la mejoría clínica; sin embargo, el panel reconoció la importancia del plazo para la extubación al asociarlo a la transfusión de plasma. Dada la información limitada proporcionada sobre el tiempo de extubación, el panel reconoció una brecha de conocimiento adicional con la evaluación de este resultado.

Conclusiones y necesidades de investigación

El panel de pautas recomienda plasma convaleciente COVID-19 en el contexto de un ensayo clínico. Se necesitan ensayos clínicos adicionales para informar la investigación para el tratamiento con plasma convaleciente de COVID-19 para pacientes con COVID-19.


El panel expresó el objetivo general de que los pacientes sean reclutados para ensayos en curso, lo que proporcionaría evidencia muy necesaria sobre la eficacia y seguridad de varias terapias para COVID-19.

El panel determinó que cuando se consideraba una compensación explícita entre los beneficios altamente inciertos y los supuestos daños supuestos de estos agentes terapéuticos, no se alcanzaba un beneficio positivo neto y podría ser negativo (riesgo de daño excesivo).

El panel reconoce que la inscripción de pacientes en ECA puede no ser factible para muchos proveedores de primera línea debido al acceso e infraestructura limitados. En caso de que exista falta de acceso a los ensayos clínicos, alentamos a establecer registros locales o colaborativos para evaluar sistemáticamente la eficacia y la seguridad de los medicamentos para contribuir a la base de conocimientos. Cada médico puede desempeñar un papel en el avance de nuestra comprensión de esta enfermedad a través de un registro local u otros esfuerzos de recopilación de datos.


Discusión

Durante epidemias como la actual pandemia de COVID-19, cuando no hay tratamientos clínicamente probados, la tendencia es usar medicamentos basados en la actividad antiviral in vitro, o en los efectos antiinflamatorios o en estudios de observación limitados. Es recomendable que los estudios de observación se realicen durante una epidemia, pero a menudo no tienen controles concurrentes, tienen un riesgo significativo de sesgo y utilizan resultados sustitutos como la eliminación viral en lugar de resultados importantes para el paciente.

Posteriormente, se demostró que los medicamentos que se consideraban efectivos basados en estudios in vitro y estudios de observación para otras enfermedades fueron ineficaces en ensayos clínicos.

Debido a la urgencia comprensible en la producción, síntesis y difusión de datos durante la pandemia actual, ha habido un aumento notable en la publicación acelerada de estudios. Además de las preocupaciones bien establecidas que pueden disminuir nuestra certeza en la evidencia disponible, puede haber problemas adicionales que finalmente influirán en la confiabilidad de esa evidencia, que incluyen:

1) La elusión de los pasos habituales de investigación, inclusión de los mismos pacientes en varios estudios.

2) Proceso de revisión por pares limitado (la diligencia debida habitual de los editores y revisores se hace a un lado, lo que puede conducir a errores inadvertidos en los datos y cálculos, informes incompletos de métodos y resultados, así como una subestimación de las limitaciones del estudio).

3) Mayor potencial de sesgo de publicación (en aras de mostrar datos prometedores y en la carrera por lograr el reconocimiento, puede haber una mayor inclinación a publicar resultados positivos y no tener en cuenta los negativos). El alcance y el impacto de estas consideraciones siguen siendo inciertos, pero se reconocieron en el desarrollo de esta guía.

A pesar de estas limitaciones, las recomendaciones se basaron en la evidencia de los mejores estudios clínicos disponibles con criterios de valoración importantes para el paciente. El panel determinó que cuando se consideraba una compensación explícita entre los beneficios altamente inciertos (p. Ej., El panel no pudo confirmar que el HCQ aumenta la cura viral o reduce la mortalidad) y los supuestos daños supuestos (prolongación del intervalo QT e interacciones farmacológicas), no se alcanzó un beneficio positivo neto y posiblemente podría ser negativo (riesgo de daño excesivo).

Tampoco se ha estudiado la seguridad de los medicamentos utilizados para el tratamiento de COVID-19, especialmente en pacientes con enfermedades cardiovasculares, afecciones inmunosupresoras o aquellos que están gravemente enfermos con insuficiencia multiorgánica.

Las drogas como la azitromicina y la hidroxicloroquina pueden causar prolongación del intervalo QT y arritmias potencialmente mortales.

Los esteroides y los inhibidores de IL-6 pueden ser inmunosupresores y potencialmente aumentar el riesgo de infecciones secundarias.  Los esteroides pueden producir efectos secundarios a largo plazo, como la osteonecrosis.

Dado que el panel no pudo determinar si los beneficios superan los daños para estos tratamientos, sería ético y prudente inscribir a pacientes con COVID-19 en ensayos clínicos, en lugar de utilizar terapias clínicamente no probadas. Existen múltiples ensayos en curso, algunos con diseños adaptativos, que potencialmente pueden responder rápidamente a preguntas urgentes sobre la eficacia y la seguridad de los medicamentos en el tratamiento de pacientes con COVID-19.

Reconocemos que la inscripción de pacientes en ECA puede no ser factible para muchos proveedores de primera línea debido al acceso e infraestructura limitados. En caso de que exista falta de acceso a los ensayos clínicos, alentamos a establecer registros locales o colaborativos para evaluar sistemáticamente la eficacia y la seguridad de los medicamentos para contribuir a la base de conocimientos.

Sin tales evaluaciones, a menudo atribuimos el éxito a los medicamentos y el fracaso a la enfermedad (COVID-19).

Durante una pandemia de este tipo, las barreras para realizar estudios e inscribir pacientes en ensayos para proveedores de primera línea ya sobrecargados deben minimizarse al tiempo que se garantizan los derechos y la seguridad de los pacientes.

Para los ensayos clínicos y los estudios observacionales, es fundamental determinar definiciones a priori estandarizadas y prácticas de poblaciones de pacientes, síndromes clínicos, gravedad de la enfermedad y resultados. Los estudios observacionales y no experimentales a veces pueden responder preguntas no abordadas por los ensayos, pero aún existe la necesidad de definiciones estandarizadas.

Para los síndromes clínicos, es importante distinguir claramente entre el estado portador asintomático, la infección del tracto respiratorio superior y la infección del tracto respiratorio inferior.

La gravedad de la enfermedad debe definirse razonablemente utilizando criterios clínicos fácilmente disponibles de insuficiencia orgánica terminal, como el grado de insuficiencia respiratoria utilizando las proporciones Sa02 o Fi02: Pa02 para la infección del tracto respiratorio inferior, en oposición a las determinaciones de gravedad basadas en la ubicación, como la admisión a la UCI, que puede conducir a sesgos basados en limitaciones de recursos (es decir, disponibilidad de camas) o patrones de práctica regionales / institucionales.

Para los resultados de los ensayos de profilaxis, el objetivo primario debe ser la prevención de la infección y para los ensayos terapéuticos resultados centrados en el paciente, como la reducción de la mortalidad (tanto a corto como a largo plazo).

Los ensayos también deben estudiar tratamientos en poblaciones de alto riesgo o poblaciones especiales como pacientes inmunodeprimidos, personas con VIH, pacientes con comorbilidades cardiovasculares y mujeres embarazadas.

El panel expresó el objetivo general de que los pacientes sean reclutados para ensayos en curso, lo que proporcionaría evidencia muy necesaria sobre la eficacia y seguridad de varias terapias para COVID-19.

Esta es una directriz "viva" que se actualizará con frecuencia a medida que surjan nuevos datos. Las actualizaciones y los cambios en la guía se publicarán en el sitio web de IDSA.

 

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