Revisión sistemática | 17 JUL 20

Ácidos grasos poliinsaturados en desórdenes psiquiátricos

Revisión sobre la eficacia y tolerabilidad de los ácidos grasos omega-3 en el tratamiento de los trastornos psiquiátricos
Autor/a: Paola Bozzatello, Paola Rocca, Emanuela Mantelli y Silvio Bellino  Fuente:  Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 5257
INDICE:  1. Texto principal | 2. Referencias bibliográficas
Texto principal

Introducción

El papel de los ácidos grasos poliinsaturados (AGPIs) en la salud humana adquirió un creciente interés en las últimas décadas. Las clases más importantes de AGPIs son los ácidos grasos omega-3 (ω-3), que incluyen el ácido α-linolénico (ALA), el ácido eicosapentaenoico (AEP) y el ácido docosahexaenoico (ADH) y los ácidos grasos omega-6 (ω-6), incluidos los ácidos linoleico y araquidónico.

Las propiedades beneficiosas de los ácidos grasos omega-3 en el sistema inflamatorio, cardiovascular y nervioso son reconocidas por varias investigaciones [1–4]. Hasta la fecha, los mecanismos subyacentes a los efectos de los AGPIs son parcialmente desconocidos.

Los AGPIs son componentes importantes de los fosfolípidos y de los ésteres de colesterol de las membranas de las células neuronales, especialmente de las membranas dendríticas y sinápticas.

La justificación del uso de estos nuevos agentes en los trastornos psiquiátricos surgió de su acción primaria en producir modificaciones de la composición de los fosfolípidos de la membrana sináptica y la modulación de la cascada de segundos mensajeros [5–7].

En el cerebro, estos agentes modulan la señalización de las células cerebrales, incluidas las vías dopaminérgicas y serotoninérgicas [8-10]. Una relación omega-3 / omega-6 bien equilibrada es fundamental para el desarrollo y el funcionamiento del sistema nervioso central.

En particular, AEP y ADH constituyen los principales factores reguladores de la neurogénesis, la supervivencia celular y la neurotransmisión [2,11]. En los últimos años los efectos de los AGPIs fueron investigados en varios trastornos psiquiátricos.

Se estudió el papel de AEP y ADH en psicosis, depresión mayor, trastorno bipolar, trastornos de ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno postraumático, trastornos alimentarios, trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), trastornos del espectro autista, abuso de sustancias y trastorno límite de la personalidad.

La presente revisión es una actualización de la revisión sistemática anterior de los autores [10] que tenía como objetivo proporcionar un informe completo de la evidencia de datos publicados en el período comprendido entre 1980 y 2019 sobre la eficacia y la tolerabilidad de los ácidos grasos omega-3 en trastornos psiquiátricos.

El objetivo es establecer si los datos recopilados en ensayos de AGPIs en el tratamiento de trastornos psiquiátricos, en particular los recogidos en los últimos años, proporcionan evidencia para apoyar sus indicaciones en diagnósticos específicos.


Métodos

En julio de 2019, se realizó una búsqueda electrónica en PUBMED, Medline y PsychINFO de todos los ECAs sobre ácidos grasos omega-3 y trastornos psiquiátricos sin ningún filtro o realizando una restricción MESH, utilizando una amplia cadena de búsqueda que garantiza una alta sensibilidad, limitando la selección ortográfica de trabajos indexados publicados.

Se incluyeron ensayos controlados, metanálisis y revisiones publicadas hasta julio de 2019. Las publicaciones debían referirse a la eficacia y la tolerabilidad de los ácidos grasos omega-3 en los trastornos mentales  cómo el problema principal. Se excluyeron las publicaciones escritas en un idioma que no sea inglés.


Resultados

La búsqueda proporcionó 2751 registros. El estado de elegibilidad para todos los artículos recuperados se determinó en dos etapas. Primero, todos los estudios se seleccionaron según el título y el resumen. Los estudios superpuestos (2401) fueron excluidos.

En segundo lugar, se revisaron los trabajos que pasaban el título inicial y el resumen (350) basados en el manuscrito completo. 158 fueron excluidos porque no se ajustaban al objetivo de la revisión, 45 porque no fueron escritos en inglés y 21 por la falta del manuscrito completo.

El número final de registros incluidos fue de 126. Entre estos, 102 eran ECAs, mientras que 24 fueron revisiones / metaanálisis. La etnia predominante fue caucásica. Las tasas de abandono fueron aceptable (<20%). La mayoría de los estudios tuvieron una retención ≥ 80%.


Discusión

1. Ácidos grasos omega-3 en la esquizofrenia

En pacientes con psicosis, tanto crónicos como primer episodio no medicados, se observó que los niveles de ácidos grasos altamente insaturados se reducen en las membranas de los eritrocitos y en el tejido cerebral post-mortem en comparación con controles sanos [12-15].

Una disminución de la proporción de los ácidos grasos omega-3 en las membranas celulares se asoció con un peor funcionamiento también antes del inicio de la psicosis [15] y podría estar relacionado con una respuesta terapéutica deficiente y una mayor gravedad de síntomas en pacientes con esquizofrenia [16,17].

La esquizofrenia es un trastorno psicótico definido por anormalidades en cinco dominios de síntomas: delirios, alucinaciones, pensamiento desorganizado, comportamientos desorganizados y síntomas negativos. La perturbación debe estar presente continuamente por más de seis meses y generalmente tiene un curso crónico.

Para evaluar los efectos de los ácidos grasos omega-3 en las diferentes fases de la esquizofrenia, se realizaron investigaciones en sujetos con alto riesgo de desarrollar psicosis, pacientes con un primer episodio psicótico y pacientes en fase crónica.

Están disponibles cinco publicaciones sobre la eficacia de los ácidos grasos omega-3 en sujetos de alto riesgo para psicosis [18-22]. Cuatro de estos presentaron datos de la misma muestra [18–21] y apoyaron la utilidad de AEP y ADH (las dosis oscilaron entre 1,2 g/día y 2,2 g/día) en comparación con el placebo para reducir la tasa de progresión de la psicosis en estudios a corto plazo (12 semanas) y a largo plazo (media 6,7 ??años).

Por otro lado, un estudio multicéntrico doble ciego aleatorizado [22] que compara los ácidos grasos omega-3 más el manejo de casos cognitivo-conductuales (MCCC) o placebo más MCCC en una amplia muestra de sujetos jóvenes en riesgo de desarrollar psicosis informó una mejora en las tasas de transición a la psicosis sin diferencias significativas entre los dos grupos. Una posible explicación podría ser que la mejora se debe al efecto de los MCCC y los antidepresivos que ambos grupos recibieron y que podrían haber ocultado los efectos de los ácidos grasos omega-3.

En el primer episodio de psicosis (PEP), siete publicaciones con datos de tres estudios clínicos examinaron los efectos de los ácidos grasos omega-3 [23-29]. Los ensayos realizados por Berger y colegas [23] y Pawelczyk y colegas [27] probaron AEP y ADH junto con antipsicóticos, mientras que el estudio de Emsley administró ácidos grasos como terapia única [26].

Todos los estudios utilizaron AEPs puros o una composición de ácidos grasos con alto AEP. La duración de estos ensayos varió entre 12 y 26 semanas. La dosis de AGPIs osciló entre 2 y 3 g / día. En el estudio realizado por Emsley y colaboradores los ácidos grasos omega-3 fueron administrados para prevenir la recaída durante la interrupción de antipsicóticos en un PEP remitido seguido por 2 años.

Los informes de los dos estudios de Berger y Pawelczyk [23–25,27–29] informaron datos alentadores sobre AEP y ADH en el primer episodio de psicosis en términos de reducción de síntomas y cambios neurobiológicos.

Los resultados mostraron una mejora general de los síntomas psicóticos, negativos y depresivos [24,25,27,28], una reducción del deterioro de los tejidos del hipocampo con un efecto positivo sobre los síntomas negativos [25], una disminución del estado de estrés oxidativo del plasma con un efecto positivo sobre síntomas globales y negativos [28] y un aumento de los niveles de telomerasa en las células de sangre periférica con un efecto positivo sobre los síntomas depresivos y la gravedad de la enfermedad [29].

El ECA realizado por Berger y colaboradores, en 2008 se extendió hasta las 24 semanas de suplementación con ácidos grasos omega-3 [24] e informó una cantidad significativa de mejoras tanto en los síntomas como en el funcionamiento en el mundo real.

El estudio de Emsley [26] no mostró beneficio significativo para los síntomas y el funcionamiento o la tasa de recaída después de la interrupción antipsicótica. Este estudio fue bastante diferente de otros ECAs, ya que probó la eficacia de los ácidos grasos en monoterapia (sin soporte antipsicótico) en la prevención de recaídas.

Nueve ECAs se realizaron en pacientes con esquizofrenia estable [30-38]. Siete estudios mostraron un efecto positivo de los ácidos grasos omega-3 en varios dominios de síntomas de esquizofrenia [30–32,34,36–38], mientras que dos ensayos [33,35] no pudieron observar ventajas significativas con la suplementación con AGPIs. La mayoría de los estudios evaluaron la eficacia de AEP como complemento de los antipsicóticos y solo tres estudios [30,37,38] evaluaron los efectos de la combinación de AEP y ADH como tratamiento antipsicótico adyuvante.

La duración de los estudios varió entre 8 y 16 semanas. Las dosis diarias de AGPIs fueron de 0,9 a 4 g. Se ha encontrado que el AEP es superior al placebo y también al ADH para reducir síntomas positivos [30–32,34], síntomas negativos [32], síntomas depresivos [31,38] y síntomas de ansiedad [38] de la esquizofrenia.

Un estudio indicó que los ácidos grasos omega-3 fueron útiles para reducir comportamientos violentos en la esquizofrenia [37]. Además, la suplementación con AEP mostró una disminución significativa del deterioro del curso de la psicosis [36].

A pesar de estos datos alentadores, es difícil sacar conclusiones sobre la eficacia a mediano y largo plazo de los ácidos grasos omega-3 en la esquizofrenia estable. De hecho, los ensayos realizados en esta fase de la enfermedad tienen una duración demasiado corta para establecer efectos duraderos de estos agentes.

Es interesante tener en cuenta que la mayoría de los estudios encontraron un efecto positivo del AEP puro o una composición de ácidos grasos con AEP predominante, al menos cuando se agrega a un tratamiento antipsicótico estable. Por el contrario, el estudio por Peet y colegas [30] probaron ADH puro sin encontrar efectos significativos.

Varias revisiones y metaanálisis [39-45] de ECAs sobre la eficacia del omega-3 en la psicosis concluyeron que la evidencia a favor de los ácidos grasos omega-3 como agentes psicotrópicos en la esquizofrenia es preliminar y que los resultados no son concluyentes ya que los ensayos disponibles sufren algunas limitaciones significativas, incluyendo un tamaño de muestra bastante pequeño, heterogeneidad en el diagnóstico y combinaciones y dosis de omega-3 y corta duración de la mayoría de los estudios.

Los datos recopilados sugieren que los AEP o una composición de ácidos grasos con alto AEP podrían ser más efectivos en las primeras fases de la esquizofrenia que en las fases crónicas del desorden. Faltan estudios que utilizan AEP puro o predominante en sujetos de alto riesgo y deberían realizarse.

2. Ácidos grasos omega-3 en el trastorno depresivo mayor

Algunas investigaciones informaron que los pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM) tienen un menor nivel de AEP y ADH en sus tejidos periféricos (plasma, suero y glóbulos rojos) que los controles [46,47]. Una ingesta dietética de pescado o AGPIs podría estar relacionada con una disminución del riesgo de TDM [48-53] y mejorar la integridad de la materia blanca [54].

Además, la capacidad antiinflamatoria de los ácidos grasos omega-3, particularmente AEP, podría ser crucial para prevenir el desarrollo de depresión [55].

El trastorno depresivo mayor es un trastorno episódico recurrente caracterizado por depresión evidente del estado de ánimo y deterioro significativo de las capacidades cognitivas y funciones neurovegetativas que duran más de dos semanas, pero generalmente varios meses. La remisión ocurre entre dos episodios.

Se publicaron 36 estudios para evaluar la eficacia de AEP y ADH en pacientes con depresión unipolar leve moderada [56–91]. Entre estos, ocho se realizaron en mujeres con depresión perinatal [58,64,66,68,71,81,82,88]. Se realizaron tres estudios en adolescentes [62,86,87] y tres ensayos en pacientes depresivos de edad avanzada [72,73,75].

Para limitar la heterogeneidad de esta revisión, los autores decidieron excluir los ensayos sobre la eficacia de los AGPIs en el tratamiento de TDM en sujetos con comorbilidad médica y los ensayos en los cuales los síntomas depresivos fueron secundarios a la demencia y a otras enfermedades neurológicas. Los ácidos grasos fueron administrados tanto en monoterapia como en suplementación a la farmacoterapia en curso o psicoterapia.

Dos estudios informaron una mejora significativa de los síntomas depresivos en pacientes sometidos a terapia antidepresiva tratada con suplementos de AEP único a dosis ≤ 2 g/día [56,57]. Solo un estudio sobre la suplementación con ADH único no pudo mostrar un efecto significativo de este agente en la modulación del estado de ánimo [59].

La mayoría de los ensayos compararon la combinación de AEP y ADH además de la terapia antidepresiva estándar o en monoterapia versus placebo.

Dos estudios [61,63] no obtuvieron resultados significativos en mejoría en los síntomas de depresión en pacientes que fueron tratados con dosis similares de AEP y ADH (de 2 a 3 g / día) y dos estudios [67,76] confirmaron la ineficacia de estos agentes en la depresión y en las funciones cognitivas. En otras investigaciones, la suplementación con ácidos grasos omega-3 fue superior al placebo en mejorar no solo los síntomas depresivos [74], sino también la ansiedad, el sueño y la regulación de las emociones [89].

En particular, una combinación de dosis más altas de AEP con menor dosis de ADH reveló un efecto beneficioso sobre el estado de ánimo [72,79], mientras que la combinación opuesta (menor AEP y mayor ADH) no mejoraron los síntomas [60,61,63,67,83,85]. Estudios que investigaron la eficacia de AEP comparado con ADH reportó resultados mixtos.

De hecho, un ensayo mostró una mayor eficacia de AEP sobre ADH y sobre el placebo como tratamiento complementario en la depresión leve y moderada [80], mientras que otro estudio no pudo demostrar un efecto antidepresivo superior de los ácidos grasos omega-3 (ADH y AEP) sobre el placebo [84].

Un estudio [91] demostró que los sujetos con depresión mayor y una gran cantidad de biomarcadores inflamatorios tuvieron una mejor respuesta al AEP que al placebo y una respuesta menor a ADH que al placebo. Otros ECAs evaluaron el efecto de AEP o AEP más ADH en monoterapia o en asociación con fármacos antidepresivos (fluoxetina y citalopram).

Los resultados sugirieron que la eficacia de la combinación de AEP y fluoxetina fue superior a cualquiera de ellos solo (fluoxetina o AEP) para reducir los síntomas depresivos [65]. La terapia complementaria de citalopram con AEP, ADH y otros AGPIs se encontró significativamente más eficaz para reducir la depresión que las terapias individuales, pero sin cambios en la rapidez de la respuesta antidepresiva inicial [77].

La sección dedicada "Tratamiento de medicina complementaria y alternativa" de las guías clínicas canadienses de la red para el tratamiento del estado de ánimo y la ansiedad (CANMAT en inglés) para el manejo de los adultos con trastorno depresivo mayor incluyeron los resultados de cuatro metanálisis [92-95] y dos revisiones sistemáticas [96,97].

Las guías de CANMAT concluyeron que los AGPIs alcanzaron el nivel 1 de evidencia (metanálisis con intervalos de confianza estrechos y / o dos o más ECAs con un adecuado tamaño de la muestra, preferiblemente controlados con placebo) de eficacia pero, debido a la inconsistencia en los hallazgos, se recomiendan como monoterapia de segunda línea para TDM leve a moderada y como terapia complementaria a los antidepresivos para TDM moderado a severo [98]. Después de la publicación de las guías de CANMAT, se publicaron otras cinco revisiones sistemáticas [99-103].

Los autores concluyeron que la calidad de la evidencia no era tan buena para determinar la efectividad de los AGPIs en el tratamiento del TDM. Sin embargo, hay un acuerdo general para considerar los AGPIs omega-3 como una terapia de suplementación prometedora en combinación con antidepresivos o en monoterapia. Un punto focal a considerar es la diferente eficacia de los dos ácidos grasos más comúnmente probados, AEP y ADH. La evidencia disponible indica que AEP puro o predominante, pero no ADH puro, es efectivo en la depresión mayor.

En conclusión, la suplementación con AGPIs en pacientes con depresión mayor parece útil en mejorar los síntomas depresivos, pero los hallazgos no son unívocos.

Los datos en adolescentes y pacientes de edad avanzada son prometedores, pero se necesitan más estudios que investiguen muestras suficientemente grandes. De lo contrario, AEP y ADH no mostraron efectos significativos sobre los síntomas depresivos en la depresión perinatal.

3. Ácidos grasos omega-3 en el trastorno bipolar

Un número creciente de investigaciones informaron que los mecanismos inflamatorios son importantes mediadores de la fisiopatología en el trastorno bipolar [7,106]. La relación omega-3 / omega-6, implicada en los procesos de inflamación, a menudo no está equilibrada en pacientes con trastornos afectivos.

El trastorno bipolar es la definición moderna del concepto clásico de psicosis maníaco-depresiva. Se caracteriza por episodios maníacos o hipomaníacos con un estado anormal de euforia o excitación y en la mayoría de los casos alternando con episodios depresivos mayores.

A menudo están presentes intervalos libres entre episodios y duran períodos variables. Se realizaron cinco ECAs para verificar el efecto de la suplementación con AEP, ADH y sus combinaciones en el trastorno bipolar, además de la estabilización del estado de ánimo y las terapias antipsicóticas [109-112]. La duración de los ensayos varió entre 4 y 16 semanas. La dosis diaria varió de 0,4 a 6,2 g / día de AEP y de 0,2 a 3,4 g / día de ADH.

Entre estos siete ECAs, solo dos estudios mostraron un efecto significativo de AEP y ADH sobre los síntomas depresivos en el trastorno bipolar [111,113]. Los pacientes tratados con una combinación de AEP y ADH tuvieron un período de remisión significativamente más largo que los tratados con placebo, con mejoría significativa y remisión de los síntomas depresivos [113].

AEP además del estándar de la farmacoterapia resultó superior al placebo en la reducción de los síntomas depresivos en la depresión bipolar [111]. Otros cinco estudios no lograron mostrar diferencias significativas entre un solo AEP, un solo ALA o AEP más ADH versus placebo en síntomas maníacos o depresivos [107,109,110,113,114].

Cuatro revisiones sistemáticas [7,105,115,116] y dos metaanálisis [117,118] concluyeron que la escasez de estudios, un tamaño de muestra bastante pequeño y la heterogeneidad de la duración de los ensayos y la dosis de AGPIs representaba limitaciones importantes que no permitieron obtener datos confiables sobre este tema.

En resumen, los resultados solo proporcionaron evidencia inicial de que los ácidos grasos omega-3 además de los medicamentos estándar podrían ser útiles en los síntomas depresivos, pero no en los maníacos del trastorno bipolar [10].

4. Ácidos grasos omega-3 en trastornos de ansiedad

De manera similar a la depresión mayor y al trastorno bipolar, la respuesta inflamatoria es pertinente para la fisiopatología de la ansiedad. Como la ansiedad está vinculada a la producción aumentada de citoquinas proinflamatorios y bajos niveles de AGPIs en sangre, la suplementación con omega-3 podría inducir una reducción de los síntomas ansiosos al disminuir los procesos inflamatorios [119-121].

Los trastornos de ansiedad son un grupo de trastornos que comparten síntomas de miedo y ansiedad excesivos o irracionales y comportamientos relacionados anormales y síntomas neuro-vegetativos.

Se realizaron ECAs sobre ansiedad en sujetos con síntomas de ansiedad en otros trastornos psiquiátricos (TDAH, trastorno límite de la personalidad, trastorno depresivo mayor, síndrome premenstrual, síndrome de Tourette, abuso de sustancias, enfermedades de Parkinson y Alzheimer).

No hay ECAs que hayan investigado sistemáticamente el efecto de AGPIs omega-3 en trastornos de ansiedad. Solo un pequeño ensayo [122] encontró un efecto significativo de AEP y ADH (dosis de AEP 2,2 g / día y ADH 0,5 g / día) sobre ansiedad y tensión interna en una muestra de toxicómanos. El ensayo duró 12 semanas. La ansiedad continuó disminuyendo significativamente en el grupo de tratamiento activo después de tres meses de interrupción.

Sobre este tema, se publicaron una revisión [120] y un metanálisis [123]. La revisión se centró en los posibles mecanismos de acción de los AGPIs omega-3 sobre la ansiedad. Los resultados informaron que los ácidos grasos omega-3 influyen en los síntomas ansiosos por la interleucina-6, la proteína neuroendocrina BDNF y la modulación de cortisol [120]. El metaanálisis destacó un modesto efecto ansiolítico de los ácidos grasos omega-3 en pacientes con varios trastornos neuropsiquiátricos o enfermedades físicas mayores [123].

 

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