Fisiología y recomendaciones | 28 NOV 19

Rol de la vitamina D en la encefalopatía hipóxica isquémica

Revisión de datos actuales sobre los efectos de la vitamina D en el desarrollo del cerebro fetal, el daño celular y la apoptosis
Autor/a: L. Stessman y E. Peeples Fuente: Neonatology 2018;113:305–312 Vitamin D and Its Role in Neonatal Hypoxic-Ischemic Brain Injury
INDICE:  1. Texto principal | 2. Referencias bibliográficas
Texto principal

Introducción

La vitamina D es una hormona que afecta una amplia gama de funciones dentro del cuerpo. Tradicionalmente se ha asociado con el metabolismo del calcio y los huesos, pero más recientemente se ha demostrado que es un componente vital en el desarrollo neuronal y en la disfunción.

En América del Norte, el 61% de los niños son insuficientes en vitamina D y el 9% son deficientes, comúnmente definido como 50–80 nmol / L y <50 nmol / L, respectivamente.

Los recién nacidos están particularmente en alto riesgo de deficiencia de vitamina D, principalmente debido a la deficiencia materna y a la falta de suplementos perinatales adecuados.

Esto es apoyado por la observación de bajos niveles de vitamina D en sangre del cordón umbilical al nacer. Un metaanálisis reciente estimó que el 54% de las mujeres embarazadas en todo el mundo tienen deficiencia de vitamina D y el 18% tienen una deficiencia severa, correlacionando con tasas en lactantes de 75% con deficiencia y 29% con deficiencia severa.

Además de su efecto sobre la mineralización ósea, la vitamina D también es una potente neurohormona, habiendo encontrado receptores de vitamina D (RVDs) y varias enzimas en la vía de la síntesis de la vitamina D en el cerebro. Además de los efectos directos sobre los RVDs, la vitamina D también regula el calcio y las citocinas inflamatoria.

Durante el desarrollo, la vitamina D influye en el cerebro a través de sus efectos sobre factores neurotróficos y estudios en animales han demostrado que la deficiencia de vitamina D es un factor de riesgo para el desarrollo anormal del cerebro.

Estos hallazgos sugieren que la suplementación con vitamina D puede desempeñar un papel importante durante el período de mayor crecimiento y desarrollo del cerebro: la infancia y la niñez.

La encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI) es una lesión cerebral neonatal potencialmente devastadora con efectos neurológicos a largo plazo que afectan entre 1 y 8 / 1,000 nacidos vivos, con las tasas más altas en los países en desarrollo.

Dada la información que respalda el papel de la vitamina D como neurohormona protectora, los investigadores han comenzado a evaluar si la vitamina D puede desempeñar un papel en la prevención o terapia de la EHI neonatal.

Los primeros resultados han demostrado bajos niveles de vitamina D en bebés y madres de bebés que han sufrido EHI, y los niveles séricos de vitamina D en los recién nacidos a menudo continúan disminuyendo durante 72 h después de la lesión a pesar de la suplementación.

La historia de la interacción entre la vitamina D y la EHI neonatal acaba de comenzar a desarrollarse, y muchas preguntas permanecen sin respuesta.

Esta es una revisión crítica de los datos actuales sobre suplementos de vitamina D y los efectos de la vitamina D en el desarrollo del cerebro fetal, daño celular y apoptosis.

Además, los autores examinaron los datos en animales y en humanos sobre la relación entre la deficiencia de vitamina D y la EHI, incluida la importancia del momento de la suplementación con respecto a la lesión, y los efectos sobre la gravedad de la lesión hipóxica.


Suplementación de vitamina D en neonatos

La suplementación con vitamina D está disponible en varias formas: vitamina D2 (ergocalciferol) y vitamina D3 (colecalciferol), y la 1,25-dihidroxivitamina D3 (calcitriol), biológicamente activa.

Clínicamente, la suplementación con calcitriol no se recomienda porque se cree que evita metabolitos importantes que son creados por la suplementación de vitamina D2 o D3.

Comparando la eficacia de las vitaminas D2 y D3 en estudios de adultos han demostrado que la suplementación con vitamina D3 conduce a mayores aumentos en 25-hidroxi vitamina D (25 (OH) D) que la vitamina D2, y el mantenimiento de niveles más altos en la sangre por más tiempo luego de la administración.

En los recién nacidos, algunos datos han sugerido que la vitamina D2 se absorbe mejor que la vitamina D3 en neonatos más jóvenes, con la absorción menos robusta en los primeros 10 días de vida, posiblemente debido a diferencias en la secreción de ácidos biliares.

Sin embargo, al evaluar la eficacia terapéutica, un estudio realizado en un modelo in vitro de lesión neuronal demostró que D3 resultó en mayor mielinización, mayor formación y diámetro de nuevos axones, y mejor protección axonal contra la lesión en comparación con D2.

Estos hallazgos sugieren que la vitamina D3 puede ser más efectiva, aunque puede ser necesaria una dosis mayor durante las primeras semanas de vida.

En los recién nacidos, la dosis óptima para la suplementación con vitamina D sigue sin estar clara, en parte debido a la variación en los resultados de los estudios de vitamina D debido al estado de la vitamina D materna, a las prácticas de alimentación y a la cantidad de exposición al sol de los sujetos del estudio.

Por ejemplo, 1 estudio demostró que una dosis de 250 UI de vitamina D3 al día resultó en niveles apropiados de 25 (OH) D (116–164 nmol / L) necesarios para la homeostasis del calcio y para un hueso sano, mientras que otro estudio mostró que la vitamina D3 oral no pudo alcanzar el objetivo de concentración en sangre de 75 nmol / L a menos que se administraran 1.600 UI por día.

Ambos estudios se llevaron a cabo en recién nacidos amamantados, sanos, a término, pero las diferencias en la formulación de los medicamentos y la duración del seguimiento podrían haber llevado a algunas de estas diferencias en los resultados. Los niveles recomendados de vitamina D también son controvertidos, con fuentes que recomiendan niveles mínimos de 50 a 80 nmol / L.

Se desconoce la dosis y el nivel de vitamina D que potencialmente serían necesarios para proporcionar neuroprotección. Las dosis de suplementación tradicionales para la salud ósea son probablemente inadecuadas, ya que hay evidencia de que se requieren niveles más altos de vitamina D para las funciones inflamatorias e inmunes que para la homeostasis del calcio y el desarrollo óseo.

Sin embargo, dosis más altas dan como resultado una ventana terapéutica más estrecha, y si se usan dosis altas, será vital mantenerse atento al riesgo de hipervitaminosis.

Hasta que haya más datos disponibles, la recomendación de la Academia Americana de Pediatría actualmente establece que todos los recién nacidos a término sanos deben complementarse con 400 UI / día, aunque otras sociedades han recomendado dosis tan altas como 1.000 UI / día en esta población, y las recomendaciones de dosificación varían de 200 a 1000 UI / día en recién nacidos prematuros.


La vitamina D y el cerebro en desarrollo

El efecto de la vitamina D en el desarrollo neuronal fue inicialmente demostrado clínicamente a través de casos de deficiencias graves, con investigaciones posteriores en animales que confirman que los bebés nacidos de madres con deficiencia de vitamina D muestran cortezas más delgadas y alteraciones en el tamaño de los ventrículos laterales, lo que sugiere una interrupción en la estructura del cerebro.

Adicionalmente, los lactantes con deficiencia de vitamina D tienen una mayor masa cerebral que las crías nacidas de madres con vitamina D suficiente, lo que indica un deterioro de la poda neuronal adecuada. Se ha encontrado que estas alteraciones en el tamaño ventricular persisten en la edad adulta, incluso después de comenzar una dieta suplementada con vitamina D al nacer.

Mientras que la deficiencia vitamina D tiene graves consecuencias durante el embarazo, estas pueden diferir dependiendo del período de gestación. Por ejemplo, la deficiencia temprana en el embarazo tiene más probabilidades de afectar la estructura del cerebro durante el período de organogénesis mientras que la poda de las células neuronales se produce más tarde en la gestación, por lo que la deficiencia posterior probablemente presentaría diferencias en el tamaño del cerebro.

Sin embargo, esta teoría es difícil de probar en modelos murinos, debido a su período de gestación relativamente corto de 20 a 22 días y la vida media de la vitamina D es de 2-3 semanas en estos animales.

> Efectos proapoptóticos

Es importante un equilibrio entre la proliferación celular y la apoptosis para el desarrollo neuronal fetal adecuado, y la vitamina D es crítica para lograr este equilibrio.

En el neurodesarrollo normal, ocurren altos niveles de proliferación de células temprano en la gestación. Al progresar el desarrollo, el cuerpo comienza el proceso de poda de células y conexiones neuronales innecesarias.

El cambio en el equilibrio de apoptosis y mitosis conduce a un anormal número de células, y altera el desarrollo normal del cerebro alterando las conexiones entre neuronas adyacentes o neuronas y células gliales.

Mientras que la vitamina D puede actuar para prevenir la muerte neuronal, como se discutió anteriormente, también se ha demostrado que promueve la apoptosis. Estos efectos proapoptóticos parecen ser dependientes de la concentración. Al menos in vitro, altas dosis de calcitriol aumentan la apoptosis, mientras que las dosis más bajas son antiapoptóticas.


La vitamina D y el cerebro lesionado

Los efectos proapoptóticos de la vitamina D que apoyan la poda neuronal en el desarrollo neurológico normal se acompañan de efectos antiapoptóticos que ayudan a prevenir la muerte celular después de una lesión neuronal. Los mecanismos propuestos para estas acciones neuroprotectoras de la vitamina D se resumen a continuación.

> Factores neurotróficos

La unión de la vitamina D a su receptor activa una cascada celular, lo que resulta en la expresión de genes neuroprotectores, incluido el gen que expresa el factor neurotrófico derivado de células gliales (GDNF en inglés).

 

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