¿Qué es post diabetes? | 27 OCT 19

Diabetes tipo 2 como un estado clínico reversible

Resumen de los estudios importantes para entender a la diabetes tipo 2 como un esto clínico reversible
Autor/a: Roy Taylor, Ahmad Al-Mrabeh, Naveed Sattar The Lancet Diabetes & Endocrinology Vol 7, Issue 9, Sep 2019
INDICE:  1. Página 1 | 2. Referencias bibliográficas
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Introducción

La naturaleza de por vida de la diabetes tipo 1 y tipo 2 siempre ha parecido evidente. En la diabetes tipo 2, los estudios de observación han documentado el empeoramiento gradual del control de la glucosa en sangre con la necesidad de un número creciente de medicamentos antidiabéticos.

Diez años después del diagnóstico, hasta el 50% de las personas requieren insulinoterapia para alcanzar el control adecuado de la glucemia. Es por eso que en el momento del diagnóstico es una práctica común informar a las personas que tienen una enfermedad para toda la vida, que debe manejarse tan bien como sea posible. Este concepto es muy impotencia para los pacientes y los profesionales de la salud.

Desde hace casi 10 años se sabe la importancia de la esteatosis hepática en la determinación de la resistencia a la insulina, y se reconoció el vínculo con la diabetes tipo 2. Dado que el grado de sensibilidad a la insulina determina la efectividad de la regulación de la gluconeogénesis hepática y por consiguiente de la glucemia en ayunas, el contenido de grasa hepática parecía ser un factor central.

La observación del retorno muy rápido a la glucemia normal en ayunas en las personas con diabetes tipo 2 que experimentan una restricción repentina de alimentos después de la cirugía bariátrica condujo a formulación de la hipótesis del ciclo gemelo para explicar la posible reversión de la diabetes tipo 2 a partir de la nutrición.

Según esta hipótesis, el exceso de calorías durante muchos años conduce a la acumulación de grasa en el hígado y, por lo tanto, la resistencia a la insulina hepática. Como el hígado produce glucosa continuamente, solo restringida por la acción de la insulina, la resistencia a la insulina hepática inducida por la grasa provoca un ligero aumento de la glucemia en ayunas y desencadena un aumento en la producción de insulina.

Debido a que los mayores niveles de insulina estimulan la conversión de carbohidratos en grasas dentro del hígado, se inicia un círculo vicioso. Por otra parte, se postula que un exceso de grasa en el hígado aumenta la exportación de grasa s todo el cuerpo, que puede ser absorbida por muchos tejidos, incluidas las células pancreáticas β. Se sabe que la grasa disminuye la producción aguda de insulina, causando eventualmente un aumento de los niveles de glucosa después de las comidas.

A su vez, este proceso daría como resultado hiperinsulinemia y mayor tendencia a almacenar el exceso de carbohidratos como grasa hepática.

Los ciclos gemelos continuarían hasta un punto en el cual las células β se vuelven incapaces de producir suficiente insulina para compensar la resistencia a la insulina, lo que resulta en diabetes. Es importante destacar que, según esta hipótesis, los ciclos gemelos se pueden revertir si se elimina el exceso de carga grasa.

Antes, se suponía que la asociación entre cirugía bariátrica y el aumento del péptido símil glucagón tipo 1 (GLP-1) representaba la restauración rápida de la glucosa plasmática normal en ayunas; sin embargo, se ha demostrado que esta suposición es incorrecta.

Una serie de investigaciones del Reino Unido para probar la hipótesis del ciclo gemelo ha provocado un cambio en el manejo de la diabetes tipo 2 en y la Ameircan Association of Diabetes ahora reconoce que la remisión de la diabetes tipo 2 es un objetivo terapéutico apropiado.

Hubo comentarios muy claros y positivos sobre el nuevo concepto de reversión práctica de las personas con diabetes. Es importante que los mecanismos subyacentes a la restauración del control de la glucemia no diabética sean entendidos por médicos e investigadores.

Enfoque convencional de la diabetes tipo 2

Se ha considerado que la fisiopatología de la diabetes tipo 2 tiene dos componentes distintos: la resistencia a la insulina (incapacidad de los tejidos de responder normalmente a la insulina, provocando hiperinsulinemia) y, un defecto de las células β.

El estándar de oro para evaluar la resistencia a la insulina es la pinza insulínica, es decir, la restricción de insulina, aunque principalmente evalúa al músculo, con una contribución variable del hígado.

La resistencia a la insulina muscular es la primera característica detectable que indica un mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 2. Por lo tanto, el foco predominante de investigación para el tratamiento de la diabetes tipo 2 ha sido identificar cuál es la mejor manera de mejorar la resistencia a la insulina muscular mediante fármacos (por ej., glitazonas) o con dieta y ejercicio.

La disfunción de las células β ha demostrado ser menos susceptible a la terapia. Se ha demostrado que, en el momento del diagnóstico, la función de las células β (aunque estimada por índices sustitutos), ya había disminuido a casi el 50% de lo normal, y continúa disminuyendo linealmente, independientemente de los tratamientos farmacológicos, y posiblemente debido a la apoptosis.

Sobre la base de esta evidencia, ha sido ampliamente aceptado que la muerte en curso o la apoptosis de las células β juegan un papel importante en el inicio y la progresión de la diabetes tipo 2 humana, aunque no hay evidencia directa.

Evidencia del papel del hígado

Hace más de una década, los autores demostraron que los niveles plasmáticos de la enzima hepática alanina aminotransferasa (ALT) y de los triglicéridos aumentan constantemente durante los 18 meses previos al diagnóstico de diabetes tipo 2. Este hallazgo dio respuesta al desconcierto que tenían los médicos ante el aumento de las concentraciones de ALT y de  γ-glutamiltransferasa en muchos personas con diabetes tipo 2.

Debido a que actualmente se acepta que la esteatosis hepática es la causa más común de concentraciones moderadamente elevadas de ALT, se ha concluido que la esteatosis hepática es importante en la diabetes tipo 2, incluyendo la asociación entre la sensibilidad a la insulina hepática y el grado de almacenamiento de grasa en el hígado.

La esteatosis hepática afecta mucho el control de las concentraciones de glucosa plasmática a través de cambios en la sensibilidad a la insulina, sobre todo en ayunas. Parece que las concentraciones crecientes de ALT previas al diagnóstico de diabetes tipo 2 reflejan un mayor grado de esteatosis hepática y el aumento gradual de la resistencia a la insulina hepática.

En el hígado, el exceso de grasa empeora la capacidad de respuesta hepática a la insulina, provocando un aumento en la producción de glucosa.

Casi al mismo tiempo que se conoció que el aumento de la ALT preanuncia la hiperglucemia, se reconoció la rápida normalización de la glucemia en ayunas después de la cirugía bariátrica. Se han postulado varias teorías acerca del mecanismo detrás de esta observación.

Evidencia del papel del páncreas

Aunque los nuevos conocimientos acerca del papel de la grasa hepática en la gluconeogénesis hepática permitió comprender mejor los cambios observados en la glucemia en ayunas después de la restricción calórica, todavía quedaba por explicar la inadecuada secreción de insulina pancreática característica de la diabetes tipo 2.

Según estudios en animales, la exposición c crónica in vitro de las células β a los triglicéridos o ácidos grasos disminuye su capacidad para responder a un aumento agudo de la glucosa. El concepto de que la grasa podría afectar la función de las células β no era nuevo.

Si la disfunción de las células β y la resistencia a la insulina hepática comparten la causa común del exceso de exposición prolongada a la grasa, las piezas conocidas del rompecabezas podrían comenzar a encajar.

La hipótesis del ciclo gemelo fue un intento de comprobar estos conceptos. Se postula que el exceso de calorías a largo plazo iniciaría una acumulación de grasa hepática de auto refuerzo y aumento de la liberación de VLDL-triglicéridos desde el hígado (provocando un exceso de grasa en la sangre ? por ej., acumulación en un sitio que no puede brindar un almacenamiento de grasa apto).

Esta mayor liberación a su vez contribuiría a la acumulación de grasa ectópica, incluso en el páncreas, con daño de la función de las células β y eventualmente pérdida del control plasmático de la glucosa y de la diabetes tipo 2. Está claro que los individuos tienen diferente susceptibilidad a los efectos nocivos de la mayor acumulación orgánica de grasa. Según esta hipótesis, si el principal impulsor de los ciclos gemelos en algunas o muchas personas podría ser revertido mediante el balance calórico negativo, la diabetes tipo 2 podría resolverse.

La grasa intrapancreática está contenida en adipocitos dispersos, dando un elevado nivel de base (no relevante para la función metabólica local), y dentro del citoplasma de las células exocrinas y endocrinas.

Es importante que la cuantificación excluye el tejido fibro-graso interlobular. Es efecto metabólico está aumentado en los pacientes con diabetes tipo 2 y, lo que es más importante, no disminuye con la pérdida de peso durante 8 semanas, a menos que esté presente la diabetes tipo 2.

Hay datos que sugieren que hay un grupo pequeño, pero metabólicamente significativo, de exceso de triglicéridos dentro de las células pancreáticas endocrinas y exocrinas de las personas con diabetes tipo 2.

Dentro del páncreas, la célula β parece entrar en un modo de supervivencia y no funciona debido al estrés metabólico inducido por la grasa.

Comprobación de la hipótesis nueva

La hipótesis del ciclo gemelo podría ser probada simplemente observando lo que sucede en respuesta a la restricción repentina de calorías en personas con diabetes tipo 2. Si la hipótesis fuera correcta, el cuerpo tendría que usar su energía almacenada, con 2 resultados principales.

  1. Primero, se utilizaría la grasa intrahepática almacenada y, tanto la resistencia a la insulina hepática como la glucemia en ayunas podrían disminuir.
     
  2. Segundo, el contenido de grasa pancreática podría disminuir y normalizar la secreción de insulina inducida por glucosa. Para probar la hipótesis, se desarrolló un método de medición preciso de la grasa pancreática in vivo y se aplicó un riguroso plan de disminución de la ingesta calórica.

En el estudio Counterpoint (COUNTERacting Pancreatic inhibitiOn of iNsulin secretion by Triglyceride) se consiguió una pérdida de peso de 15,3 kg por encima de lo previsto durante un período de 8 semanas en un grupo típico de personas (n = 11) con diabetes tipo 2.  

Durante el estudio, el contenido de grasa del páncreas disminuyó y la respuesta a la insulina de la primera fase aumentó gradualmente, normalizándose en la semana 8. Estos hallazgos cambiaron el paradigma, porque antes se creía que la restauración de la secreción normal de insulina de la primera fase no era posible en las personas con diabetes tipo 2. Por lo tanto, se confirmaron las predicciones de la hipótesis del ciclo gemelo.

 

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