Indice de masa corporal y expresión de genes cerebrales | 22 OCT 19

Trastornos del estado de ánimo y psicóticos

Este artículo brinda la primera evidencia de la expresión anormal de los genes de del receptor del péptido 1 y 2 tipo glucagón (GLP-1R y GLP-2R) en el cerebro posmortem de personas con trastornos del estado de ánimo
Autor/a: Mansur RB, Fries GR, Trevizol AP et al European Neuropsychopharmacology (2019) 29, 137–146
INDICE:  1. Texto principal | 2. Referencias bibliográficas
Texto principal
Introducción

Los trastornos del estado de ánimo (TEA) y la esquizofrenia (EF) se encuentran entre las enfermedades mentales crónicas más frecuentes y serias. El análisis de los sustratos moleculares de la TEA y la EF es sine qua non antes de que se pueda descubrir y desarrollar un tratamiento genuinamente nuevo.

La evidencia indica que los TEA y las enfermedades psicóticas comparten muchas características fenomenológicas, así como sustratos genéticos y moleculares. Además, los TEA y la EF se asocian con aumento de enfermedades metabólicas concomitantes.

La obesidad, la diabetes tipo 2 y el síndrome metabólico son aproximadamente 2 veces más frecuentes en personas con TEA y EF en relación con la población general

Una línea aparte de evidencia convergente indica que las vías metabólicas, incluidas, pero no limitadas a la homeostasis de la glucosa, son importantes para la fisiopatología de las TEA y la EF.

Estudios preliminares de eficacia indican que los fármacos dirigidos a los sistemas metabólicos, como los antidiabéticos, son agentes terapéuticos promisorios para trastornos del estado de ánimo y psicóticos.

Un blanco metabólico reciente es el receptor del péptido 1 tipo glucagón (GLP- 1). El GLP- 1 y el péptido 2 tipo glucagón (GLP-2) son hormonas gastrointestinales liberadas de las células enteroendocrinas tipo L y del núcleo del tracto solitario (NTS). GLP-1 y GLP-2 actúan a través de sus receptores específicos, GLP-1R y GLP- 2R, ubicados principalmente en el intestino y el cerebro.

Datos preclínicos implicaron a las vías de GLP en la neuroprotección y la proliferación y diferenciación celular. GLP-1 y GLP-2, así como los agonistas de su receptor, se asociaron con efectos antidepresivos y procognitivos en modelos murinos. En seres humanos, los agonistas del receptor de GLP-1, como liraglutide y exenatide, se crearon para tratar la diabetes mellitus tipo 2.

Estudios clínicos preliminares documentaron un posible efecto procognitivo de la administración complementaria en personas con TEA, mientras que un estudio reciente con exenatide en personas con EF no halló un efecto significativo. No obstante, como no hay evidencia directa o indirecta de anomalías en el sistema GLP en seres humanos con trastornos psicóticos del estado de ánimo, la interpretación de estos datos es limitada.

En este artículo los autores evaluaron la expresión de los genes de GLP -1R y GLP-2R en el cerebro postmortem de personas con EF y TEA.

La obesidad modula la expresión de los genes en el cerebro y estudios en animales indicaron que la obesidad y los trastornos análogos al síndrome metabólico se relacionan con reducción de las células GLP-1 positivas en la corteza cerebral. Por eso los autores también evaluaron la relación entre la expresión de los genes y el índice de masa corporal (IMC).

Procedimientos experimentales

> Selección de las muestras

La base de datos “Gene Expression in Postmortem dlPFC and Hippocampus from Schizophrenia and Mood Disorders”contiene datos por microarray de la corteza prefrontal dorsolateral (dlPFC por las siglas del inglés) y del hipocampo de personas con nueve trastornos mentales principales. La caracterización clínica, la pesquisa neuropatológica, los análisis toxicológicos y la disección de la dlPFC y el hipocampo se han descrito anteriormente. El diagnóstico de trastorno mental se basó sobre los criterios del DSM-IV.

De la base de datos original de 914 personas, se excluyeron aquellos con diagnósticos que no eran TEA o EF, los menores de 18 o mayores de 65 años, aquellos con IMC >50 o <15, así como las muestras con intervalo post-mortem > 72 hs. Quedaron así 459 muestras de la dlPFC, de las cuales 113 fueron de personas con EF y 155 con TEA y 378 muestras del hipocampo, con 96 pacientes con EF y 113 con TEA.

> Análisis del ARNm

Se analizaron los datos del ARNm obtenidos mediante HumanHT-12 v4 BeadChip arrays (Illumina). El gen GLP1R y el gen GLP2R se eligieron a priori para el análisis.

> Plan analítico

Los datos brutos obtenidos de los Illumina Human V4-HT12 arrays se analizaron con el programa informático Bioconductor limma.

Se emplearon modelos lineales generalizados para evaluar la asociación entre el diagnóstico y la expresión de los genes de GLP-1R y GLP-2R. Para evaluar los efectos diferenciales del IMC dentro de los grupos, el IMC, como variable continua, y el término de interacción (diagnóstico ∗BMI) se incluyeron en todos los modelos.

Numerosos participantes carecían de información sobre sus análisis clínicos.Para evitar la pérdida de potencia del análisis se los incluyó en modelos separados. Todos los modelos incluyeron diagnóstico, edad, sexo, etnia, IMC y término de interacción. El Modelo 2 incluyó etanol y nicotina/cotinina, el Modelo 3 psicotrópicos (antipsicóticos, antidepresivos, estabilizadores del estado de ánimo y benzodiacepinas) y el Modelo 4 drogas (cocaína y opioides).

 

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