Un complejo de fenómenos que subyacen al riesgo CV | 26 SEP 19

Resistencia a la insulina, diabetes y riesgo cardiovascular

El vínculo entre los factores ambientales, obesidad y disglucemia indica que la progresión a la diabetes ocurre a lo largo de un "continuo", no necesariamente lineal, que involucra diferentes mecanismos celulares
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Autor: Francesco Paneni, Sarah Costantino y Francesco Cosentino Fuente: Curr Atheroscler Rep (2014) 16:419  Insulin Resistance, Diabetes, and Cardiovascular Risk
INDICE:  1. Texto principal | 2. Referencias bibliográficas
Texto principal
Introducción

En todo el mundo, al menos 2,8 millones de personas mueren cada año debido a complicaciones de sobrepeso u obesidad. El aumento del peso corporal conduce a efectos metabólicos adversos sobre la presión arterial, el colesterol, los triglicéridos y la sensibilidad a la insulina.

El riesgo de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular isquémico y diabetes mellitus tipo 2 (DM2) aumenta constantemente con el aumento de la circunferencia de la cintura, una característica importante de la intolerancia a la glucosa.

La prevalencia mundial de obesidad casi se duplicó entre 1980 y 2008. En 2008, el 10% de los hombres y el 14% de las mujeres eran obesos, en comparación con el 5% de los hombres y el 8% de las mujeres en 1980. La obesidad y la resistencia a la insulina (IR) predisponen fuertemente a un individuo a la DM2 con un aumento progresivo de los niveles de glucosa en ayunas.

La IR es una característica importante de la DM2 y se desarrolla en múltiples órganos, incluidos el músculo esquelético, el hígado, el tejido adiposo y el corazón. La aparición de hiperglucemia y diabetes suele estar precedida por muchos años de IR. La obesidad juega un papel fundamental en este fenómeno, proporcionando un vínculo importante entre la acumulación de grasa y la DM2.

Obesidad y DM2 a través del sistema cardiovascular

El vínculo entre los factores ambientales (alta ingesta calórica, estilo de vida sedentario), obesidad y disglucemia posterior indica que la progresión a la diabetes con el tiempo ocurre a lo largo de un "continuo", no necesariamente lineal, que involucra diferentes mecanismos celulares, incluyendo:

  • alteraciones de la señalización de la insulina
  • cambios en el transporte de glucosa
  • disfunción de las células beta pancreáticas
  • desregulación de genes clave implicados en el estrés oxidativo
  • inflamación

La progresión de prediabetes a DM2 puede tardar muchos años en ocurrir, lo que lleva a diferentes fenotipos de enfermedad intermedia, cambios en los parámetros de glucosa y cambios en la categoría de tolerancia a la glucosa.

Aunque la obesidad es un factor de riesgo establecido para la DM2, una gran proporción de personas obesas no desarrollan diabetes. Estudios recientes han identificado conexiones entre la obesidad y la DM2 que involucran a las citocinas proinflamatorias, vías relacionadas con la insulina y el metabolismo de los lípidos, así como una variedad de procesos celulares que incluyen disfunción mitocondrial, modificaciones epigenéticas y estrés del retículo endoplásmico.  Una mejor comprensión de estas interacciones puede conducir al desarrollo de enfoques terapéuticos basados en mecanismos para la prevención de la DM2.

Entre los diferentes especialistas que se ocupan de la enfermedad diabética, los cardiólogos están indudablemente en una posición de primera línea ya que la diabetes tiene un fuerte impacto en la enfermedad vascular aterosclerótica.

Este fenómeno está  bien documentado en términos de su asociación con enfermedades coronarias y eventos cardiovasculares. Varios estudios han demostrado claramente que los pacientes con diabetes son varias veces más propensos a desarrollar infarto de miocardio que los sujetos sin diabetes.

El concepto de diabetes como un riesgo equivalente de enfermedad coronaria culminó en su coronación como un estado cardiovascular de alto riesgo que requiere atención de prevención secundaria de nivel de prevención.

El riesgo de complicaciones macrovasculares aumenta con la gravedad del deterioro de la glucosa en sangre. Los datos del estudio prospectivo de Whitehall revelaron que el riesgo de ECV era casi duplicado en sujetos con intolerancia en comparación con tolerancia normal a la glucosa normal.

Las estimaciones predicen que entre el 40 y el 50% de las personas con prediabetes desarrollarán DM2 en 10 años, destacando la importancia de la detección temprana del metabolismo anormal de la glucosa para prevenir la progresión de prediabetes a DM2 y, por lo tanto, retrasar la aparición de complicaciones macrovasculares y microvasculares.

Las diferentes afecciones relacionadas con la diabetes contribuyen a aumentar el riesgo cardiovascular. Entre ellos, la resistiencia a la insulina (IR) y la hiperglucemia son los principales impulsores de eventos aterotrombóticos que conducen a un mal resultado cardiovascular. Metanálisis recientes han demostrado que las concentraciones elevadas de insulina y glucosa están asociadas con un mayor riesgo de ECV, independientemente de la diabetes.

Un análisis agrupado de 65 ensayos examinó el impacto del marcador validado y utilizado con frecuencia Evaluación del Modelo de Homeostasis de la IR (HOMA-IR) sobre resultados cardiovasculares, incluyendo enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular o ECV combinada.

El alto valor predictivo de HOMA-IR se debe al hecho de que dicho índice incorpora concentraciones de glucosa e insulina y está más fuertemente asociado con la CVD que las concentraciones de glucosa o insulina solo. Estos datos sugieren que la hiperglucemia y la IR son predictores potentes de enfermedades cardiovasculares.

  • La prevalencia de intolerancia a la glucosa es extremadamente alta entre los pacientes ingresados por un síndrome coronario agudo. 
     
  • Las encuestas internacionales han demostrado que la disglucemia es más común que la normoglucemia en pacientes con ECV ingresados en el hospital, y la prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT) es capaz de detectar alteraciones glucometabólicas en el 55-60% de los pacientes con ECV manifiesta.

 En este sentido, las recientes directrices europeas refuerzan el concepto de que la detección temprana de perturbaciones de la glucosa por prueba de tolerancia oral (OGTT) en pacientes con enfermedad de las arterias coronarias ofrece la oportunidad de prevenir el desarrollo de DM mediante programas de estilo de vida y / o tratamientos farmacológicos.

Mecanismos de la enfermedad vascular aterosclerótica en pacientes con obesidad y DM2

En los vasos del paciente diabético, la hiperglucemia y la IR desencadenan una serie de vías de señalización y eventos de activación génica que favorecen el proceso aterosclerótico. Aunque una gran cantidad de estudios han caracterizado los mecanismos de la enfermedad vascular diabética, las contribuciones individuales de la hiperglucemia y la IR siguen siendo en gran medida desconocidas.

Se señala que los factores que aumentan el riesgo CV tienden a agruparse en el paciente diabético. Se cree que la resistencia a la insulina (IR) es una alteración fisiopatológica que subyace a muchos de los factores de riesgo, pero no está claro si la IR es un factor de riesgo CV per se. Del mismo modo, es difícil apreciar los efectos perjudiciales de la hiperglucemia crónica en el espectro de muchos otros factores de riesgo cardiovascular que concurren en el paciente diabético.

Los autores mencionan que el tratamiento intensivo de la hiperglucemia no logró mejorar el resultado cardiovascular, mientras que un tratamiento sistemático y multifactorial sí redujo significativamente la mortalidad cardiovascular. El ensayo ORIGIN no demostró que la implementación temprana de regímenes basados en insulina reduzca las complicaciones macrovasculares. En línea con estos hallazgos, las nuevas pautas no recomiendan un control muy estricto de la glucosa si el objetivo es reducir las complicaciones macrovasculares.

Estos resultados decepcionantes han contribuido recientemente al escepticismo emergente de los médicos hacia la importancia de la hiperglucemia como factor de riesgo CV. Una posible interpretación es que los niveles de glucosa pueden representar un marcador en lugar de un predictor de ECV. Esto podría contribuir a una explicación de por qué la normalización de la glucemia no reduce la carga de ECV.

Sin embargo, el escenario es mucho más complejo, ya que una serie de estudios experimentales y clínicos muestra claramente que los niveles de glucosa y la señalización de insulina alterada son potentes impulsores del proceso aterosclerótico, incluso en ausencia de factores de riesgo concomitantes como hipertensión, obesidad y dislipidemia.  

Por lo tanto, el principal desafío para la diabetes es desentrañar las intrincadas redes que vinculan diferentes factores de riesgo con la enfermedad aterosclerótica y, por lo tanto, desarrollar enfoques terapéuticos basados en mecanismos en este entorno.

El "efecto del mal legado" de la hiperglucemia

Los altos niveles de glucosa favorecen el desequilibrio entre la disponibilidad de óxido nítrico endotelial (NO) y la acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS). La generación de ROS inactiva rápidamente el NO para formar peroxinitrito (ONOO-), un potente oxidante que desencadena la nitrosilación de proteínas y la disfunción de enzimas clave implicadas en la homeostasis endotelial.

En pacientes con diabetes, la hiperglucemia conduce a la acumulación de ROS mitocondriales y la posterior activación de importantes vías bioquímicas que incluyen productos finales de glicación avanzada, proteína quinasa C (PKC), factor nuclear-kB (NFkB), poliol y flujo de hexosamina.

Curiosamente, el silenciamiento in vivo de p66Shc, realizado en el momento de la restauración de la normoglucemia, suprimió la disfunción endotelial persistente, lo que sugiere que p66Shc es una fuente importante de radicales libres involucrados en el "efecto del mal legado" de la hiperglucemia.

Este último fenómeno, también conocido como memoria hiperglucémica, podría representar un determinante importante del riesgo vascular residual en la diabetes y se está convirtiendo en el foco de muchas investigaciones en curso.

Comprender los mecanismos que sustentan la memoria hiperglucémica puede ayudar a desentrañar por qué el control glucémico intensivo no ejerce ningún efecto beneficioso sobre las complicaciones macrovasculares en pacientes con DM2.

Las alteraciones epigenéticas, a saber, la metilación y la acetilación de los complejos de ADN / histona, están emergiendo como importantes moduladores de la expresión génica en la enfermedad vascular diabética.

Fluctuaciones de glucosa

Un avance importante en la vía etiológica que vincula la hiperglucemia y el daño vascular es la demostración de que las fluctuaciones de glucosa en lugar de la glucosa alta constante pueden mantener la activación de mecanismos moleculares implicados en el estrés oxidativo y la inflamación y, por lo tanto, desencadenar la enfermedad aterosclerótica.

Un estudio reciente demostró que los picos hiperglucémicos transitorios activan los cambios epigenéticos responsables de la activación duradera del factor de transcripción NF-kB y la posterior regulación positiva de las moléculas de adhesión inflamatoria.

La relevancia clínica de estos hallazgos está respaldada por la noción de que, aunque la HbA1c se reduce a los niveles objetivo, las concentraciones de glucosa en sangre en pacientes con diabetes siempre fluctúan desde picos hiperglucémicos a nadires de glucosa.

La evidencia actual sugiere que HbA1c explica <25% de la variación en el riesgo de desarrollar complicaciones diabéticas.

De hecho, HbA1c no se correlaciona con la variabilidad glucémica cuando se ajusta para la glucosa en sangre media. En conjunto, estos datos sugieren que atacar picos transitorios de hiperglucemia además de los niveles de HbA1c puede suprimir los procesos perjudiciales responsables de la progresión de las complicaciones vasculares en la DM2.

Resistencia a la insulina endotelial

La aparición de hiperglucemia y diabetes suele estar precedida por muchos años de IR. El impacto de la IR como factor de riesgo CV individual en pacientes con diabetes ha surgido recientemente. De hecho, durante la última década, la IR se ha considerado como la consecuencia de la obesidad visceral, sin ningún papel activo en la etiología de las complicaciones cardiovasculares diabéticas.

Después de muchos años de investigación seminal en esta área, podemos concluir que es bastante ingenuo considerar a la IR como el epifenómeno de la obesidad y el síndrome metabólico. Frente a esto, varios estudios experimentales han demostrado que la pérdida de señalización de insulina en el endotelio conduce a disfunción vascular, expresión de moléculas de adhesión y lesiones ateroscleróticas en ratones.

Aunque la IR se ha atribuido a la inflamación derivada de adipocitos, la evidencia reciente está volcando el "paradigma adipocéntrico". De hecho, en la obesidad, la inflamación y la activación de los macrófagos parecen ocurrir principalmente en el tejido no adiposo. Este concepto está respaldado por la noción de que la supresión de la inflamación en la vasculatura previene la IR en otros órganos y prolonga la vida útil.

Estratificación del riesgo cardiovascular

Se menciona que solo en Europa, aproximadamente 63 millones de personas se ven afectadas por prediabetes y 53 millones por diabetes, y estos números crecerán exponencialmente en las próximas décadas. La estrategia más poderosa para reducir la mortalidad cardiovascular está representada por el diagnóstico temprano y, por lo tanto, el tratamiento de las complicaciones vasculares.

En la actualidad, todavía nos faltan marcadores rentables capaces de identificar la enfermedad aterosclerótica en una etapa temprana.

El tema de la estratificación del riesgo merece atención porque no todos los sujetos obesos / diabéticos tienen el mismo grado de inflamación y estrés oxidativo. La diversidad de fenotipos metabólicos con diferentes resultados subraya la necesidad de estratificar el riesgo cardiovascular dentro de una población tan heterogénea.

A pesar de que la diabetes se asocia con una carga aterosclerótica significativa, el papel de la imagen vascular en este entorno sigue estando mal definido. Se ha encontrado que las imágenes de calcio en la arteria coronaria son superiores a los factores de riesgo establecidos para predecir la isquemia miocárdica silenciosa y el resultado a corto plazo en una pequeña cohorte de DM de alto riesgo.

Esta es una herramienta bastante cara que puede no ser sostenible en los países en desarrollo. Además, los beneficios de la revascularización miocárdica en pacientes asintomáticos aún no se han determinado.

El artículo señala que el problema con los biomarcadores emergentes es que apenas funcionan más allá de los puntajes de riesgo cardiovascular tradicionales.

El estudio de Riesgo Aterosclerótico en Comunidades (ARIC) evaluó prospectivamente si agregar proteína C reactiva u otros 18 factores de riesgo novedosos individualmente a un modelo de riesgo básico mejoraría la predicción de CAD incidente en hombres y mujeres de mediana edad. Desafortunadamente, ninguno de estos marcadores de riesgo predijo ECV, independientemente de la puntuación de riesgo.

Además de estos resultados decepcionantes, las directrices europeas actuales confirman que la albuminuria sigue siendo el predictor más poderoso de eventos CV incidentes e insuficiencia cardíaca en pacientes con DM2 y recomiendan la estimación de las tasas de excreción de albúmina urinaria cuando se realiza la estratificación del riesgo en sujetos con DM (nivel de evidencia clase I, nivel B).

Nuevos biomarcadores

Las moléculas circulantes, como las citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias, se consideran biomarcadores cardiovasculares potenciales en la diabetes. Un estudio de casos y controles, dentro del estudio prospectivo basado en la población EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition), demostró que una elevación combinada de IL-1β e IL-6 se asociaba independientemente con un mayor riesgo de DM2, lo que sugiere la importancia de la inflamación de bajo grado en la patogénesis de la diabetes.

El aumento del estrés oxidativo en los vasos es uno de los principales contribuyentes de la disfunción endotelial en DM a través de la generación de superóxido y el posterior deterioro de la biodisponibilidad de NO.

Conclusiones
  • En la presente revisión, hemos delineado los principales mecanismos, así como las conexiones que vinculan la obesidad y la DM2.
     
  • Estas interacciones son complejas y la importancia relativa de la IR y la hiperglucemia siguen sin definirse en cuanto a la estratificación del riesgo cardiovascular en estas poblaciones heterogéneas.
     
  •  Otros estudios genéticos y epigenéticos pueden ayudar a dilucidar vías fisiopatológicas comunes adicionales para la obesidad y la diabetes e identificar nuevos objetivos de tratamiento prometedores para reducir la ECV en este contexto.
 

Comentarios

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