Medicina de precisión | 05 JUN 19

Trastornos gastrointestinales funcionales

La mayor comprensión de su etiología y fisiopatogenia permitirá realizar una valoración diagnóstica apropiada y establecer un enfoque terapéutico personalizado con mayores probabilidades de eficacia

Introducción y métodos

Los trastornos gastrointestinales funcionales (TGIF) tienen alta prevalencia y comprenden enfermedades caracterizadas por síntomas gastrointestinales (GI) crónicos o recurrentes sin alteraciones bioquímicas o estructurales subyacentes.

  • Los síntomas del tracto GI superior pueden deberse a la demora en el vaciamiento gástrico, a la reducción de la capacidad gástrica, al aumento de la sensibilidad gástrica o duodenal o a una combinación de ellos.
     
  • Los síntomas del tracto GI inferior, los mecanismos pueden estar relacionados con disinergia del suelo pelviano, inercia colónica, síndrome de intestino irritable (SII), mala absorción de ácidos biliares y deficiencia de disacaridasas o de sacarosa-isomaltosa.

Si bien las enfermedades se clasifican por los síntomas, el tracto GI funciona como una unidad y la alteración en un segmento determinado puede provocar síntomas en otro.

Por lo general, los TGIF causan morbilidad grave, con estudios diagnósticos repetitivos que derivan en costos elevados y en frustración tanto para el paciente como para el médico.

Por su naturaleza heterogénea, el diagnóstico y el tratamiento cambian; sin embargo, se ha informado que estos trastornos se asocian con mecanismos específicos que constituyen objetivos para un tratamiento personalizado.

Su comprensión y el diseño de herramientas diagnósticas adecuadas permitirán cambiar el enfoque desde un diagnóstico de exclusión a uno positivo y administrar un tratamiento personalizado según el fenotipo, la farmacogenómica y la farmacocinética de las drogas utilizadas; así, se obtendrá mayor eficacia.

Para el presente estudio se realizó una revisión bibliográfica con el objetivo de proponer un enfoque individualizado para los TGIF.


Resultados

TGIF superiores: dispepsia funcional

La dispepsia funcional se define como plenitud posprandial, saciedad precoz, dolor o ardor epigástrico, durante al menos 3 días por semana, en los últimos 3 meses, con un comienzo de los síntomas mayor de 6 meses. La fisiopatología incluye la alteración de la función gástrica que modifica el vaciamiento o la capacidad.

Los síntomas habituales son vómitos, náuseas, pérdida de peso, distensión, dolor abdominal, saciedad precoz y eructos. Estos mecanismos se correlacionan con los síntomas y son objetivos potenciales del tratamiento.

Actualmente, los parámetros de medición del vaciamiento gástrico y de la capacidad gástrica son heterogéneos y varían la longitud de la prueba y los alimentos utilizados, situación que determina resultados diversos.

En ausencia de síntomas o signos de alarma se indica tratamiento empírico sin evaluación endoscópica.

Para el tratamiento de la alteración del vaciamiento gástrico se utilizan procinéticos; en la reducción de la capacidad gástrica, relajantes gástricos y, en el síndrome de dolor epigástrico, sin alteración de la función gástrica, neuromoduladores centrales, como antidepresivos tricíclicos (nortriptilina, amitriptilina), ligandos alfa2delta (pregabalina) o antidepresivos combinados (mirtazapina).

TGIF inferiores

Los TGIF inferiores incluyen el SII con predominio de diarrea (SII-D), de constipación (SII-C) o mixto, la constipación y la diarrea funcionales.

El SII se diferencia de las afecciones funcionales porque, en el primero, además de la alteración del hábito evacuatorio, se añade dolor que alivia con la defecación. Los mecanismos que generan estos síntomas son diversos.

TGIF asociados con constipación

En el 5% de los casos, los TGIF asociados con constipación se deben a inercia colónica, con pérdida neuronal en el plexo mesentérico, que deriva en constipación por enlentecimiento del tránsito intestinal, mientras que, en el 30% de los casos, la causa subyacente es la disinergia del suelo pelviano, que causa constipación por disfunción de la salida.

El diagnóstico se inicia con la evaluación anorrectal, que incluye examen digital rectal, manometría anorrectal y prueba de expulsión de balón. El examen digital rectal realizado por un médico entrenado puede detectar un tono esfinteriano elevado y contracciones paradójicas del suelo pelviano; si el profesional detecta intususcepción mucosa, prolapso de órganos pelviano y síndrome del descenso del periné, considera el síndrome de Ehlers-Danlos e indica defecografía con resonancia magnética para evaluar la región rectal durante la evacuación activa.

Si la manometría y la prueba de expulsión de balón son normales, se valora la constipación por tránsito lento con marcadores radiopacos, centellografía de tránsito colónico o cápsulas de motilidad inalámbrica.

Si estas pruebas resultan negativas se considera la disinergia del suelo pelviano y se indica rehabilitación con entrenamiento de biorretroalimentación.

En este entrenamiento se enseña a los pacientes a controlar los músculos del suelo pelviano y el esfínter anal para revertir el aprendizaje de mala adaptación. Diversos estudios han demostrado que el entrenamiento es más eficaz que la dieta, el ejercicio y los laxantes como terapia estándar de la constipación, y que produce mejoría en más del 60% de los pacientes con disinergia.

En pacientes con motilidad colónica lenta, refractaria al tratamiento con laxantes, se indica manometría colónica y barostato para evaluar la actividad motora y medir la respuesta gastrocólica inducida por los alimentos, los laxantes estimulantes o los inhibidores de la colinesterasa, como la neostigmina.

Si se detecta respuesta colónica a los estímulos fisiológicos o farmacológicos, se indican inhibidores de la colinesterasa por vía oral (piridostigmina); en caso de enlentecimiento de la motilidad colónica, la prucaloprida, un agonista selectivo del receptor 5-HT4, es útil porque estimula la peristalsis colónica.

Cuando no se observa actividad motora normal ni respuesta a estímulo alguno, se considera la colectomía laparoscópica con anastomosis iliorrectal.

Diarrea por ácidos biliares

El 25% a 50% de los pacientes con diarrea funcional o SII-D en realidad tienen diarrea por ácidos biliares. Cuando esta es primaria o idiopática, existe mala absorción, que determina el aumento de la carga fecal de los ácidos biliares en ausencia de enfermedad ileal o GI estructural; entonces, los ácidos biliares llegan al colon y aumentan la secreción de agua y moco, la permeabilidad de la mucosa y aceleran la motilidad colónica.

Para su valoración se cuantifica la carga fecal de ácidos biliares, que indica mala absorción cuando supera una excreción de 2337 µmol en 48 h o el 10% de ácidos biliares primarios (ácido quenodesoxicólico y ácido desoxicólico).

La prueba C4 sérica (7-alfa-hidroxi-4-colesten-3-uno) mide la síntesis de ácidos biliares con una sensibilidad del 90% y una especificidad del 79% para el diagnóstico de mala absorción.

El tratamiento incluye ligadores intraluminales de ácidos biliares, como colestiramina y colestipol, aunque tienen reducida palatabilidad. En cambio, el colesevelam es mejor tolerado y eficaz para mejorar la consistencia de las heces; no obstante, su costo es mayor.

Mala absorción de las disacaridasas

En gran cantidad de adultos se reduce la enzima lactasa del borde en cepillo intestinal y se pierde la capacidad de digerir la lactosa, que no es degradada y alcanza el colon sin absorberse; allí, es desglosada por las bacterias comensales, produciéndose gas hidrógeno, que genera síntomas de distensión, dolor abdominal, borborigmos, flatos y diarrea.

En muchos casos, los pacientes no relacionan los síntomas con el consumo de lácteos, en tanto que algunos pacientes con diagnóstico de SII-D en realidad tienen esta deficiencia. Para el diagnóstico se realiza una prueba de hidrógeno en el aire espirado posterior al consumo de una carga de lactosa.

El tratamiento consiste en evitar la lactosa. Una vez efectuado el diagnóstico, la mayoría de los pacientes tolera el consumo de lactosa equivalente a 240 ml de leche sin síntomas, especialmente si se consume fraccionada.

La deficiencia de sucralosa-isomaltosa es un trastorno congénito poco frecuente que se manifiesta con síntomas sin explicación en niños que persisten durante la adultez. Los disacáridos no absorbidos producen fermentación bacteriana y diarrea osmótica, en tanto que los azúcares mal absorbidos, como la fructosa y la lactosa, generan síntomas GI.

La mala absorción de glucosa-galactosa puede ser grave; además, genera malnutrición en los niños. La tolerancia suele mejorar con la edad. La evaluación diagnóstica incluye ensayos de actividad de la disacaridasa en biopsia de intestino delgado.

Dieta reducida en oligosacáridos, disacáridos, monosacáridos y polioles

Biológicamente, los seres humanos no degradan enzimas en las uniones de fructosa-fructosa de los oligosacáridos. Los polioles y los alcoholes de azúcares se absorben de manera incompleta y pueden alcanzar intactos el intestino. Así, se fermentan y causan diarrea osmótica.

Los monosacáridos y los disacáridos se suelen absorber en el borde en cepillo y, salvo deficiencias congénitas, no producen alteraciones GI. En pacientes con dolor o distensión predominante, luego de evaluar la deficiencia de lactasa, se indica dieta reducida en oligosacáridos, disacáridos, monosacáridos y polioles.

Una vez controlados los síntomas, se vuelven a introducir paulatinamente los componentes alimentarios, para ampliar la variedad de fuentes nutricionales. En caso de no lograr el control de los síntomas, se indican neuromoduladores centrales.

Otras opciones alimentarias incluyen evitar los alimentos ultraprocesados, ya que se asocian con mayor riesgo de SII, y agregar suplementos de fibra en pacientes con constipación crónica o SII-C y prebióticos, que ayudan a mejorar la microbiota intestinal.

Eje microbiota-intestino-cerebro

La microbiota participa en las interacciones intestino-cerebro al aumentar la permeabilidad intestinal y colónica que permite el paso de bacterias y sus toxinas e impacta en la función cerebral. Esto puede explicar la asociación entre los TGIF y los trastornos psicológicos.

Se han observado beneficios del probiótico B. infantis M-63 en la salud mental de pacientes con TGIF, probablemente por su efecto sobre la restauración del equilibrio microbiano y del eje intestino-cerebro. Se está investigando la utilidad del trasplante de microbiota intestinal; sin embargo, aún no se conoce cuál es la “microbiota intestinal saludable”, los efectos positivos a largo plazo y la seguridad de esta opción terapéutica.

Farmacogenómica y genética

La farmacogenómica evalúa el impacto de los cambios en el código genético individual sobre el metabolismo de la droga o en un objetivo terapéutico. Estos cambios genéticos podrían explicar la variabilidad de respuestas a una dosis farmacológica determinada que derivan en resultados escasos o en toxicidad.

Las enzimas del sistema enzimático citocromo (CYP) P450 son responsables del metabolismo de numerosas drogas y sus variaciones genéticas afectan la respuesta al tratamiento de los TGIF. Los moduladores del dolor central, como los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, se metabolizan por la enzima CYP2D6, que posee más de 100 variantes genéticas.

La enzima CYP2C19 inactiva a los inhibidores de la bomba de protones y a la cimetidina, un antagonista de los receptores H2, en tanto que su aumento puede representar una respuesta reducida a estos fármacos en la dispepsia funcional.

En este caso, se utiliza rabeprazol, que se metaboliza por el sistema CYP3A4, aunque se debe tener precaución con el uso concomitante de benzodiazepinas, que también se metabolizan por esta enzima, con aumento del riesgo de toxicidad.

Existen muchos polimorfismos que alteran el tránsito intestinal y que pueden influir en la aparición de TGIF; por ejemplo, las variantes alélicas del gen 5-HTTLPR, que determina la síntesis de la proteína transportadora de serotonina (SERT), causan descenso de esta proteína y generan mayor activación serotoninérgica, con la consiguiente aceleración del tránsito colónico.

Además, sus variantes pueden modificar la respuesta a los fármacos que actúan sobre los receptores serotoninérgicos, como el alosetrón y el tegaserod, utilizados en el tratamiento del SII-C.

En cuanto a la expresión genética de la mucosa en pacientes con SII-D, en estudios previos se demostraron alteraciones en la transcripción de las proteínas relacionadas con el transporte iónico, la función de barrera, la regulación inmunogénica y la activación de los mastocitos en la mucosa yeyunal y colorrectal.

Según los autores, las limitaciones a las propuestas diagnósticas y terapéuticas incluyen las dificultades en la accesibilidad a los estudios, la heterogeneidad de los protocolos de las pruebas diagnósticas, las deficiencias en la estandarización, la escasez de evidencia sólida y la falta de tratamientos eficaces disponibles.


Conclusiones

Los TGIF ya no deben considerarse un diagnóstico de exclusión, sino que, a medida que se logra conocer la etiología, la fisiopatogenia y los síntomas, se clasifican en diagnósticos específicos y, luego de la realización de una historia clínica minuciosa, los pacientes deben ser valorados y evaluados de manera apropiada, de acuerdo con su perfil sintomático, con el consiguiente tratamiento dirigido.

Este cambio de enfoque mejorará la conformidad de los pacientes, disminuirá los costos y la frustración del paciente y el médico.

En la actualidad, la farmacogenética es relevante y la evaluación de las variantes genéticas debe considerarse en los pacientes que no responden al tratamiento.

Con la mayor comprensión de la fisiopatología de los TGIF y el diseño de nuevas pruebas diagnósticas, las investigaciones basadas en pacientes proveerán a la personalización del diagnóstico y al tratamiento personalizado.

SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica

 

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