Una guía para la práctica basada en evidencias | 03 MAR 19

Manejo de la sepsis bacteriana temprana en prematuros

Reporte clínico sobre epidemiología y manejo de la sepsis neonatal en neonatos prematuros.
Autor/a: Karen M. Puopolo, William E. Benitz, Theoklis E. Zaoutis Pediatrics 2018;142
INDICE:  1. Página 1 | 2. Referencias bibliográficas
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Introducción

Los antibióticos se administran poco después del nacimiento a casi todos los bebés prematuros con muy bajo peso al nacer (MBPN) (peso al nacer <1500g) debido al riesgo de sepsis de aparición temprana (SAT)1–4. Los médicos a menudo son reacios a suspender los antibióticos una vez iniciados por muchas razones, incluyendo el riesgo relativamente alto de SAT entre los bebés prematuros y la tasa de mortalidad relativamente alta atribuible a la infección.

Particularmente entre los bebés con MBPN, los neonatólogos deben determinar que bebés tienen más probabilidades de tener SAT cuando casi todos tienen algún grado de inestabilidad respiratoria o sistémica.

El pobre rendimiento predictivo de las pruebas de laboratorio comunes y las preocupaciones sobre la falta de fiabilidad de los cultivos de sangre se suman a la dificultad para discriminar a los bebes en riesgo.

Debido a que la edad gestacional es el predictor más fuerte de SAT y aproximadamente dos tercios de los nacimientos prematuros están asociados con parto prematuro, ruptura prematura de membranas (RPM), o corioamnionitis clínica5, las estrategias de estratificación de riesgo no se pueden aplicar a los recién nacidos prematuros de la misma manera que a los recién nacidos a término.

Patogenia y epidemiologia actual de la SAT en neonatos prematuros

La SAT en prematuros se define como un cultivo de sangre o de líquido cefalorraquídeo (LCR) obtenido dentro de las 72 horas posteriores al nacimiento en el que crezcan especies bacterianas patógenas.

Esta definición microbiológica contrasta con las definiciones funcionales de la sepsis utilizadas en pacientes pediátricos y adultos, para quienes la definición se usa para especificar una serie de intervenciones sensibles en el tiempo.

La incidencia general actual de SAT en los Estados Unidos es de aproximadamente 0,8 casos por 1000 nacidos vivos6.‍ Un desproporcionado número de casos ocurridos entre niños nacidos prematuros es de alguna manera inversamente proporcional a la edad gestacional al nacer.

La incidencia de SAT es aproximadamente 0,5 casos por 1000 bebés nacidos con ≥37 semanas de gestación, comparada con aproximadamente 1 caso por cada 1000 bebés nacidos de 34 a 36 semanas de gestación, 6 casos por 1000 bebés nacidos con <34 semanas de gestación, 20 casos por 1000 bebés nacidos <29semanas de gestación, y 32 casos por 1000 bebés nacidos entre las 22 y 24 semanas de gestación‍6–10 .

La incidencia de SAT ha disminuido entre los bebés a término en los últimos 25 años, un cambio atribuido a la implementación de la terapia antibiótica intraparto basada en la evidencia. El impacto de tales terapias en los recién nacidos prematuros es menos claro. Los autores de los estudios más recientes reportan una incidencia de SAT entre bebés con MBPN que va desde 9 hasta 11 casos por 1000 niños con MBPN, mientras que los estudios de principios de los 90 revelaban tasas de 19 a 32 por 1000 bebés‍10,11 .

La mejoría de la incidencia entre los MBPN puede limitarse a los nacidos en edades gestacionales mayores. No se observó ningún cambio significativo en el tiempo en un estudio de 34636 bebés nacidos de 1993 a 2012 con 22 a 28 semanas de gestación, con una incidencia reportada que va de 20,5 a 24,4 por 1000 lactantes8.‍

La morbilidad y mortalidad por SAT permanece sustancial: 95% de los prematuros con SAT requieren cuidados intensivos neonatales por dificultad respiratoria y/o soporte de la presión arterial, y el 75% de las muertes por SAT ocurren entre los bebés con MBPN.6,10

La tasa de mortalidad entre los que tienen SAT es de mayor magnitud entre los prematuros en comparación con los bebés a término, ya sea medida por la edad gestacional (1,6% en ≥37 semanas, 30% a las 25–28 semanas, y aproximadamente 50% a las 22-24semanas) ‍7,8,10 o por peso al nacer (3,5% entre los nacidos con ≥1500g vs 35% entre los nacidos con <1500g)6.

La patogenia de la SAT en prematuros es compleja. La SAT comienza en el útero y fue originalmente descrita como el "síndrome de infección amniótica"12,13.

Entre los bebés de término, la patogénesis de la SAT se desarrolla más comúnmente durante el parto e implica la colonización ascendente y la infección del útero con la flora gastrointestinal y genitourinaria materna, con la posterior colonización e infección invasiva del feto y/o la aspiración fetal del líquido amniótico infectado.

Esta secuencia intraparto puede ser responsable de la SAT que se desarrolla después de la RPM o durante el trabajo de parto prematuro que se induce por indicaciones maternas.

Sin embargo, la patogenia de la SAT en prematuros es probable que comience antes del inicio del parto en muchos casos de parto prematuro y/o RPM. La infección intraamniótica (IIA) puede causar muerte fetal en el segundo y tercer trimestre.‍14

En aproximadamente el 25% de los casos, la IIA es la causa de trabajo de parto prematuro y RPM, particularmente cuando estos ocurren en las menores edades gestacionales; la evidencia sugiere que la inflamación materna inducida por microbios puede iniciar el parto y provocar las respuestas inflamatorias fetales. 5,15–18

Los organismos aislados del compartimento intrauterino de mujeres con parto prematuro, RPM, o ambos son principalmente  de origen vaginal e incluyen especies de baja virulencia, tales como Ureaplasma, así como especies anaeróbicas y patógenos neonatales bien reconocidos, como Escherichia coli y Streptococcus del grupo B (SGB).‍16–18 El aislamiento de la flora oral materna y, más raramente, Listeria monocytogenes, sugiere una vía transplacental para algunas IIAs‍16,18–20.

La inflamación que incita el parto no puede, sin embargo, ser siempre atribuible a la IIA. La inflamación resultante del rechazo mediado de manera inmune del compartimento fetal o placentario (desde una infección materna extrauterina), así como el incitado por la microbiota reproductiva o no reproductiva, puede contribuir a la patogenia del trabajo de parto prematuro y la RPM, complicando la interpretación de la patología placentaria.‍15,20

Factores de riesgo para SAT en prematuros

Se utilizaron múltiples factores de riesgo clínico para evaluar el riesgo de SAT entre los bebés nacidos a ≤34 6/7 semanas de gestación.

Los análisis univariados de factores de riesgo para SAT entre los bebés prematuros han sido utilizados para identificar edad gestacional, peso al nacer, RPM y ruptura prolongada de membranas (RPDM), inicio prematuro de trabajo de parto, edad materna y raza, fiebre materna intraparto, tipo de parto, y administración de antibióticos intraparto para ser asociados con riesgo de SAT; sin embargo, la contribución independiente de cualquier factor específico distinto de la edad gestacional ha sido difícil de cuantificar.

Por ejemplo, entre los bebés a término, hay una relación lineal entre la duración de la RPDM y el riesgo de SAT.‍9 En contraste, la relación entre la RPM y el riesgo de SAT no se describe simplemente por su ocurrencia o duración sino que se modifica por la edad gestacional, así como por la presencia adicional de corioamnionitis clínica y la administración de antibióticos durante la latencia e intraparto ‍17,21–24.

Estas observaciones están probablemente relacionadas a la incertidumbre sobre el papel de la infección intrauterina y defectos estructurales cervicales en la patogenia de la RPM espontánea24,25.

El diagnóstico clínico de corioamnionitis se ha utilizado como un factor de riesgo primario para la identificación de recién nacidos en riesgo de SAT. La mayoría de los bebés con SAT nacen de mujeres con este diagnóstico clínico4,26–29. El Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (ACOG en inglés) recientemente abogó por usar el término “infección intraamniótica” más bien que el de corioamnionitis (que es principalmente un diagnóstico histológico) y publicó una guía para este diagnóstico y su manejo30.‍

El diagnóstico de IIA se confirma por un resultado positivo  de tinción de Gram de líquido amniótico, cultivo, o histopatología placentaria. La sospecha de IIA se diagnostica por fiebre materna intraparto (ya sea un solo registro documentado de temperatura materna intraparto ≥39,0°C o una temperatura de 38,0–38,9°C que persiste por >30minutos) y 1 o más de los siguientes:

(1) leucocitosis materna
(2)
drenaje cervical purulento
(3)
taquicardia fetal.

El ACOG recomienda que se administren antibióticos intraparto cada vez que se diagnostica o sospecha IIA y cuando no sea así si se presenta fiebre materna inexplicable durante el parto.

La corioamnionitis o IIA está fuertemente asociada con SAT en bebés prematuros, con un número necesario a tratar de solo 6 a 40 infantes por caso de SAT confirmada 4,26–29. Por el contrario, la ausencia de corioamnionitis clínica e histológica puede ser utilizada para identificar un grupo de bebés prematuros que están en un menor riesgo de SAT.

En un estudio de 15318 bebés nacidos entre las 22 y las 28 semanas de gestación, aquellos nacidos por cesárea con rotura de membrana en el parto y sin clínica de corioamnionitis tuvieron significativamente menos probabilidades de tener SAT o morir antes de las 12 horas de vida‍4.

El número necesario para tratar a los bebés nacidos en estas circunstancias fueron aproximadamente 200; con la ausencia adicional de corioamnionitis histológica, el número necesario para tratar es de aproximadamente 3804.‍

Otro estudio de 109 casos de SAT ocurridos entre 5313 bebés con MBPN en un período de 25 años reveló que el 97% delos casos ocurrió en niños nacidos con alguna combinación de RPM, parto pretérmino, o preocupación por IIA‍29. En ese informe, ocurrieron 2 casos de listeriosis en el contexto de dificultad fetal inexplicable en embarazos por lo demás sin complicaciones.

Administración antibiótica en el manejo de SAT en pretérminos

Actualmente, la mayoría de los bebés prematuros con MBPN son tratados empíricamente con antibióticos por el riesgo de SAT, a menudo por períodos prolongados, incluso en ausencia de infección confirmada por cultivos. Se administran antibióticos empíricos en forma prolongada a aproximadamente el 35% al 50% de los niños con una edad gestacional baja, con una variación significativa por centro1-4 .

Los antibióticos son administrados por muchas razones, incluyendo la relativamente alta incidencia de SAT entre los bebés prematuros, la tasa relativamente alta de mortalidad atribuible a la infección, y la frecuencia de inestabilidad clínica después del nacimiento.

Los antibióticos empíricos administrados a los bebés muy prematuros en los primeros días después del nacimiento se han asociado con mayor riesgo de pobres resultados subsiguientes1,4,31–33.

Un estudio multicéntrico de 4039 lactantes nacidos de 1998 a 2001 con un peso al nacer <1000g reveló que aquellos niños que murieron o tuvieron un diagnóstico de enterocolitis necrotizante (ECN) antes del alta del hospital fue significativamente más probable que hubieran recibido terapia empírica de antibióticos prolongada en la primera semana después del nacimiento1.

Los autores del estudio estimaron que el riesgo de ECN aumentó un 7% por cada día adicional de antibióticos administrado en ausencia de SAT confirmada por cultivo. Los autores de un estudio de centro único de niños con MBPN estiman que el riesgo de ECN se incrementa un 20% por cada día adicional de antibióticos administrados en ausencia de una infección confirmada por cultivo‍31.

Los autores de otro estudio de 11669 niños con MBPN evaluaron la tasa global de uso de antibióticos y encontraron que las tasas más altas durante las primeras semanas después del nacimiento o durante toda la hospitalización estuvieron a la vez asociadas con un aumento de la mortalidad, incluso cuando se ajustaban para múltiples predictores de morbilidad y mortalidad neonatal33 .‍

Una preocupación en cada uno de estos estudios es que algunos niños categorizados como no infectados puede de hecho haber sufrido SAT. Todavía, incluso entre 5640 bebés nacidos entre las 22 y 28 semanas de gestación en menor riesgo de SAT, los que recibieron antibiótico empírico prolongado durante la primera semana después del nacimiento tuvieron mayores tasas de muerte y displasia broncopulmonar4.

Varias explicaciones son posibles para todos estos hallazgos, incluyendo simplemente que los médicos administran más antibióticos a los niños más enfermos.

Otros mecanismos potenciales incluyen el papel de los antibióticos en promover la disbiosis del intestino, la piel, y el tracto respiratorio, afectando las interacciones entre la flora colonizadora en mantener la salud y promover la inmunidad; también es posible que los antibióticos y la disbiosis funcionen como moduladores del desarrollo de la vascularización‍34,35.

Aunque la plena relación entre la exposición neonatal precoz a los antibióticos y la salud infantil subsecuente sigue sin estar definida, la evidencia actual sugiere que tales exposiciones afectan a los niños prematuros. Los médicos deberían considerar el balance riesgo/beneficio de iniciar un tratamiento antibiótico por el riesgo de SAT así como continuar el tratamiento empírico con antibióticos en ausencia de una infección confirmada por cultivo.

Categorización de riesgo de niños pretérmino

Quizás el mayor contribuyente a la práctica casi universal de la administración empírica de antibióticos a los bebés prematuros es la incertidumbre en la evaluación del riesgo de SAT.

Debido a que la edad gestacional es el predictor más fuerte de SAT, y dos tercios de los nacimientos prematuros están asociados con trabajo de parto prematuro, RPM o preocupación clínica de infección intrauterina5, las estrategias de estratificación de riesgo no pueden aplicarse a lactantes prematuros de la misma manera que a los recién nacidos a término.

En particular, la Calculadora de Riesgo de Sepsis Neonatal de Inicio Temprano no aplica a bebés nacidos antes de las 34 0/7 semanas de gestación‍36. El objetivo de la evaluación del riesgo de SAT entre los bebés prematuros es, por lo tanto, determinar qué bebés tienen el menor riesgo de infección y quienes, a pesar de la inestabilidad clínica, se pueden ahorrar la administración de antibióticos empíricos. Las circunstancias del nacimiento prematuro pueden proporcionar el mejor enfoque actual para el manejo de la SAT en lactantes prematuros.

> Bebés prematuros con menor riesgo de SAT

Los criterios para que los bebés prematuros sean considerado con menor riesgo de SAT incluyen los siguientes:

(1) Indicaciones obstétricas para el nacimiento prematuro (como preeclampsia materna u otra enfermedad médica no infecciosa o insuficiencia placentaria).

(2) Nacimiento por cesárea.

(3) Ausencia de trabajo de parto, intentos de inducir el trabajo de parto, o cualquier RPDM antes del parto.

Las intervenciones iniciales más aceptables a estos niños podrían incluir:

(1) Ningún laboratorio y ningún antibiótico empírico
(2) Un hemocultivo y seguimiento clínico.

Para aquellos niños que no mejoran después de la estabilización inicial y/o aquellos que tienen severa inestabilidad sistémica, la administración empírica de antibióticos puede ser razonable pero no es obligatoria.

Los bebés de esta categoría que nacen por parto vaginal o por cesárea después de los esfuerzos para inducir el trabajo de parto y/o RPDM antes del parto están sujetos a factores asociados a la patogenia de la SAT durante el parto.

Si surge alguna preocupación de infección durante el proceso de parto, el niño debe ser manejado como se recomienda a continuación para los bebés prematuros con mayor riesgo de SAT. De lo contrario, un acercamiento aceptable a estos niños es obtener un hemocultivo e iniciar tratamiento antibiótico en los lactantes con inestabilidad respiratoria y/o cardiovascular después del nacimiento.

> Bebés prematuros con mayor riesgo de SAT

Los bebés que nacen prematuros debido a incompetencia cervical, trabajo de parto pretérmino, RPM, corioamnionitis o IIA, y/o inicio agudo y de otra forma inexplicable de un estado fetal alterado tienen mayor riesgo de SAT. En estos casos, la IIA puede ser la causa del nacimiento prematuro o una complicación secundaria de la RPM y de la dilatación cervical.

La IIA también puede ser la causa del sufrimiento fetal inexplicable. El enfoque más razonable para estos niños es realizar un cultivo de sangre y comenzar con un tratamiento antibiótico empírico. La obtención de LCR para cultivo antes de la administración de antibióticos debe considerarse si el niño tolera el procedimiento y si no demora el inicio de la terapia antibiótica.

 

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