Infusión de líquidos en cetoacidosis diabética pediátrica

Las lesiones cerebrales clínicamente aparentes ocurren en el 0,5 al 0,9% de los episodios de cetoacidosis diabética en niños; estas lesiones cerebrales se manifiestan como un deterioro neurológico repentino y a menudo se asocian con morbilidad y mortalidad.^1-3

Entre los pacientes sin deterioro neurológico evidente durante el tratamiento de la cetoacidosis diabética, a menudo se presentan alteraciones neurológicas sutiles después de la recuperación, incluidos déficits en la memoria, la atención y el CI (coeficiente intelectual)^{4 -7} y cambios en la microestructura cerebral.^4,8,9

Las primeras teorías para explicar la lesión cerebral relacionada con la cetoacidosis diabética sugirieron que la administración rápida de líquidos por vía intravenosa reduce la osmolalidad sérica, lo que produce inflamación del cerebro.^{10, 11} Por lo tanto, muchos protocolos de tratamiento para la cetoacidosis diabética en niños recomienda una rehidratación lenta con fluidos isotónicos.

Se utilizaron revisiones retrospectivas para respaldar estas estrategias; sin embargo, esos estudios están sujetos a sesgos debido a las tasas más altas de lesión cerebral que se han visto en niños que están más deshidratados² y, por lo tanto, reciben mayores volúmenes de líquido.

Además, tales estudios a menudo incluyeron pacientes que habían sido remitidos selectivamente debido a la gravedad de su enfermedad de centros que a menudo no eran específicamente centros pediátricos y que utilizaban protocolos de tratamiento que diferían de los tratamientos de los centros pediátricos.^10,12,13

Las tasas de lesión cerebral clínicamente aparente se han mantenido estables a lo largo del tiempo ^2,14,15 y los estudios retrospectivos adecuadamente controlados no han mostrado asociaciones entre la tasa de administración de fluidos y la lesión cerebral.^2,3

En cambio, los datos sugieren que la lesión cerebral puede ser consecuencia de anormalidades en la perfusión cerebral y de la inflamación que ocurre durante los episodios de cetoacidosis diabética.^2,16 En el ensayo actual, los autores investigaron los efectos de los regímenes de líquidos intravenosos específicos sobre los resultados neurológicos en niños con cetoacidosis diabética.

> Descripción general del ensayo

Los autores llevaron a cabo este ensayo aleatorizado y controlado en 13 departamentos de emergencia de la Red de Investigación Aplicada de Atención de Emergencia Pediátrica (PECARN en inglés), todos ubicados en centros urbanos de los Estados Unidos.

Utilizaron un diseño factorial de 2 por 2 para comparar cuatro regímenes de tratamiento de rehidratación en niños con cetoacidosis diabética.¹⁷

Evaluaron los efectos de la tasa de rehidratación y el contenido de cloruro de sodio en los resultados neurocognitivos, incluyendo el estado neurológico durante el episodio de cetoacidosis diabética y la memoria y el CI después de la recuperación de la cetoacidosis diabética.

Los detalles de los métodos del ensayo se publicaron previamente¹⁷ y también se proporcionan en el protocolo, disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org.

> Supervisión del ensayo

El ensayo fue diseñado por el primer y el último autor (investigadores principales), con aportes de los investigadores del sitio; colaboradores del centro de coordinación de datos PECARN; el subcomité de calidad, seguridad y asuntos regulatorios de PECARN; el subcomité de revisión y desarrollo del protocolo PECARN; y el subcomité de publicaciones y subvenciones de PECARN.

Los coordinadores de investigación recopilaron los datos bajo la supervisión de los investigadores del sitio. El centro de coordinación de datos PECARN fue responsable del control y análisis de la calidad de los datos. Una junta de monitoreo de datos y seguridad, que supervisó la realización del ensayo, incluyó a un experto en cada una de las siguientes disciplinas: medicina de emergencia, atención crítica pediátrica, endocrinología pediátrica, neuropsicología y bioestadística.

La junta de monitoreo de datos y seguridad se reunió antes de la inscripción, en el momento de los tres análisis de eficacia provisorios programados, y en el momento de cuatro revisiones adicionales programadas de seguridad, inscripción y datos de seguimiento. Los autores avalan la exactitud e integridad de los datos y el análisis y la fidelidad de la prueba al protocolo.

No hubo financiación de la industria para este ensayo, y no hubo acuerdos sobre la confidencialidad de los datos entre el patrocinador y los autores o instituciones. Todos los autores revisaron los borradores del manuscrito y estuvieron de acuerdo con la decisión de enviar el manuscrito para su publicación.

> Pacientes

Los niños fueron elegibles para la inscripción en el ensayo si tenían entre 0 y 18 años de edad y tenían diagnóstico de cetoacidosis diabética (definida como un nivel de glucosa en sangre > 300 mg/dl [16,7 mmol por litro] y un pH venoso <7,25 o un nivel de bicarbonato sérico <15 mmol/l).

Los principales criterios de exclusión¹⁷ fueron los trastornos subyacentes que podrían afectar la evaluación del estado mental o la evaluación neurocognitiva; el uso concurrente de alcohol o narcóticos, traumatismo craneoencefálico, u otras condiciones que podrían afectar la función neurológica; cetoacidosis diabética para la cual el paciente ya había recibido un tratamiento sustancial; embarazo conocido; o factores por los cuales los médicos tratantes determinaron que era necesario un líquido y terapia electrolítica específica.

Los niños que se presentaron con una puntuación de la Escala de Glasgow de 11 o menos (en una escala que varía de 3 a 15, con puntajes más bajos que indican un peor estado mental) fueron excluidos después de 2 años porque muchos de los médicos participantes creían que los regímenes de fluidos para tales niños no se debían determinar en base a  la aleatorización.

> Tratamientos

Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los padres o tutores de todos los pacientes inscritos. La aprobación se obtuvo de los pacientes cuya edad cumplía la edad mínima para el consentimiento según su junta de revisión institucional local.

Luego los niños fueron asignados al azar a uno de los cuatro regímenes de tratamiento: rehidratación rápida con líquido que tenía 0,45% de contenido de cloruro de sodio, rehidratación rápida con líquido que tenía 0,9% de contenido de cloruro de sodio, rehidratación lenta con un líquido que tenía 0,45% de cloruro de sodio y rehidratación lenta con un líquido que tenía 0,9% de contenido de cloruro de sodio.

La aleatorización se estratificó de acuerdo con la puntuación basal de la Escala de Glasgow (14 o 15 vs <14) y central (si el puntaje de la Escala de Glasgow fue <14).¹⁷

Para evitar la restricción excesiva de la población disponible para la inscripción, los pacientes que habían sido previamente aleatorizados y tuvieron posteriormente otro episodio de cetoacidosis diabética durante el ensayo fueron elegibles para someterse a la aleatorización una segunda vez. Un paciente podría someterse a la aleatorización no más de dos veces. Los detalles adicionales se proporcionan en el Análisis Estadístico y en el protocolo.

El tratamiento para la cetoacidosis diabética que no sea la tasa de administración y el contenido de cloruro de sodio del fluido era idéntico en los cuatro grupos de tratamiento.¹⁷ Después de la administración intravenosa de fluido en bolo, se iniciaba el tratamiento con insulina como una infusión intravenosa continua con una tasa de 0,1 U por kilogramo de peso corporal por hora.

Para prevenir la hipoglucemia durante el tratamiento con insulina, se agregó dextrosa a los fluidos del estudio cuando el nivel de glucosa en suero disminuyó de 200 a 300 mg por decilitro (11,1 a 16,7 mmol) por litro).

Los pacientes y sus padres o tutores no estaban al tanto de las asignaciones de los grupos de tratamiento. No fue posible que los médicos desconozcan las asignaciones de los grupos de tratamiento debido a la necesidad de conocer el protocolo de fluidos para la toma de decisiones clínicas.

> Resultados

El resultado del ensayo primario fue el deterioro del estado neurológico (como lo evidencian dos puntuaciones consecutivas de la escala de coma de Glasgow <14 durante cualquier hora dentro de las primeras 24 horas de tratamiento de la cetoacidosis diabética).

Los resultados secundarios incluyeron la memoria a corto plazo durante el tratamiento de la cetoacidosis diabética (recuerdo del intervalo de dígitos hacia adelante y hacia atrás; los puntajes varían de 0 a 16, con puntuaciones más altas que indican una mejor memoria a corto plazo)¹⁸; lesión cerebral clínicamente aparente (definida como un deterioro del estado neurológico que conduce a la iniciación de la terapia hiperosmolar o a la intubación endotraqueal o que produce la muerte) durante el tratamiento de la cetoacidosis diabética; y la memoria a corto plazo, la memoria contextual y el CI 2 a 6 meses después del episodio de cetoacidosis diabética.

En la prueba de lapso de dígitos, se les pide a los participantes que repitan una secuencia de números presentados oralmente. En la tarea "hacia adelante", se les pide a los participantes que repitan los números en orden, tal como se presentaron.

En la tarea "hacia atrás", se les pide a los participantes que enumeren los números en orden inverso. La prueba se detiene cuando los participantes informan la secuencia incorrecta dos veces para una longitud de intervalo de dígitos determinada.

Para abordar las variaciones en el diagnóstico de lesión cerebral clínicamente aparente, los registros de encuentros con pacientes en los que se documentó terapia hiperosmolar, intubación endotraqueal o muerte fueron revisados por un comité de adjudicación que incluyó dos médicos de cuidados intensivos pediátricos y un pediatra de urgencias, los cuales no estaban al tanto de las asignaciones de los grupos de tratamiento

. Los miembros del comité confirmaron o rechazaron cada diagnóstico de lesión cerebral clínicamente aparente en base a los criterios publicados.¹⁹

> Evaluaciones

• Evaluaciones del estado mental

Las puntuaciones de la Escala de Glasgow se evaluaron al momento de la inscripción y cada hora a partir de ese momento. Las puntuaciones de la Escala de Glasgow de menos de 14 se confirmaron repitiendo la prueba 15 minutos después.

Para niños de 3 años o mayores, se realizaron pruebas de lapso de dígitos en la inscripción y cada 4 horas a partir de entonces durante las horas normales de vigilia. Las evaluaciones de la Escala de Glasgow y de la prueba de lapso de dígitos continuaron durante 24 horas o hasta la resolución de la cetoacidosis diabética (definida por la transición a la insulina subcutánea) si la cetoacidosis diabética se resolvió antes de las 24 horas.

• Evaluaciones de la función de la memoria y el CI

Se solicitó a los pacientes de 3 a 18 años que regresaran de 2 a 4 meses después del alta del hospital para la evaluación neurocognitiva, pero se les permitió regresar hasta 6 meses después del alta. La prueba neurocognitiva se reprogramó en caso de hipoglucemia (definida como un nivel de glucosa <70 mg por decilitro [3,9 mmol por litro]) o cetosis (definida como la presencia de cetonas en orina moderada o severa).

El CI fue evaluado utilizando la Escala Abreviada de Inteligencia de Wechsler²⁰ (en pacientes de 6 años o mayores) y la escala corta Wechsler en Preescolar y Primaria (en pacientes de 3 a 5 años).²¹

En la misma sesión, se repitió la prueba de lapso de dígitos y se evaluó la memoria contextual con tareas de color y posición espacial, ¹⁷ que evaluaron el reconocimiento de elementos y la recolección de detalles contextuales.

Se usaron versiones más cortas y simples de estas tareas para niños de 3 a 5 años.¹⁷ El personal de investigación que realizó las pruebas cognitivas y registró los datos de resultados no conocían las asignaciones de los grupos de tratamiento, como los investigadores del ensayo que supervisaron este proceso.

> Análisis estadístico

Los análisis principales se realizaron de acuerdo con el principio de intención de tratar. También realizaron los análisis secundarios en la población por protocolo (que incluyó pacientes que se aleatorizaron y recibieron fluidos de prueba según el protocolo) y en la población de seguridad (que incluyó a todos los pacientes que recibieron fluido de prueba) (se proporcionan detalles en el protocolo).

Los pacientes que tenían puntajes de la Escala de Glasgow de 14 o 15 al inicio del estudio se incluyeron en los análisis primarios. Debido a que los pacientes que tenían puntajes de la Escala de Glasgow de menos de 14 al inicio del estudio ya habían cumplido el criterio para el resultado primario antes de la inclusión, dichos pacientes no se incluyeron en los análisis primarios, pero se incluyeron en los análisis secundarios.

Los distintos encuentros con el mismo paciente se consideraron eventos independientes. Dado que los pacientes que se sometieron a aleatorización por segunda vez podrían haber sido asignados aleatoriamente a un régimen de tratamiento diferente del primer régimen al que habían sido asignados, un solo paciente podría ser representado en más de un grupo de tratamiento en los análisis.

Se utilizaron pruebas de Cochran-Mantel-Haenszel para probar los efectos de la velocidad de administración y del contenido de cloruro de sodio del fluido. Cada uno de estos factores fue probado con el uso de valores de P que se ajustaron para la multiplicidad en un nivel alfa de dos lados de 0,025.

Los autores analizaron la magnitud de la disminución en el puntaje de la Escala de Glasgow y la duración de tiempo en el que la puntuación de la Escala de Glasgow era menos de 14 usando las pruebas de Van Elteren, ajustadas para las variables de estratificación. La incidencia de lesión cerebral clínicamente aparente fue evaluada utilizando una prueba Cochran-Mantel- Haenszel.

Los autores probaron interacciones de tratamiento usando modelos de regresión. Para evaluar puntajes de lapso de dígitos, utilizaron un modelo lineal de efectos mixtos para estimar los efectos dependientes del tiempo de la velocidad de administración y el contenido de cloruro de sodio del fluido.

Le asignaron un puntaje de lapso de dígitos de cero en los casos en que un paciente tenía un puntaje de la Escala de Glasgow de menos de 14 a cuenta de los puntajes de lapso de dígitos que no pudieron medirse debido a alteraciones del estado mental. Se incluyeron en el modelo un término de intersección y un término de pendiente aleatorio para los encuentros con el paciente y términos fijos similares para los centros del estudio.

El principal análisis de la función de memoria se basó en el promedio de las tasas de recuerdos correctos de los ítems en asociación con el fondo de color o la ubicación espacial de los niños.

Los puntajes fueron excluidos del análisis si existía la posibilidad de haber reconocido ítems vistos anteriormente (índice de sensibilidad <0,50; 5% de las pruebas).

Los puntajes de memoria y el CI se compararon utilizando un test de Van Elteren, con ajuste por variables de estratificación. En los casos en que un paciente tenía más de una medida de seguimiento válida, solo la primera medida fue incluida en el análisis.

Los niveles de significación para el puntaje de lapso de dígitos y la función de memoria se ajustaron para comparaciones múltiples utilizando el procedimiento Holm.

Los autores también analizaron los efectos del tratamiento en subgrupos pre especificados definidos según la edad (<6 años frente a ≥6 años), puntaje de la Escala de Glasgow al inicio del estudio, y antecedentes de cetoacidosis diabética (sí vs no) utilizando modelos de regresión, con ajuste para las variables de estratificación.