Podría tener implicancias terapéuticas diversas | 21 SEP 18

Nueva conexión nerviosa intestino / cerebro

El intestino tiene una conexión mucho más directa con el cerebro a través de un circuito neuronal que le permite transmitir señales en pocos segundos.
Autor: Benjamin U. Hoffman, Ellen A. Lumpkin Fuente: Science 21 Sep 2018: Vol. 361, Issue 6408, pp. 1203-1204 DOI: 10.1126/science.aau9973  A gut feeling
INDICE:  1. Página 1 | 2. Referencias bibliográficas
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El intestino humano está lleno de más de 100 millones de células nerviosas; es prácticamente un cerebro en sí mismo. Y, de hecho, el intestino habla con el cerebro, liberando hormonas en el torrente sanguíneo que, en el transcurso de unos 10 minutos, nos dicen lo hambriento que está, o que no deberíamos haber comido una pizza entera.

Pero un nuevo estudio revela que el intestino tiene una conexión mucho más directa con el cerebro a través de un circuito neuronal que le permite transmitir señales en pocos segundos. Los hallazgos podrían conducir a nuevos tratamientos para la obesidad, los trastornos alimentarios e incluso la depresión y el autismo, todos los cuales se han relacionado con un mal funcionamiento del intestino.

El estudio revela "un nuevo conjunto de vías que utilizan las células intestinales para comunicarse rápidamente con ... el tronco encefálico", dice Daniel Drucker, un científico clínico que estudia los trastornos intestinales en el Instituto de Investigación Lunenfeld-Tanenbaum en Toronto, Canadá, que no fue involucrado con el trabajo. Aunque quedan muchas preguntas antes de que las implicaciones clínicas se aclaren, dice: "Esta es una nueva pieza genial del rompecabezas".

"... los resultados contradicen un dogma de hace décadas que afirmaba que las células enteroendocrinas señalizan exclusivamente a través de las hormonas".

En 2010, el neurocientífico Diego Bohórquez de la Universidad de Duke en Durham, Carolina del Norte, realizó un descubrimiento sorprendente mientras miraba a través de su microscopio electrónico. Las células enteroendócrinas, que revisten el revestimiento del intestino y producen hormonas que estimulan la digestión y suprimen el hambre, tienen protuberancias parecidas a los pies que se asemejan a las sinapsis que utilizan las neuronas para comunicarse entre sí.

El fin de un dogma: Kaelberer et al. cuestionae este punto de vista demostrando que las células enteroendócrinas intestinales excitan localmente los nervios sensoriales mediante la liberación del neurotransmisor glutamato. Un estudio reciente de células enterocromafines, un subconjunto de células enteroendocrinas, también encontró que las señales intestinales se transmiten a las sinapsis epiteliales-neuronales a través de la liberación del neurotransmisor serotonina. En conjunto, estos hallazgos anulan un dogma de hace décadas que las células enteroendócrinas señalan exclusivamente a través de las hormonas

Bohórquez sabía que las células enteroendócrinas podrían enviar mensajes hormonales al sistema nervioso central, pero también se preguntaba si podrían "hablar" al cerebro usando señales eléctricas, como lo hacen las neuronas. Si es así, tendrían que enviar las señales a través del nervio vago, que viaja desde el intestino hasta el tronco encefálico.

Él y sus colegas inyectaron un virus fluorescente de la rabia, que se transmite a través de las sinapsis neuronales, en el colon de ratones y esperaron a que las células enteroendocrinas y sus parejas se iluminaran. Esos socios resultaron ser neuronas vagales, informan hoy los investigadores en Science.

En una placa de Petri, las células enteroendocrinas se extendieron a las neuronas vagales y formaron conexiones sinápticas entre sí. Las células incluso expulsaron glutamato, un neurotransmisor involucrado en el olfato y el gusto, que las neuronas vagales recuperaron en 100 milisegundos, más rápido que un parpadeo.

Eso es mucho más rápido de lo que las hormonas pueden viajar desde el intestino hasta el cerebro a través del torrente sanguíneo, dice Bohórquez. La lentitud de las hormonas puede ser responsable de las fallas de muchos supresores del apetito que las atacan, dice. El siguiente paso es estudiar si esta señalización del cerebro y el intestino proporciona al cerebro información importante sobre los nutrientes y el valor calórico de los alimentos que comemos, dice.

Las células enteroendócrinas son células quimiosensoriales que activan las neuronas sensoriales vagales mediante la liberación de glutamato (ver la figura). Kaelberer et al. apoyan la hipótesis de que la transmisión sináptica confiere información espacial y temporal precisa sobre los contenidos del intestino. Tal retroalimentación sensorial podría permitir el control neural de procesos rápidos que modulan la fisiología intestinal, como la contracción muscular, mientras que los neuropéptidos como CCK son responsables de los resultados conductuales de larga duración de la estimulación intestinal, como la saciedad.

Señalización superrápida del cerebro-intestino

Hay algunas ventajas obvias para la señalización superrápida del cerebro-intestino, como la detección de toxinas y veneno, pero puede haber otras ventajas para detectar el contenido de nuestros intestinos en tiempo real, dice. Cualesquiera que sean, hay una buena posibilidad de que los beneficios sean antiguos: las células sensoriales intestinales se remontan a uno de los primeros organismos multicelulares, una criatura llamada Trichoplax adhaerens, que surgió hace aproximadamente 600 millones de años.

Las pistas adicionales sobre cómo las células sensoriales intestinales nos benefician hoy se encuentran en un estudio separado, publicado hoy en Cell. Los investigadores usaron láseres para estimular las neuronas sensoriales que inervan el intestino en ratones, lo que produjo sensaciones gratificantes que los roedores trabajaron duro para repetir. La estimulación láser también aumentó los niveles de un neurotransmisor que estimula el estado de ánimo llamado dopamina en el cerebro de los roedores, hallaron los investigadores.

Combinados, los dos documentos ayudan a explicar por qué estimular el nervio vago con corriente eléctrica puede tratar la depresión severa en las personas, dice Ivan de Araujo, neurocientífico de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai en la ciudad de Nueva York, quien dirigió el estudio Cell. Los resultados también pueden explicar por qué, en un nivel básico, comer nos hace sentir bien. "A pesar de que estas neuronas están fuera del cerebro, se ajustan perfectamente a la definición de neuronas de recompensa" que impulsan la motivación y aumentan el placer obtenido.

Los puntos destacadso del artículo publicado en Cell

A Neural Circuit for Gut-Induced Reward. Wenfei Han, Luis A. Tellez, Matthew H. Perkins, Sara J. Shammah-Lagnado, Guillaume de Lartigue, Ivan E. de Araujo. Published:September 20, 2018DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.049

Figure thumbnail fx1Resumen
El intestino ahora se reconoce como un importante regulador de estados motivacionales y emocionales. Sin embargo, la circuitería neuronal del cerebro del intestino permanece desconocida. Mostramos que la activación óptica de las neuronas sensoriales vagales que inervan el intestino recapitula los efectos distintivos de estimular las neuronas de recompensa del cerebro. Específicamente, la activación del ganglio sensorial vagal derecho, pero no el izquierdo, mantuvo el comportamiento de autoestimulación, condicionó las preferencias de sabor y lugar, y la liberación inducida de dopamina de la sustancia negra. El rastreo transneuronal específico de células reveló vías ascendentes asimétricas de origen vagal en todo el SNC. En particular, el marcaje transneuronal identificó las neuronas glutamatérgicas de la región parabraquial dorsolateral como el relevo obligatorio que une el ganglio sensorial vagal derecho a las células de dopamina en la sustancia negra. Consistentemente, la activación óptica de las proyecciones parabraquio-nigrales replicaba los efectos gratificantes de la excitación del vago derecho. Nuestros hallazgos establecen el eje vagal intestino-cerebro como un componente integral de la vía de recompensa neuronal. También sugieren nuevos enfoques de estimulación vagal para los trastornos afectivos.

  •  Papel crítico para el eje vagal del intestino delgado en la motivación y la recompensa
  •  La estimulación optogenética del eje vagal intestino-cerebro produce comportamientos de recompensa.
  •  Las vías asimétricas del cerebro de origen vagal median la motivación y la actividad de la dopamina.
  •  Las neuronas sensoriales vagales con inervación intestinal son componentes principales del circuito de recompensa.

Implicancias

Tal sistema podría permitir la detección de diferentes tipos de nutrientes ingeridos tales como azúcares, grasas o proteínas, o podrían participar en el control neural de la progresión de contenido a través del tracto gastrointestinal.

Quizás lo más relevante para la salud humana es la posibilidad de que la transmisión sináptica entre las células epiteliales del intestino y las neuronas sensoriales proporciona un nodo de señalización a través del  cual los microbios interactúan con nuestro sistema nervioso.

El intestino proporciona una serie de funciones esenciales para los humanos, que incluyen no solo la detección de nutrientes, el metabolismo, y la absorción, sino también una barrera a la infección de la multiplicidad de organismos que componer el microbioma intestinal. Las células enteroendócrinas expresan receptores tipo toll, que detectar productos bacterianos para activar la respuesta inmune innata y mantener la barrera epitelial.

Las células enteroendócrinas podrían no solo servir como detectores de la microbiota intestinal, sino también participar en respuestas inmunes proinflamatorias y otras

La activación de estos receptores en células enteroendócrinas induce la liberación de neuropéptidos, incluido CCK. Estos datos sugieren que las células enteroendócrinas podrían no solo servir como detectores de la microbiota intestinal, sino también participar en respuestas inmunes proinflamatorias y otras.

Los hallazgos de Kaelberer et al. plantear una serie de preguntas abiertas tentadores. Por ejemplo, ¿cuáles son los mecanismos moleculares de la liberación de neurotransmisores en células enteroendócrinas? ¿Qué receptores postsinápticos median la transmisión glutamatérgica en las neuronas vagales? Además, ¿cómo modifican las células enteroendócrinas las señales neuronales en presencia de irritantes ambientales o trastornos intestinales?

La capacidad de investigar la primera estación repetidora del circuito del sistema gastrointestinal-nervioso in vitro, junto con técnicas de selección genética, proporciona una plataforma exquisita para responder a estas preguntas. Avanzar en nuestra comprensión de los mecanismos moleculares que median la señalización a lo largo del eje del intestino / cerebro proporciona la base para el desarrollo de futuras terapias para tratar enfermedades gastrointestinales.

 

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