Un estudio con resultados contraintuitivos | 30 SEP 18

Impacto de los antibióticos maternos en la enfermedad neonatal

Exposición prenatal a los antibióticos y riesgo neonatal de enterocolitis, sepsis o muerte
Autor/a: Benjamin D. Reed, Kurt R. Schibler, Hitesh Deshmukh y colaboradores J Pediatr Volume 197, June 2018
INDICE:  1. Página 1 | 2. Referencias bibliográficas
Página 1

Introducción

La enterocolitis necrotizante (ECN) y la sepsis de inicio tardío (SIT) causan una morbilidad y mortalidad significativas entre los lactantes nacidos prematuros en unidades de cuidados intensivos neonatales (UCIN). Entre niños nacidos con < 32 semanas de edad gestacional, el 7% desarrolla ECN, en cuyo caso la mortalidad es de ~ 30%.1,2

La SIT se produce en hasta un tercio de los lactantes <32 semanas de edad gestacional, con la mayoría de los nacidos prematuros experimentando el mayor riesgo.3 El alto uso de antibióticos empíricos postnatales es un correlato epidemiológico tanto de ECN como de SIT.4

Cotten y col. estudiaron una cohorte nacional de 5693 niños de muy bajo peso al nacer y encontraron que los lactantes que recibían terapia antibiótica inicial prolongada tenían un mayor riesgo de desarrollar ECN o de fallecer.5

Posteriormente, Kuppala y col. estudiaron 365 recién nacidos prematuros en Cincinnati, Ohio, e informaron que el uso inicial prolongado de antibióticos empíricos se asoció con un mayor riesgo de ECN, SIT o muerte.6

En una cohorte de 328 nacidos prematuramente en Arabia Saudita, Abdel Ghany y Ali también reportaron que cada día de tratamiento con antibióticos empíricos se asoció con un mayor riesgo de muerte y de un resultado combinado de ECN o muerte.7

Greenwood y col. examinaron el impacto del alto uso de antibióticos en el microbioma y encontraron que los niños que recibieron antibióticos tempranos experimentaron un aumento de Enterobacteriaceae así como un mayor riesgo de ECN, sepsis o muerte.8

Sin embargo, la exposición infantil a antibióticos puede comenzar prenatalmente como resultado de la exposición materna a los antibióticos, y esta exposición prenatal podría potencialmente influir en la enfermedad neonatal. Bizzarro y col. notaron un aumento de las infecciones por Escherichia coli resistente a ampicilina en madres expuestas a ampicilina.9 De manera similar, Didier y col. encontraron que la exposición materna condujo a un aumento de los organismos resistentes a la amoxicilina.10

Sin embargo, los efectos de la exposición materna a antibióticos antes del parto en los resultados neonatales no han sido bien definidos. Con esta preocupación en mente, los autores analizaron una cohorte existente de niños nacidos prematuros para evaluar la hipótesis de que la exposición infantil a antibióticos prenatalmente se asocia con una mayor incidencia de ECN, SIT o muerte.

Métodos

Se llevó a cabo un análisis secundario de una cohorte existente de 580 lactantes < 32 semanas de edad gestacional. Todos los niños en este estudio eran parte de un estudio prospectivo patrocinado por los Institutos Nacionales de Salud sobre microbioma pretérmino y riesgo de ECN, sepsis y muerte.11 Los neonatos del estudio se enrolaron de 2 UCINs de nivel III en Cincinnati, Ohio, y 1 UCIN de nivel III en Birmingham, Alabama, de 2009 a 2012.

Los criterios de inscripción incluyeron parto < 32 semanas de gestación, ausencia de anomalías congénitas y sobrevida libre de ECN en la primera semana de vida. Un paciente fue excluido debido al estado desconocido de antibiótico materno. La recolección de datos siguió el protocolo del Instituto Nacional de Salud Infantil Eunice Kennedy Shriver y del registro de la Red de Investigación Neonatal para el Desarrollo Humano.

Los neonatos se enrolaron inmediatamente después del parto y fueron seguidos hasta el alta, derivación, 120 días posteriores al parto, o muerte. Los datos maternos e infantiles se resumieron de los registros médicos. Las juntas de revisión institucional de los 3 hospitales participantes aprobaron el estudio.

La exposición materna a antibióticos se definió como el tratamiento antibiótico dentro de las 72 horas previas al parto. Las indicaciones para la exposición materna a antibióticos incluyeron parto por cesárea, profilaxis para Streptoccocus grupo B (SGB), ruptura prematura de membranas, corioamnionitis y embarazo prolongado (latencia).

La exposición materna a antibióticos no incluyó los antibióticos administrados después del momento del parto o los antibióticos iniciados por cirujanos durante (pero no antes) el parto por cesárea.

La exposición neonatal empírica temprana a antibióticos se definió como el tratamiento antibiótico iniciado dentro del primer día posnatal sin infección identificada por cultivo. La duración de la terapia antibiótica temprana se definió como el número total de días continuos de administración de antibióticos con resultados de cultivo estéril.

Los antibióticos empíricos infantiles utilizados en esta cohorte fueron ampicilina y gentamicina, con exposición empírica a los antibióticos infantiles definida como baja (< 5 días) o alta (> 5 días).3,5,6,8 La ECN se definió a través de los criterios de Bell en estadio II o III.12 La perforación intestinal espontánea se excluyó al incluir solo casos de ECN que ocurrieron después de los 7 días de vida.

La SIT se definió como un hemocultivo, cultivo de líquido cefalorraquídeo, urocultivo o cultivo de sitio estéril positivo después del tercer día posnatal. Los pacientes diagnosticados con ECN o SIT o que fallecieron después del día 7 de su estadía en la UCIN, se consideraron positivos para el resultado combinado, ECN, sepsis o muerte (denominado ESM).

Análisis estadístico

Las diferencias en las características clínicas se evaluaron a través de la prueba exacta de Fisher para variables categóricas y ANOVA, pruebas t o Kruskal-Wallis para variables continuas, según corresponda.

Las características basales maternas y neonatales se compararon en todos los grupos en base a la exposición a antibióticos maternos sola y a la exposición infantil a antibióticos sola, y en los 4 grupos combinados de exposición a antibióticos maternos e infantiles.

Los resultados individuales de ECN, SIT, y muerte y la ocurrencia de cualquiera de estos resultados también se compararon entre los grupos como se señaló anteriormente. Se utilizaron modelos de regresión logística multivariable para evaluar las asociaciones independientes entre la exposición a antibióticos materna e infantil y estos resultados. Se definió un conjunto de predictores clínicos de ECN, SIT y muerte a priori que se examinaron en los modelos.

Edad gestacional, sexo, raza, modo de parto, alta exposición a leche humana, corioamnionitis materna, parto por cesárea, ruptura prematura de membranas, preeclampsia materna, esteroides prenatales, paridad, nacimiento múltiple y la ubicación del hospital todos se incluyeron en el análisis inicial.

Se definió alta exposición a la leche humana como alimentación con leche humana durante más del 75% de los días desde el nacimiento hasta los 30 días de vida o la aparición de ECN o muerte, lo que ocurriera primero.

El modelado se realizó mediante el uso de eliminación reversa, con factores eliminados sistemáticamente por orden de valores de P más altos (no significativos). Los factores no incluidos como potenciales factores de confusión fueron las medidas de estado de salud infantil postnatal que se consideraron que estaban en la misma cadena causal que (o eran posibles biomarcadores de) los resultados del estudio (p. ej., puntajes de Apgar o estado respiratorio, que pueden ser indicadores de salud infantil).

Los factores que fueron eliminados de los modelos no afectaron apreciablemente la asociación observada entre el uso materno o infantil de antibióticos y los resultados del estudio; los ORs del impacto de los antibióticos maternos en los resultados del estudio cambiaron < 4% después de la eliminación de posibles covariables (como máximo un cambio de un dígito en el segundo punto decimal).

Los múltiples modelos de regresión logística informados aquí fueron estandarizados a través de los resultados al incluir un conjunto de variables independientes, incluyendo el uso prenatal y postnatal de antibióticos  y todos los factores con un valor de P < 0,10 en cualquiera de los modelos finales específicos de resultados.

Resultados

En esta cohorte la administración materna de antibióticos se asoció con una reducción de la posibilidad de ECN y de muerte

Se compararon las características clínicas y demográficas de los lactantes y sus madres en relación con el número de antibióticos maternos utilizados.

De los 580 niños incluidos en el estudio, 362 (62,4%) eran de madres que habían recibido antibióticos en las 72 horas previas al parto. El peso de nacimiento de los niños fue similar en todos los grupos de exposición a antibióticos maternos, al igual que la edad gestacional, el sexo infantil y la raza.

La mediana de edad gestacional al momento del parto en ambos grupos de exposición materna (sin antibióticos y ≥ 1 antibiótico) fue de 28 semanas. La preeclampsia fue más común entre mujeres sin exposición a antibióticos (46,3% y 24,5% respectivamente, P < 0,001).

Trescientos sesenta y tres niños (62,5%) nacieron por cesárea, que fue más común entre las madres que no estuvieron expuestas a antibióticos (P < 0,001).

Los corticosteroides prenatales fueron utilizados más regularmente en madres que tuvieron exposición a antibióticos (P < 0,001). La corioamnionitis clínica fue mayor entre las madres que recibieron antibióticos (P < 0,001). La alimentación con leche humana no difirió por la exposición materna a antibióticos.

En general, 135 (23,2%) niños del estudio recibieron ≥ 5 días de antibióticos empíricos postnatales. Los lactantes nacidos con exposición prenatal a antibióticos tuvieron más probabilidades de experimentar una alta exposición empírica postnatal a los antibióticos en comparación con los bebés sin exposición prenatal a antibióticos (P = 0,002).

Entre los 362 niños expuestos a antibióticos prenatales, 100 (27,5%) tuvieron alta exposición posnatal a antibióticos, mientras que entre los 218 niños sin exposición antibiótica prenatal, 35 (16.0%) tuvieron alta exposición postnatal a antibióticos.

De los 580 niños del estudio, hubo 106 partos de gemelos y 10 de trillizos. No hubo diferencia en la exposición prenatal a antibióticos entre nacimientos múltiples y únicos. Sin embargo, el análisis del uso materno de antibióticos se basó en las 309 madres individuales que recibieron antibióticos prenatalmente (en lugar de los 362 bebés en estudio que también recibieron antibióticos prenatales a través de sus madres).

En las 72 horas anteriores al parto, se impartieron un total de 534 cursos de antibióticos, que pudieron agruparse en 55 combinaciones distintas de 14 antibióticos diferentes. El 60% de las madres con antibióticos recibieron > 1 tipo.

De los 580 lactantes estudiados, 44 (7,5%) desarrollaron ECN, 65 (11,1%) desarrollaron SIT, 56 (9,6%) murieron antes del alta de la UCIN, y 124 (21%) experimentaron al menos 1 de (resultado combinado) ECN, SIT o muerte.

La muerte fue atribuible a ECN en 19 casos (34%) y a SIT en 12 casos (21%). Los organismos bacterianos causantes de SIT fueron Staphylococcus coagulasa negativos (48%), Klebsiella (10%), E. coli (8%), Enterococcus (6%), Streptococcus del grupo B (5%), Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (5%) y S. aureus (4%), Streptococcus viridans (2%) y 1% cada uno para Pseudomonas, Enterobacter y especies de Bacillus.

Las especies fúngicas contabilizaron para el 1% de los casos de SIT. Ni la terapia probiótica ni la profilaxis con fluconazol se utilizaron de forma rutinaria en las UCINs del estudio cuando esta cohorte fue reclutada.

Para ajustar posibles factores de confusión, las tasas de enfermedad fueron corregidas para la edad gestacional mediante el uso de los lactantes que no recibieron antibióticos postnatales empíricos o prenatales como grupo de comparación. La ECN fue diagnosticada con menos frecuencia entre los lactantes con exposición prenatal a antibióticos (3,2%) en comparación con los recién nacidos sin exposición antibiótica prenatal (10,5%, P < 0,001).

Las tasas de mortalidad siguieron un patrón similar al de la ECN (P = 0,002). La SIT no fue significativamente diferente en los lactantes con exposición prenatal (8,2%) en comparación con niños sin exposición prenatal a antibióticos (6,8%, P = 0,159).

Por otra parte, el resultado combinado de ECN, SIT o muerte fue más común en recién nacidos sin exposición antibiótica prenatal en comparación con aquellos con exposición prenatal a antibióticos (P = 0,012).

Debido a que la indicación materna para el uso de antibióticos podría ser un factor crítico, se evaluaron los resultados neonatales en relación a las circunstancias maternas de uso.

Entre todos los 580 lactantes del estudio, 33 (5,6%) nacieron de madres que recibieron antibióticos para profilaxis por cesárea solamente; 83 (14,3%) nacieron de madres a las que se les administró antibióticos solo para profilaxis de SGB; 107 (18,4%) nacieron de madres que recibieron antibióticos por ruptura prematura de membranas solamente; y los 139 restantes (23,9%) nacieron de madres que recibieron antibióticos por una combinación de indicaciones.

Comparando los resultados en base a estos grupos de indicación maternos, la ECN fue más frecuente en lactantes sin exposición a antibióticos maternos (11,4%) y menos frecuente en bebés cuyas madres recibieron antibióticos para profilaxis de SGB solamente (3,6%), pero las tasas de ECN fueron bajas en todos los recién nacidos expuestos a antibióticos prenatalmente independientemente de la indicación materna.

Similar a la ECN, la muerte ocurrió con mayor frecuencia en niños sin exposición materna a antibióticos (11,9%) y fue menor entre todos los lactantes expuestos prenatalmente independientemente de la indicación materna. En contraste, la SIT fue menos frecuente en los niños sin exposición materna a antibióticos (7,3%), con tasas de SIT mayores independientemente de la indicación materna para antibióticos.

Se realizó un modelo de regresión logística múltiple para ajustar para posibles factores de confusión. El uso materno de antibióticos (sí/no) y alto uso empírico de antibióticos infantiles (sí/no) se incluyeron en todos los modelos, independientemente de su importancia.

 

Comentarios

Para ver los comentarios de sus colegas o para expresar su opinión debe ingresar con su cuenta de IntraMed.

AAIP RNBD
Términos y condiciones de uso | Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2022