Organización temporal de las funciones biológicas y la conducta | 09 SEP 18

Las alteraciones del ritmo circadiano y los trastornos psiquiátricos

Relación de los mecanismos moleculares de los ritmos circadianos con el trastorno bipolar, la ansiedad, la depresión, el trastorno por déficit de atención e hiperactividad, la esquizofrenia y los trastornos del espectro autista
Autor/a: Charrier A, Olliac B, Roubertoux P, Tordjman S International Journal of Molecular Sciences 18(5):1-22, Abr 2017

Introducción

La funciones biológicas y de conducta están reguladas por el ritmo circadiano, su desregulación produce trastornos del sueño y alteraciones fisiológicas importantes. En psiquiatría son frecuentes los problemas del sueño, y es el insomnio el más frecuente de estos. La prevalencia del insomnio en el autismo es de 50% a 80% según estudios, pero además los trastornos del sueño también están asociados al autismo y la discapacidad intelectual.

Los relojes circadianos permiten a los organismos anticipar la organización temporal de las funciones biológicas en relación con los cambios ambientales y adaptar su conducta

Ciertos estudios informan una correlación genética entre los trastornos del sueño y la esquizofrenia, y entre la alteración de los patrones genéticos y el trastorno bipolar y la depresión. Además, en los trabajadores por turnos se observan índices altos de problemas del sueño, trastornos mentales y patrones genéticos alterados.

El objetivo de este estudio fue despejar las dudas acerca de la relación entre los trastornos psiquiátricos, la expresión alterada de los genes reloj y las alteraciones del ritmo circadiano endógeno. Se estudia la relación de los mecanismos moleculares de los ritmos circadianos con el trastorno bipolar, la ansiedad, la depresión, el trastorno por déficit de atención, la esquizofrenia y el trastorno del espectro autista.

Ritmos circadianos y sus mecanismos moleculares

El reloj maestro del cerebro es el conductor real, y también controla la síntesis y la liberación de melatonina que interviene en la sincronización de los osciladores periféricos

El ritmo biológico está conformado por un componente exógeno, modulado por factores ambientales, y un componente endógeno, asociado a factores genéticos. El polimorfismo del gen circadian locomotor output cycles kaput (Clock) se asocia con la tendencia a levantarse o acostarse más o menos temprano.

Los sincronizadores son factores exógenos que modulan los ritmos y los factores endógenos respaldan al reloj biológico interno que coordina la sincronización del tiempo interno con las variaciones circadianas.

Los ritmos biológicos más conocidos a nivel molecular son los ritmos circadianos, generados por un reloj central maestro localizado en el núcleo supraquiasmático (NSQ) que regula todas las funciones biológicas. Además, cada órgano tiene un reloj periférico que permite optimizar su funcionamiento y adaptar al organismo a los cambios ambientales. El reloj maestro del cerebro es el conductor real, y también controla la síntesis y la liberación de melatonina que interviene en la sincronización de los osciladores periféricos.  

Las investigaciones previas identificaron al gen period (Per) y al gen timeless (Tim), ambos responsables del ritmo circadiano. Asimismo, en estudios sobre ratas se identificaron los primeros genes reloj como el gen Clock, el gen brain and muscle ARNT-like protein 1 (Bmal1), los genes Per1 Per2 y los genes cryptochrome-1 (Cry1) y Cry2, que regulan el ritmo circadiano.

Según investigaciones, la melatonina regula la expresión circadiana de los genes Per1, Per2, Bmal1, reverse erythroblastosis virus (REV-ERBα), Clock y Cry1 a través de sus receptores (MT1), lo que permite la sincronización de los osciladores centrales y periféricos. Los homólogos de los genes Clock, Bmal1, Per y Cry han sido identificados en humanos, pero existen otros genes más que regulan el ritmo circadiano; según ciertos estudios, las mayoría de estos genes se ven afectados en casos de privación del sueño. Además, los genes reloj contribuyen a la homeostasis de la regulación del sueño.

El modelo del reloj molecular es un circuito de retroalimentación que funciona las 24 horas, formado por elementos potenciadores, represores y controlado por reacciones metabólicas. Este sistema molecular circadiano, presente en el reloj central y en los periféricos, se basa en mecanismos transcripcionales y postranscripcionales.

Los primeros son circuitos de retroalimentación autorregulados, comienza con uno de retroalimentación negativa que consiste en 2 elementos positivos, las proteínas CLOCK y BMAL1, y 2 elementos negativos, las proteínas PER y CRY, que duran 24 horas.

Además, los heterodímeros CLOCK y BMAL1 activan la transcripción diaria de varios genes controlados por el reloj (GCR) en los tejidos periféricos. Un segundo “circuito estabilizador” se inicia, activando la transcripción de BMAL1 con el retinoic acid receptor-related orphan receptor α (RORα) y suprimiéndola con REV-ERBα, logrando así la expresión cíclica del BMAL1.

Los mecanismos postranscripcionales utilizan la fosforilación y desfosforilación de las proteínas reloj PER y CRY una vez cumplido su propósito para permitir el inicio de un nuevo ciclo, estas regulaciones permiten el tráfico intracelular, la funcionalidad y la degradación de las proteínas reloj crucial para el funcionamiento del circuito molecular.


Modelo del oscilador autónomo de células de mamíferos (basado en Lowrey y Takahashi, 2011) [69]. Los activadores transcripcionales ciclos de salida locomotor circadiana kaput (CLOCK) y la proteína 1 similar a ARNT de cerebro y músculo (BMAL1) estimulan la expresión de los genes criptocromo-1 (Cry) y de período (Per). Los productos proteicos de estos genes se asocian en el citoplasma para formar dímeros que van al núcleo. Allí cumplen dos funciones: primero, la represión de su propia transcripción, mediante la inhibición de CLOCK-BMAL1; y segundo, la activación del gen Bmal1, por un mecanismo que aún no se ha descubierto. Estas proteínas son, por lo tanto, dos circuitos reguladores, uno negativo y el otro positivo. CLOCK y BMAL1 activan también los llamados genes controlados por reloj (CCG), cuyos productos transmiten la información del ritmo al resto del cuerpo a través de los canales de salida del reloj. Algunas proteínas modulan la progresión de los bucles de control. Por lo tanto, la caseína quinasa I "(CKI") puede fosforilar las proteínas PER, lo que las desestabiliza y evita su translocación al núcleo.

 

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