Terapéutica racional: ¿dónde intervenir?
La homeostasis trata los objetivos de bajo nivel
Siguiendo el modelo de homeostasis, los médicos intentan restaurar cada parámetro a lo que consideran un nivel "apropiado". Por lo tanto, la hipertensión se trata con medicamentos que se dirigen a los tres principales efectores de la presión elevada:
La industria farmacéutica continúa centrándose en una miríada de moléculas que regulan estos tres mecanismos, y la investigación fundamental promete ampliamente identificar nuevos objetivos. Por lo tanto, las quinasas WNK y sus vías de señalización asociadas "pueden ofrecer nuevos objetivos para el desarrollo de fármacos antihipertensivos" (Wilson et al., 2001); como podría ser la subunidad ß1 del canal de potasio activado por calcio (Brenner et al., 2000), y los objetivos genéticos del receptor de estrógeno ß (Zhu et al., 2002).
Lo mismo es cierto para la obesidad.
Una revisión reciente enumera seis neuromoduladores que aumentan la alimentación y diez que disminuyen la alimentación, y luego concluye, "un régimen de múltiples fármacos dirigido a múltiples sitios dentro del sistema de regulación del peso puede ser necesario para lograr y mantener la pérdida de peso en muchos individuos "(Schwartz, et al., 2000).
De manera similar, un estudio que usa ARNi en nematodos identifica 305 inactivaciones génicas que reducen la grasa corporal y 112 inactivaciones genéticas que la aumentan, y concluye que muchos de estos genes "son candidatos prometedores para desarrollar fármacos para tratar la obesidad y sus enfermedades asociadas" (Ashrafi et al. al., 2001).
La misma estrategia se propone para la diabetes tipo 2 y el síndrome metabólico (Moller, 2001) y para las adicciones a las drogas (Laakso et al., 2002).
Hay tres problemas para seleccionar mecanismos de bajo nivel
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Por todas estas razones, menos del 25% de los pacientes hipertensos en los EE. UU. Están bajo control. El principal problema se considera que es "la muy alta tasa de interrupción o cambio en los medicamentos: 50-70% ... dentro de los primeros seis meses ..." (Carretero y Oparil, 2000b). Se considera que estas altas tasas de discontinuidad (adherencia) reflejan, entre otros factores, "una combinación de efectos adversos del fármaco, costo de los medicamentos y poca eficacia" (Carretero y Oparil, 2000b).
En consecuencia, a pesar de su notable ingenio, 30 años de tratamientos farmacológicos de bajo nivel para la hipertensión no han funcionado. Por las mismas razones, parece dudoso que los tratamientos de bajo nivel para la obesidad y el síndrome metabólico tengan más éxito, y ya ha habido efectos adversos graves, por ejemplo, de la fenfluramina y las anfetaminas.
Figura 12. Cómo una molécula de señalización (diacilglicerol) puede estimular una cascada de patogénesis. La hiperglucemia, que forma parte del "síndrome metabólico", afecta a numerosas moléculas de señalización, cada una de las cuales activa sus propias cascadas. Como se ejemplifica aquí, el diacilglicerol desencadena a la proteína quinasa C, y por lo tanto una multitud de señales, todas las cuales contribuyen a la patología vascular. Abreviaturas: eNos, óxido nítrico sintetasa endotelial; ET-1, endotelina -1; VGF, factor de crecimiento endotelial vascular; PAI-1, inhibidor del activador del plasminógeno; TGF-b, transformando el factor de crecimiento-b. Adaptado de Brownlee, 2001.
Estos problemas también se aplican a la farmacoterapia para los trastornos mentales. Ciertamente, las drogas son mejores que la lobotomía: pueden titularse y son reversibles a corto plazo. Pero cuando se aplican durante largos períodos, los medicamentos "antipsicóticos", que principalmente antagonizan varios receptores de dopamina, causan trastornos motores. Estas discinesias "tardías" finalmente ocurren en la mayoría de los pacientes y persisten después de que se retiran los medicamentos (Gelman, 1999).
Más allá de este efecto iatrogénico devastador, las drogas que actúan antagonizando los principales moduladores del núcleo accumbens, la amígdala y la corteza prefrontal, como los bloqueadores beta de la presión arterial, reducen la capacidad de respuesta (Figura 13C). Se predice que tales fármacos causan estabilidad en la intención y aplanan el afecto (Figura 6). De hecho lo hacen, y esta es una razón importante por la cual los pacientes a menudo se niegan a tomarlos (Sterling, 1979; Gelman, 1999).
Figura 13. ¿Dónde intervenir?
A. Sistema saludable. A medida que la distribución de la demanda se desplaza hacia arriba brevemente, la distribución de la respuesta la sigue para mantener la variación centrada en la demanda más probable (ver Figura 3). A medida que la distribución de la demanda vuelve a su estado inicial, la sigue la distribución de respuesta.
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