Tumores neuroendócrinos raros secretores de gastrina | 28 DIC 17

Gastrinoma primario de los ganglios linfáticos

Los autores de este trabajo hipotetizaron que realmente existen gastrinomas primarios de los ganglios linfáticos y apuntaron a definir la incidencia y características de los mismos, en una única institución
Autor: Chen Y, Deshpande V, Ferrone C, Blaszkowsky LS y colaboradores Surgery 2017; 162(5): 1088-1094
INDICE:  1. Página 1 | 2. Referencias bibliográficas
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Introducción

Los gastrinomas son tumores neuroendócrinos raros que secretan ectópicamente gastrina, con aproximadamente 0,5 a 4 casos nuevos por millón por año [1]. Cuando la hipergastrinemia se asocia con hipersecreción de ácido gástrico, es conocido como síndrome de Zollinger-Ellison (SZE).

Aproximadamente el 25% de los casos está asociados con neoplasia endócrina múltiple tipo I (NEM1), que es una mutación autosómica dominante en el gen NEM1 sobre el cromosoma 11q13 [2]. El resto de los casos son esporádicos.

La edad promedio de aparición del SZE es en la 5º a 6º décadas de la vida, aunque los pacientes con NEM1 son más jóvenes que sus contrapartes esporádicas [3]. La asociación entre ulceraciones pépticas refractarias, hipergastrinemia y tumores de células de los islotes pancreáticos, fue descrita por primera vez en 1955 [4], aunque desde entonces se ha descubierto que los gastrinomas no están aislados sólo al páncreas.

Los gastrinomas primarios están localizados clásicamente en el duodeno y el páncreas, dentro del triángulo del gastrinoma, un área definida por la confluencia del cístico y del conducto biliar común por arriba, la segunda y tercera porción del duodeno por debajo, y el cuello y cuerpo del páncreas por dentro [5]. Ha habido múltiples reportes de casos sobre la existencia de gastrinomas primarios en los ganglios linfáticos, hígado [6,7], o más raramente en ovario [8].

Mientras que los micro-gastrinomas primarios ocultos del páncreas o del duodeno, dando metástasis en el hígado o ganglios linfáticos, han sido usados para explicar esos casos, la vigilancia bioquímica a largo plazo después de la resección de esas lesiones ganglionares linfáticas, ha mostrado frecuentemente la ausencia de recidiva [9]. Los autores de este trabajo hipotetizaron que existen realmente gastrinomas primarios de los ganglios linfáticos y apuntaron a definir la incidencia y características de los mismos, en una única institución.


► Métodos

Todos los pacientes que fueron sometidos a resección quirúrgica de un gastrinoma, entre noviembre de 1992 y marzo de 2016, en el Massachusetts General Hospital, fueron identificados de un Research Patient Data Registry y de una auditoría retrospectiva de la base de datos anatomopatológica, durante el mismo período de tiempo. Se recolectaron datos sobre demografía del paciente, presentación clínica, estudio preoperatorio, valores de laboratorio, detalles quirúrgicos, resultados postoperatorios, y anatomía patológica final.

El seguimiento alejado estándar, durante el período en estudio, incluyó el monitoreo postoperatorio de los niveles en ayunas de gastrina, a las 2 semanas, 6 meses, y luego anualmente. Se efectuaron imágenes convencionales, predominantemente tomografía computada, anualmente o con los cambios clínicos.

Todos los reportes anatomopatológicos fueron revisados y el diagnóstico de gastrinoma primario de ganglio linfático fue definido como un tumor confinado a uno o más ganglios linfáticos peripancreáticos resecados, localización negativa para cualquier enfermedad extra ganglionar, y niveles normales de gastrina en ayunas e imágenes negativas post resección. Esta definición es similar a la establecida en varias series previas [10,11].

El análisis estadístico fue realizado usando el programa Stata 12.0 para Windows. Se utilizó la prueba exacta de Fisher para comparar las variables categóricas y las medias de las variables continuas fueron evaluadas usando la prueba rank-sum de Wilcoxon.


► Resultados

Un total de 39 pacientes consecutivos fue sometido a resección quirúrgica de un gastrinoma con intención curativa. La edad media fue de 53 años al momento de la resección, y el 49% fueron hombres. Cinco pacientes (12,8%) fueron identificados como teniendo una NEM1.

Los síntomas presentes más comunes fueron: dolor abdominal (69,2%) y diarrea (56,4%), con una mediana para la duración de los síntomas, antes de la operación, de 24 meses (rango: 1 a 180 meses). Seis pacientes (15,4%) presentaron perforación visceral, y 4 (10,3%) úlceras sangrantes.

En el estudio, 37 pacientes (94,9%) tomaban preoperatoriamente un inhibidor de la bomba de protones, y 10 pacientes (25,6%) habían sido sometidos a una operación relacionada con una úlcera, antes del procedimiento por el gastrinoma, en la institución.

Todos los pacientes tuvieron intentos de localización preoperatoria con una tasa de éxito del 92,3%. La localización radiográfica se efectuó en 37 pacientes, siendo la modalidad más exitosa la tomografía computada (TC) con una sensibilidad del 79,4% (Fig. 1). El rastreo con octreotide (Fig. 2) y la resonancia magnética nuclear, tuvieron una sensibilidad del 52,6% y 71,4%, respectivamente.

La ecografía endoscópica se realizó en 25 pacientes (64,1%) y localizó la lesión en 20 pacientes. Seis pacientes tuvieron localización endoscópica como la única modalidad exitosa de localización preoperatoria. El muestreo venoso se realizó en 5 pacientes (12,8%). Se efectuó una prueba de estimulación con secretina en 12 pacientes y fue positiva en 11 (91,6%), definida como una elevación absoluta de la gastrina post secretina de ≥120 pg/mL.

El paciente restante tuvo una elevación absoluta de la gastrina post secretina de 87 pg/mL, correspondiendo a un incremento del porcentaje del 93,5%. La mediana para los niveles pico preoperatorios de gastrina fue de 2300 pg/mL (rango: 11 a 47000 pg/mL), aunque el estatus en ayunas no fue uniformemente definido al momento del nivel de gastrina.


FIGURA 1: TC demostrando un ganglio linfático peripancreático agrandado.


FIGURA 2: Rastreo con octreotide mostrando localización positiva en el ganglio linfático peripancreático, en el mismo paciente.

Todos los pacientes fueron sometidos a operaciones abiertas, con 28 de 39 operaciones (71,8%) efectuadas por 1 de 2 cirujanos. El procedimiento más comúnmente realizado en 19 pacientes (48,7%) fue la enucleación. De ellos, 7 tumores fueron enucleados del duodeno, 4 del páncreas, y los restantes 8 de ganglios linfáticos agrandados. Se realizó una duodenopancreatectomía en 11 pacientes (28,2%) y una pancreatectomía distal en 3 (7,7%).

Dos pacientes fueron sometidos a gastrectomía distal con resección duodenal por un gastrinoma del duodeno, y 1 paciente fue sometido a trisegmentectomía hepática izquierda por un gastrinoma primario del hígado. Dos pacientes fueron irresecables después de la laparotomía y se los sometió sólo a biopsia, y un paciente no tuvo una enfermedad resecable, a pesar de una investigación intraoperatoria completa.

Se empleó la exploración transduodenal en 12 pacientes, y la ecografía intraoperatoria en 10, utilizándose ambas técnicas en 4 pacientes. Cinco pacientes (12,8%) fueron reoperados subsecuentemente por enfermedad recidivada; no obstante, esos casos reoperados no fueron incluidos en el análisis.

Seis de los gastrinomas fueron múltiples y los 33 restantes fueron lesiones únicas. De los 6 pacientes con gastrinomas primarios múltiples, 3 (50%) tenían NEM1. La mediana del tamaño fue 17 mm (rango: 3 a 120 mm). En el estudio, 33 (84,6%) estaban confinados al triángulo del gastrinoma y 19 (48,7%) fueron clasificados como malignos. El gastrinoma primario del ganglio linfático fue identificado en 11 casos (28,2%) y confirmado en el análisis anatomopatológico (Fig. 3).

La presentación y el estudio para los pacientes con gastrinomas de ganglio linfático primarios y no primarios fueron similares, con la excepción de que no se identificaron pacientes con NEM1 con enfermedad primaria en el ganglio linfático. No hubo diferencia significativa en la extensión quirúrgica, tamaño del tumor y sobrevida global. En 3 de los gastrinomas primarios de ganglio linfático se realizó una duodenopancreatectomía, siendo el anatomopatólogo capaz de hallar evidencia de gastrinoma en los ganglios linfáticos peripancreáticos, pero no en el páncreas o duodeno.

Con una mediana para el seguimiento alejado de 59 meses, los pacientes con gastrinoma primario de ganglio linfático tuvieron una probabilidad menor de tener enfermedad persistente o recurrente (9,1% vs 42,9%, P = 0,04). La sobrevida global a 5 y 10 años fue del 80,8% y del 60,7%, respectivamente., sin diferencia entre pacientes con primario en ganglio linfático y los otros pacientes.


► Discusión

El tratamiento quirúrgico del gastrinoma ha evolucionado con el tiempo. Las primeras experiencias recolectadas por Ellison y Wilson, en la década previa a la descripción del síndrome, mostraron los mejores resultados en los pacientes que habían tenido resección del tumor, además de la gastrectomía total para controlar la hiperacidez gástrica [12].

El rol principal de la cirugía fue visto para el manejo de la hipersecreción ácida y de las complicaciones ulcerosas, dado que la mayoría de los pacientes con SZE morían o experimentaban una significativa morbilidad relacionada con la enfermedad ulcerosa fulminante. La introducción de los antagonistas a los receptores H2 y luego de los inhibidores de la bomba de protones en la década de 1980, tuvo un marcado impacto en el control de esos síntomas y obvió la necesidad de una gastrectomía radical total [13].

Esto marcó el comienzo de una era de manejo médico del SZE, especialmente en vista de que la mayoría de los pacientes en esa época se presentaba con una enfermedad múltiple o mestastásica irresecable, y que incluso aquellos que eran sometidos a cirugía tenían una pobre curación a largo plazo [14].

Dado que el conocimiento sobre la biología y comportamiento del gastrinoma ha mejorado, también lo ha hecho el abordaje al diagnóstico y tratamiento. Estudios prospectivos de pacientes seleccionados sometidos a resección quirúrgica, especialmente aquellos con enfermedad esporádica en oposición a aquellos relacionados con NEM1, han documentado tasas exitosas de curación de hasta el 82% [11,15].

Eso se ha trasladado a mejoras en la sobrevida relacionada con la enfermedad [11]. Incluso en pacientes que han recidivado bioquímicamente, la resección quirúrgica con intento curativo ha demostrado reducir la incidencia y desarrollo de las metástasis hepáticas [16]. Como resultado de ello, la exploración quirúrgica de rutina y resección es el tratamiento actualmente recomendado para los pacientes con gastrinoma esporádico, en los que se ha determinado que tienen una enfermedad resecable [10], incluyendo a aquellos con tumores metastásicos [17].

La presencia de gastrinomas primarios fuera del duodeno y páncreas está bien descrita en la literatura, mayormente en reporte de casos [6,7,9,18]. La localización más común para ellos son los ganglios linfáticos peripancreáticos, con una incidencia de hasta el 40% [15]. La incidencia en la presente serie, de 28,2%, cae entre esa tasa y la de 10% descrita en una serie grande por Norton y col. [9].

Esos autores identificaron en una serie prospectiva de 176 pacientes con SZE, a 45 pacientes (26%) que fueron sometidos sólo a resección de ganglios linfáticos durante la operación inicial. De ellos, 18 (10%) fueron identificados como teniendo lesiones primarias en los ganglios linfáticos, por permanecer libres de enfermedad en la vigilancia [9].

La experiencia de los autores del presente trabajo documenta la única otra serie grande de un único centro asistencial en la literatura, observando potenciales gastrinomas primarios en los ganglios linfáticos.

Mientras que la presencia de micro-gastrinomas del páncreas o del duodeno, que no son detectados, es usada frecuentemente para explicar a esos gastrinomas de los ganglios linfáticos, la resección sólo de los ganglios linfáticos involucrados ha demostrado tener una curación bioquímica y radiológica a largo plazo [9,19].

Una teoría sobre la existencia de esos tumores es la diseminación de células madre pancreáticas en todo el triángulo del gastrinoma, siendo incorporadas dentro del tejido linfático [20]. El análisis anatomopatológico de los ganglios linfáticos peripancreáticos en resecciones por casos no neuroendócrinos, ha demostrado también la rara presencia de células no neuroendócrinas [21].

En la presente serie, la resección de gastrinomas primarios en los ganglios linfáticos se asoció con una tasa reducida de enfermedad persistente o recurrente, cuando se comparó con pacientes que tenían tumores primarios del páncreas o duodeno. La tasa de recidiva del 9,1% es más baja que la de toda la población de gastrinomas, sugiriendo que esos pacientes pueden tener una enfermedad más indolente.

La recidiva global del gastrinoma primario de ganglios linfáticos en la literatura es difícil de establecer, dada la falta de una definición uniforme y de series pequeñas. En una serie, 8 de 26 pacientes (30,8%) con primarios potenciales en los ganglios linfáticos recidivaron, aunque en 3 de ellos se encontró luego que tenían primarios en duodeno, lo que resalta la importancia de una completa exploración para excluir enfermedad primaria oculta [9].

Otra serie reportó que el 81% de los pacientes con gastrinoma primario de ganglio linfático permaneció libre de enfermedad a los 5 años, comparado con el 45% y 39% de los tumores primarios duodenales y pancreáticos, respectivamente, apoyando los hallazgos de la presente serie [10].

La única paciente definida por los autores de este trabajo como teniendo un gastrinoma primario recidivado de ganglio linfático, fue sometida a enucleación de una lesión localizada peripancreática, que recidivó como gastrinoma dentro de un ganglio linfático. Se efectuó también una pancreatectomia medial por una lesión sospechosa y la anatomía patológica mostró una ectasia quística del conducto pancreático.

No hubo otras lesiones localizadas por TC o ecografía endoscópica, aunque la exploración duodenal y la ecografía intraoperatoria no fueron realizadas. La paciente tuvo normalización del nivel de gastrina a 90 pg/mL, desde un pico preoperatorio de 2900 pg/mL, e imágenes postoperatorias negativas.

El seguimiento alejado de rutina mostró una elevación en su nivel de gastrina 6 años después de la resección y una investigación ulterior mostró recidiva de la enfermedad en los ganglios linfáticos peripancreáticos, aunque todavía no se identificó alguna lesión primaria alternativa, a pesar de múltiples modalidades de diagnóstico por imágenes y ecografía endoscópica.

Mientras que una lesión primaria oculta duodenal o pancreática todavía podría explicar el cuadro clínico de esa paciente, o incluso un primario indolente no funcional pasado por alto, la curación bioquímica inicial fue alcanzada después de la enucleación tumoral y cumplió la definición de gastrinoma primario de ganglio linfático de los autores.

No se identificó a ninguno de los pacientes con NEM1 como teniendo un gastrinoma primario de ganglio linfático, aunque esa entidad ha sido reportada en la literatura. Mussing y col. [22], reportaron el caso de un paciente con NEM1 que tenía un gastrinoma de ganglio linfático resecado, sin que se descubriera otro primario, a pesar de una extensa búsqueda. Ese paciente tuvo remisión bioquímica y radiográfica a los 6 y 12 meses post resección, aunque esos autores continúan siendo precavidos en cuanto a hacer ese diagnóstico en pacientes con NEM1, dada su propensión a recidivar y a tener tumores múltiples de tamaño pequeño [23].

El rol de la cirugía para la curación de los pacientes con NEM1 es, en sí mismo, controversial, con ciertos autores favoreciendo resecciones radicales aún para la enfermedad recidivada [24,25], mientras que otros prefieren reducciones selectivas una vez que los tumores alcanzan un cierto tamaño [11].

Este artículo tiene varias limitaciones, particularmente dada su naturaleza retrospectiva. Puesto que se trata de un centro terciario de derivación, muchos pacientes llegan con estudios parciales ya realizados, incluyendo diagnóstico tisular. Los pacientes con gastrinoma probado bioquímica o anatomopatológicamente, y con una lesión bien localizada en las imágenes, son llevados a la sala de operaciones sin pruebas adicionales. Eso incluye la no comprobación rutinaria para el NEM1 si no está indicado clínicamente, y puede ser responsable de porqué la tasa de NEM1 de este trabajo es más baja que en otras series.

Es difícil también comparar los hallazgos de este estudio con los de otras series, dada la falta de una definición clara para el gastrinoma primario de ganglio linfático. Los autores del presente trabajo consideran que su definición tiene una relevancia clínica buena y que es reproducible y apoyada por varios otros artículos [10,11].

Si se define el gastrinoma primario de ganglio linfático como sólo aquellos que no recidivan, la validez de ese diagnóstico dependerá de la duración del seguimiento alejado, especialmente sabiendo que los gastrinomas recidivan años o décadas más tarde [9]. Con suerte, una definición uniforme permitirá a los autores estudiar esta entidad con más detalle en el futuro.

Los autores consideran que su serie refleja el manejo contemporáneo del gastrinoma y destacan varios avances en su conocimiento de la enfermedad. La mayoría de sus pacientes no fue sometida al estudio clásico del gastrinoma con medición de los niveles de gastrina en ayunas y confirmación mediante estimulación con la prueba de secretina, seguido por la localización radiográfica.

Han hallado que muchos pacientes, especialmente aquellos que se presentan con síntomas avanzados de perforación visceral o sangrado, son intolerantes al retiro de los medicamentos antisecretorios, tales como los inhibidores de la bomba de protones, que es necesario para la medición de los niveles de gastrina, estudios secretores del ácido gástrico y preferido para las pruebas de provocación. Se ha descrito que el rebote de la secreción ácida al suspenderse los inhibidores de la bomba de protones, en pacientes con SZE, lleva a la perforación visceral [26].

Las prácticas de localización preoperatoria vistas en la presente serie también son atípicas, comparadas con la bibliografía. Sólo el 36% de los pacientes fue sometido a escaneo con octreotide, que ha sido tradicionalmente descrita como la prueba más sensible y el método por imágenes de elección para la localización tumoral preoperatoria en el gastrinoma [27].

La mayoría de los pacientes fue sometida a imágenes de corte transversal con tomografía computada helicoidal multifásica con contraste, una técnica que ha estado mejorando su sensibilidad con el tiempo, y que brinda una delineación anatómica detallada con la que los cirujanos están más familiarizados. El advenimiento de la tomografía funcional  por emisión de positrones de alta definición con 68-GaDOTATATE, integrada con la tomografía computada, promete lo mejor de ambos mundos; no obstante, no está disponible en todos los centros asistenciales [28].

En los pacientes con sospecha de enfermedad metastásica o NEM1, esta prueba puede ayudar en la identificación de los sitios con enfermedad multifocal o metastásica, para guiar el manejo quirúrgico. La ecografía endoscópica es otro complemento útil para la localización, con la habilidad añadida para la biopsia tisular, y en la presente serie identificó 20 tumores. Fue la única modalidad de localización positiva en 6 pacientes y tendió a detectar los tumores más pequeños, menores al centímetro.

Los pacientes con enfermedad resecable, aún en presencia de metástasis, son llevados a la sala de operaciones. La enucleación es el abordaje preferido de los autores de este trabajo para las lesiones aisladas, incluyendo a los potenciales primarios únicos del ganglio linfático, en ausencia de otras linfadenopatías preocupantes. Si la enucleación no es posible, se realiza una duodenopancreatectomía o una pancreatectomía distal, dependiendo de la localización del tumor, junto con la resección de cualquier enfermedad metastásica.

Esta serie tuvo un abordaje puramente abierto, pero los autores están considerando la laparoscopía en pacientes seleccionados. En los pacientes en los que no es posible localizar preoperatoriamente el tumor, la ecografía intraoperatoria de rutina y la exploración transduodenal son recomendadas, aunque con las mejoras en el manejo médico de los síntomas y la sobrevida a largo plazo, aún en pacientes sin curación biológica, no existe suficiente evidencia – para los autores – para efectuar una resección parenquimatosa ciega en la enfermedad no localizada.

En resumen, esta serie apoya la existencia de los gastrinomas primarios del ganglio linfático e indica que tanto como 1 de cada 4 pacientes con gastrinoma tiene esa forma de la enfermedad. Los pacientes con sospecha de gastrinoma primario de ganglio linfático basada en las imágenes preoperatorias o en su apariencia intraoperatoria, deberían todavía someterse a una investigación exhaustiva con exploración transduodenal y ecografía intraoperatoria, para excluir otra enfermedad oculta. La resección del gastrinoma primario del ganglio linfático es recomendada y ha mostrado tener resultados favorables a largo plazo.

Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi

 

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