¿Una nueva era en el manejo del asma?

¿Por qué el asma es diferente de las otras enfermedades?

El término paraguas asma sigue aplicándose a un grupo de condiciones diferentes caracterizadas por diversos grados de limitación del flujo aéreo

La noción de que un reumatólogo diagnostique la artritis o un hematólogo la anemia, generalmente haría que el tratamiento de los pacientes se haga sin determinar la causa específica y el tipo de enfermedad, lo que en el siglo XXI pasa a ser un absurdo. Es así que el término paraguas asma sigue aplicándose a un grupo de condiciones diferentes caracterizadas por:

• diversos grados de limitación del flujo aéreo (tanto fijo como lábil)
• patrones inflamatorios diferentes (o no)
• contribución de las infecciones bacterianas y virales variada con el tiempo
• reflejo tusígeno hipersensible y la hipersecreción de moco.

A pesar de un aumento en las investigaciones que estudian la patología del asma e identifican los patrones tan diferentes de la enfermedad, en especial la inflamación de las vías respiratorias, este rotulado estereotipado y el tratamiento del asma han progresado poco en los últimos 20 años.

Desde 1956 hasta ahora no hubo muchos cambios respecto de la taxonomía del asma pero el desarrollo y el uso clínico de métodos no invasivos para evaluar la inflamación de la vía aérea ha sido un catalizador para el cambio. Estas técnicas han demostrado que el asma y otras enfermedades respiratorias consisten en una mezcla heterogénea de procesos patológicamente diferentes que están mal representados por la clasificación fisiológica existente basada en los síntomas y, por lo tanto, para su manejo han dado lugar a un nuevo enfoque de medicina: la medicina de precisión.

La inflamación de las vías respiratorias tipo 2 (o eosinofílica) es de particular importancia porque es fácilmente reconocible y se asocia con el riesgo de ataques de asma que pueden prevenirse mediante el tratamiento con corticosteroides. El manejo determinando la inflamación eosinofílica de la vía aérea con medidas no invasivas en lugar de guiarse por los síntomas tradicionales y el nivel la función pulmonar resulta en mejores resultados y tratamientos más económicos, el mismo enfoque funciona bien, independientemente del rótulo diagnóstico.

Por otra parte, los fármacos biológicos que inhiben específicamente la inflamación eosinofílica de la vía aérea mediante el bloqueo de las citocinas tipo 2, interleucina (IL)-5, IL-13, IL-4 han demostrado tener importantes efectos beneficiosos en los pacientes adultos con enfermedad de las vías respiratorias y su patología, pero no cuando fue evaluado en todos los pacientes con asma. Está claro que es esencial contar con una nueva forma de clasificación de esas enfermedades para explotar las oportunidades proporcionadas por los nuevos tratamientos biológicos.

La ausencia de inflamación eosinofílica de las vías respiratorias también es importante en los pacientes con asma porque indica que los corticosteroides no deben aumentarse, y que se debe dar lugar a nuevas posibilidades terapéuticas.

Es necesario dejar fluir un pensamiento nuevo

Los autores expresan su gran preocupación respecto de seguir dependiendo de un enfoque que simplifica y generaliza excesivamente un síndrome tan complejo y heterogéneo (asma) y que resultará en que se dejarán de implicar a otros mecanismos patogénicamente importantes y manejables. Es necesario dejar fluir un pensamiento nuevo. La Comisión se basa en el supuesto de que el asma no es más un diagnóstico del siglo XXI que la artritis, y se intentará liberar a esta mezcla de enfermedades de las vías respiratorias del rótulo  protector pero restrictivo de asma para reflejar la heterogeneidad clínica y patológica de diferentes asmas y permitir el manejo de estas enfermedades para progresar al siguiente nivel.

La Comisión solicitó a expertos en diversos ámbitos, pero con experiencia común en asma, considerar dónde debe estar el concepto moderno del asma y del manejo de la enfermedad en el siglo XXI, y cuál es la mejor manera de lograr estos objetivos. Uno de los primeros objetivos importantes fue basarse en clasificación de asma asociada a la edad (pediátrica, del adulto), a la disciplina (ciencia básica, epidemiología e investigación clínica), a las enfermedades y la asociada a determinadas nacionalidades e intentar pensar de un modo más colaborativo.

El objetivo de los expertos fue identificar las áreas de tratamiento y manejo del asma cuyo progreso se ha estancado y poner a prueba el pensamiento actual. Cada tema se inició con dos preguntas semejantes:

1. ¿Dónde estamos ahora?
2. ¿Dónde queremos ir?

? Cambiar la forma en que pensamos las enfermedades de las vías respiratorias

⇒ Cambios en el concepto de asma a lo largo de los años

El asma ha sido reconocida desde la antigüedad. La palabra asma deriva del griego y significa respiración corta, disnea o estridor de la muerte y por lo tanto, al principio, fue un término utilizado para describir un grupo de síntomas y no una enfermedad específica. Los patrones patogénicos iniciales sugirieron que el flujo de aire al cuerpo estaba impedido por la flema del cerebro alojada en los pulmones. Estos modelos también indicaban una asociación entre la condición y los factores ambientales, incluyendo el clima y las zonas geográficas.

La primera publicación sobre asma data de 1698, en la que se identificaba la constricción bronquial como la causa de las sibilancias. También fueron descritos los ataques de asma y los posibles desencadenantes. Hacia finales del siglo XIX el asma se definió más formalmente y se declaró que "si el asma es grave y sus ataques frecuentes, seguramente se ha producido una lesión permanente en los pulmones". Probablemente, esta definición representa la primera vez que el asma fue asociada al daño de las vías respiratorias, un proceso ahora conocido como remodelación de la vía aérea.

En la primera mitad del siglo XX se destacó la heterogeneidad de la enfermedad. Se describieron dos fenotipos clínicos: asma extrínseca, que se cree es debida a alergenos externos y de inicio a una edad más temprana, por desencadenantes ambientales, atopia y presencia de enfermedades alérgicas. El otro tipo es el asma intrínseca, relacionada con factores intrínsecos al cuerpo y que se asocia a un inicio a edad más avanzada y la ausencia de atopia.

En la década de 1840 se reconoció formalmente (enseguida de la aparición de la espirometría) la asociación entre el asma y la obstrucción variable al flujo aéreo, y la asociación entre la obstrucción del flujo aéreo y un coeficiente de volumen espiratorio forzado en 1 segundo/capacidad vital, bajo.

En la primera mitad y principios de la segunda mitad del siglo XX fue introducido el tratamiento con broncodilatadores, incluyendo la epinefrina, los anticolinérgicos, las metilxantinas y agonistas β inhalados. A mediados del siglo pasado se comenzaron a usar los corticosteroides, incluyendo los corticosteroides por vía sistémica (1950 en el Reino Unido) aunque su introducción no fue sencilla debido al elevado potencial de toxicidad sistémica demostrado en un estudio. Sin embargo, mediante un estudio microscópico, posteriormente se demostró que los corticosteroides eran eficaces en asmáticos con eosinófilos en el frotis de esputo, y no en los pacientes sin eosinófilos.

En la década de 1970, también mediante un estudio microscópico se seleccionaron pacientes para demostrar que el dipropionato de beclometasona inhalado era un tratamiento tópico eficaz si se administra en aerosol, con menos efectos adversos, permitiendo que un número considerable de pacientes pudiera abandonar este tratamiento sin perder el control del asma. Este trabajo fue ampliamente ignorado en los siguientes 50 años, pero mirado retrospectivamente fue un estudio pionero e importante porque mostró por primera vez que el asma se asocia con diferentes patrones de inflamación de las vías aéreas y demostró que es importante distinguirlos clínicamente. En la década de 1960, varios autores observaron que los episodios de asma infantil con sibilancias se asociaban temporariamente a brotes de infección viral en la comunidad, pero estos niños no desarrollaron asma en la niñez.

Un pequeño pero muy influyente estudio mostró que la exposición temprana a los ácaros del polvo fue de gran importancia para el desarrollo de asma en la primera infancia, pero no se asoció con sibilancias en esa etapa.

Los estudios a largo plazo han confirmado que hay muchos patrones sibilantes diferentes. El seguimiento de la función pulmonar durante todo el período de estudio de la cohorte de Melbourne, que ya lleva 6 décadas, demostró que los pacientes con resfríos virales sibilantes (bronquitis sibilante tal como se describió inicialmente) tuvieron una función pulmonar normal durante toda su vida, pero los niños con asma, y asma grave, tuvieron defectos obstructivos permanentes.

En efecto, los niños con asma grave tuvieron un riesgo 30 veces mayor de EPOC que los niños sin asma y peor función pulmonar, a los 10 años. Las diferencias clínicas entre los pacientes con sibilancias durante los resfríos virales y los pacientes con asma infantil atópica han sido confirmadas por las diferencias fisiológicas y patológicas, aunque desde hace tiempo se sabe que estos patrones de sibilancias son dinámicos y afectan el desarrollo.

Un estudio clásico de cohorte realizado en Tucson, EE.UU., hizo el seguimiento de bebés desde su nacimiento e inicialmente informó sibilancias a las edades de 3 y 6 años. Se distinguieron solo 4 fenotipos de sibilancias:

1. nunca sibilancias
2. comienzo transitorio temprano (solo de 0-3 años)
3. persistente (0-6 años)
4. tardío (3-6 años)

Cada uno con diferentes características y evolución de la función pulmonar a lo largo de tiempo.

Otros estudios han distinguido más fenotipos, concluyendo que se pueden identificar subtipos de sibilancias de la infancia en base su patrón temporal. Sin embargo, se observaron diferencias entre los fenotipos identificados en diferentes cohortes utilizando diferentes técnicas y fuentes de datos, y el uso de técnicas tales como el análisis de clases latentes que apoyó la necesidad de ir más allá de la presencia o ausencia de síntomas para evaluar las enfermedades de las vías respiratorias en la infancia.

Estos estudios identificaron numerosos factores de riesgo potenciales para el comienzo del asma, entre ellos el asma materna y el consumo de tabaco durante el embarazo, tipo de parto, bajo peso al nacer, discapacitados pulmonares e hiperreactividad de las vías respiratorias enseguida del nacimiento y la importancia de la exposición microbiológica temprana.

Por otra parte, al igual que se ha reconocido que todas las sibilancias no son iguales, se han identificado diferentes patrones de atopia, con significados diferentes. Por lo tanto, la combinación de sensibilización a múltiples alergenos y la persistencia de las sibilancias con los ataques agudos es más predictivo de un resultado adverso a largo plazo.

Se han reconocido las diferencias entre los factores que inician el asma atópico y aquellos que propagan la afección asmática.

Tres ensayos aleatorizados y controlados de la iniciación temprana de los corticosteroides inhalados en lactantes en riesgo de desarrollar asma mostraron el alivio de los síntomas, pero el tratamiento no tuvo ningún efecto sobre la historia natural y la progresión de las sibilancias; los pocos estudios que han investigado la patología de las sibilancias infantiles no han demostrado ningún efecto sobre la inflamación eosinofílica en la mayoría de los pacientes, aunque la correcta administración de los corticosteroides inhalados suprime el asma recurrente o persistente con inflamación eosinofílica de las vías respiratorias.

Durante los últimos 50 años se han podido distinguir 2 épocas principales del asma, cada una con una duración de 25 años:

1. la era broncodilatadora, que comenzó con la introducción de los agonistas β2 inhalados cada vez más selectivos a mediados de los años 60, la cual se centró en la hiperreactividad de las vías respiratorias como anomalía fisiopatológica clave.
    
2. la era antiinflamatoria, que comenzó a finales de los años 80, cuando se estimuló el uso más agresivo de los corticosteroides inhalados para la inflamación de las vías respiratorias, considerada de gran importancia.

A pesar de que no hay pruebas claras de una correlación entre la inflamación y la sensibilidad de las vías respiratorias y la diferente respuesta a cada uno de los tratamientos, el mito de que la inflamación de las vías respiratorias es el origen de todos los problemas del asma fue apoyado fervientemente.

El excesivo uso de agonistas β2 inhalados todavía contribuye a las muertes por asma.

La era broncodilatadora inicial fue quizás la primera en ofrecer a los pacientes con asma una calidad de vida razonable y algún grado de control de sus síntomas, pero en muchos países se asoció con un aumento progresivo del asma grave aguda y mayor mortalidad por asma. Esto aumentó la mortalidad en picos, vinculados al uso excesivo de agonista ß no selectivos o a dosis elevadas de agonistas β2 inhalados poco selectivos. La subutilización de los corticosteroides inhalados también contribuyó a las muertes por asma, aumentándolas aún más.

Esta asociación entre la subutilización y la mortalidad, y el creciente reconocimiento de que la inflamación de las vías aéreas se observa comúnmente, aún en pacientes con asma leve, dando paso a la segunda era del asma (anti-inflamatoria). Sin embargo, el excesivo uso de agonistas β2 inhalados todavía contribuye a las muertes por asma. El uso aumentado de corticosteroides inhalados fue más difícil de implementar que el uso de los agonistas β2, en parte debido a que el tratamiento tenía un efecto sobre los síntomas más lento y por lo tanto menos obvio sobre los síntomas.

Las guías fueron utilizadas para alentar a los pacientes y los médicos a comenzar el uso precoz de los corticosteroides inhalados y la educación del paciente mediante una acción multidisciplinaria para fomentar la adherencia continuada al tratamiento una vez obtenida la respuesta sintomática.

La era antiinflamatoria se asoció con una reducción sustancial de los pacientes con asma grave aguda y de la mortalidad por asma aguda, particularmente entre 1990 y 2005 en los niños. Los corticosteroides no eliminan totalmente la reversibilidad del broncodilatador aguda; un tercio de los pacientes del registro de asma grave de Brompton tuvo una obstrucción reversible del flujo aéreo a pesar de una inyección de triamcinolona.

La evidencia indicó que las combinaciones de agonistas β2 inhalados de acción prolongada y corticosteroides inhalados dieron mejores resultaron en muchos pacientes. Sin embargo, es preocupante que al menos en los niños y a pesar de la ausencia de evidencia, la terapia combinada se siga prescribiendo como tratamiento preventivo de primera línea.

Más preocupante aún es que los agonistas ß2 de acción prolongada siguen siendo prescritos como terapia única a pesar de la evidencia convincente de que hay que usarlos sin el agregado concomitante de corticosteroides inhalados, por el riesgo de aumento de la mortalidad por asma.

Al respecto, el progreso en relación con los resultados clave se ha estancado en los últimos 10 años y las muertes evitables continúan ocurriendo con una regularidad deprimente a pesar de la inversión en el tratamiento del asma. Este estancamiento podría ser explicado en parte por las variaciones en la práctica, debido a que existen marcadas diferencias regionales e internacionales en los resultados, en particular debido al acceso y asequibilidad de la terapia del asma y las variaciones en la prevalencia de los síntomas de asma. Una preocupación fundamental para los autores es que el enfoque actual de utilizar un tratamiento universal o único no puede ser seguro y ofrecer mejores resultados a todos, incluso a pesar de los grandes incrementos en los gastos de tratamiento, a menos que el diagnóstico y el marco terapéutico del asma sean optimizados.

? ¿Dónde nos encontramos ahora?

⇒ Definición y conceptos básicos

La definición de la Global Initiative for Asthma 2002, la más ampliamente utilizada, incluye una larga descripción de las principales características patológicas, fisiológicas y clínicas de la enfermedad (hiperreactividad de las vías aéreas, cambios estructurales o remodelación de la vía aérea, inmunidad desordenada de la mucosa e inflamación de las vías respiratorias). La última definición de 2017 es menos descriptiva y se aleja de esas características pero, sin embargo, siguen siendo consideradas importantes.

Para incluir las anormalidades fisiológicas, estructurales  e inmunológicas de las vías respiratorias en la definición de asma, estas anormalidades necesitan ser bien definidas, homogéneas, estar universalmente presentes, causalmente vinculadas y fácilmente mensurables: la realidad es que no cumplen con ninguna de estas especificaciones. Aunque las anomalías fisiológicas de las vías respiratorias pueden ser medidas, no sucede lo  mismo con las anomalías estructurales o de la función inmunológica.

Estas diferencias presentan un problema porque los enfoques terapéuticos prometedores para la respuesta anormal de las vías respiratorias a las infecciones virales podrían no tener éxito hasta que se disponga de nuevas técnicas para evaluar este componente.

Del mismo modo, otro objetivo es mejorar la limitación del flujo de aire pero esta anomalía no puede ser modificada hasta que los médicos puedan distinguir entre la limitación del flujo aéreo que se debe a un factor activo, tratable, de la limitación programada irreversiblemente en los primeros años de vida o en la etapa prenatal.

♦ Enfoques diagnósticos y monitoreo

A pesar de las manifestaciones variables del asma antes mencionadas, el enfoque principal del diagnóstico ha sido documentar los síntomas del asma y la limitación variable del flujo aéreo, un enfoque que en 50 años ha cambiado poco.

♦ Desarrollo de fármacos nuevos

Hasta hace poco, el concepto de tratamiento dirigido no existía

Hasta 2014, el desarrollo de nuevos fármacos observado en otras especialidades no se vio en el campo farmacológico del asma. El lento progreso en esta área quizás destaca las limitaciones actuales en la visión del asma y la enfermedad de las vías respiratorias. Los nuevos tratamientos son en gran parte variantes de los ya conocidos. Cuando se dispone de nuevos tratamientos, los mismos son ampliamente prescritos para todos los pacientes a pesar de que en gran medida son ineficaces (por ej., el cromoglicato de sodio y el fumarato de cetotifeno) o de ser solo eficaces en subgrupos de pacientes (por ej., el omalizumab y el mepolizumab).

Hasta hace poco, el concepto de tratamiento dirigido no existía. El avance en el descubrimiento de nuevos fármacos ha sido lento, con la llegada a la clínica de pocas moléculas descubiertas en el laboratorio y un índice preocupantemente elevado de fracaso en la última etapa del desarrollo clínico.

El mepolizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado que fue desarrollado para inhibir la inflamación eosinofílica de las vías respiratorias a través del bloqueo de la IL-5 es un buen ejemplo del progreso en el descubrimiento de nuevos fármacos. En sistemas in vitro y modelos in-vivo se comprobó que el mepolizumab es seguro y eficaz para bloquear la IL-5 y reducir la inflamación eosinofílica de las vías respiratorias. El mepolizumab fue investigado en pacientes que permanecieron sintomáticos durante los tratamientos con los corticosteroides inhalados actuales y el ensayo clínico se centró en la función pulmonar y los síntomas de asma usados como las medidas tradicionales de los resultados. A pesar de su poder adecuado, los resultados de este ensayo fueron inesperadamente negativos, lo que provocó el casi abandono del fármaco.

Los investigadores con experiencia en mediciones no invasivas de la inflamación de las vías respiratorias identificaron 2 problemas importantes con este ensayo clínico inicial: que la heterogeneidad de la inflamación de las vías respiratorias en el asma grave significaba que un número considerable de participantes en el ensayo no había tenido inflamación eosinofílica de las vías respiratorias y por lo tanto no se esperaba una respuesta; mientras que los ataques de asma están estrechamente relacionados con la inflamación eosinofílica de las vías respiratorias y mejor podrían haber sido una medida del resultado que la función pulmonar y los síntomas de asma.

Dos estudios fueron diseñados para administrar mepolizumab específicamente a pacientes con asma grave y esputo eosinofílico, utilizando como resultados los ataques de asma. En ambos estudios, el tratamiento con mepolizumab se asoció una disminución de los ataques de asma del 50-80%, datos que fueron confirmados en otros ensayos posteriores en fases 2b y 3. Con mejores criterios estos ensayos pudieron mostrar una serie de beneficios clínicos estrechamente vinculados al recuento de eosinófilos en la sangre.

Las mediciones de la limitación del flujo de aire variable y los síntomas, previamente considerados como características del asma, no tuvieron ningún valor en la predicción de la respuesta al tratamiento, ni aparentemente, tampoco para rotular con precisión el asma, porque se observaron respuestas al tratamiento contundentes en pacientes con características de EPOC y evidencia de inflamación eosinofílica de las vías aéreas. Este mismo principio ha sido fundamental para el desarrollo de una gama de fármacos biológicos dirigidos contra las IL-5 y la IL-13, y las vías de la IL-4 y la IL-13, muchas de las cuales han mostrado signos de eficacia en ensayos clínicos en fase tardía.

?¿Hacia dónde queremos ir?

Los autores creen que lo que se necesita es una tercera era del manejo  del asma, lo que da cuenta de la heterogeneidad cada vez más reconocida del asma y ofrece un manejo de precisión y un tratamiento basado en una cuidadosa evaluación de las características de la enfermedad en cada paciente. Esta tercera era será particularmente importante si se quieren aprovechar los muchos medicamentos en desarrollo que inhiben la inflamación tipo 2.

Es necesario identificar a otros mecanismos patogénicos importantes y tratables. Una pregunta importante es si el efecto fenotípico de la heterogeneidad del asma puede ser explicado por vías mecánicas o endotipos diferentes.

Por ejemplo, la inflamación sistémica asociada a la obesidad y la edad avanzada puede tener efectos en las vías respiratorias que empeoran el asma. Esta es un área compleja porque hay un límite en cuánta heterogeneidad fenotípica nos permiten comprender los endotipos, ya que muchos rasgos (es decir, síntomas, obstrucción del flujo aéreo) pueden estar ocasionados por múltiples mecanismos de la enfermedad.

Por esta razón, un enfoque reduccionista que se centra en los rasgos reconocibles ligados a la morbilidad y asociados a la respuesta al tratamiento podrían representar un mejor marco conceptual para acelerar el progreso hacia tratamientos personalizados. A corto plazo, la investigación debe centrarse en estos rasgos tratables, mientras se busca el mecanismo subyacente de los diferentes rasgos de la enfermedad. El principio importante es que, en última instancia, serán los mecanismos los que impulsen la precisión.

⇒  Rasgos tratables

Cualquier tubo biológico reacciona a los estímulos con un conjunto estereotipado de respuestas, independientemente del estímulo. Las respuestas estereotipadas de la vía aérea a eventos adversos son (por orden de importancia y posibilidad de ser reconocidos) cualquiera o todos los siguientes:

• limitación del flujo aéreo
• inflamación de las vías respiratorias
• infecciones de las vías respiratorias
• alteración de las defensas de las vías respiratorias
• alteración y eficacia de la sensibilidad del reflejo tusígeno.

♦  Limitación del flujo de aire

Las sibilancias no siempre son el resultado de la contracción del músculo liso de la vía aérea

Si la limitación del flujo aéreo se debe a la contracción repetida del músculo liso de la vía aérea y quizás al edema inflamatorio (mural) de la pared de la vía aérea y a factores intraluminales (secreciones de las vías respiratorias), entonces representa un rasgo tratable.

Sin embargo, la limitación variable del flujo de aire podría deberse a problemas como la pérdida de los cables alveolares (extramural). Las sibilancias no siempre son el resultado de la contracción del músculo liso de la vía aérea siendo necesario comprender su etiología y la respuesta al tratamiento.

Por otra parte, la pediatría desafía el concepto de hiperreactividad de las vías respiratorias; así como existen múltiples atopias, hay múltiples formas de hiperreactividad.

Tres estudios prospectivos de cohorte de nacimiento han demostrado que la hiperreactividad de las vías respiratorias está presente en las primeras semanas después del nacimiento, en un momento en que no hay evidencia de alergia, inflamación de las vías respiratorias o aumento de la infiltración de mastocitos en el músculo liso de las vías respiratorias; existe y es predictiva de los resultados respiratorios a mediano plazo.

Los datos provenientes de animales y una pequeña cantidad de seres humanos sugieren que la causa subyacente es un cambio en las dimensiones de las vías respiratorias (alargamiento y estrechamiento) y la pérdida de los puntos de anclaje de la vía aérea, de manera que cualquier estrechamiento de la vía aérea es una señal exagerada de obstrucción.

Por último, es muy probable que múltiples factores adicionales y potencialmente más tratables contribuyan a la limitación del flujo aéreo, incluyendo la sensibilización de los nervios de las vías respiratorias, los mastocitos y los mediadores inflamatorios del músculo liso, la reducción de la función de barrera del epitelio, la reducción de la producción de factores broncoprotectores y una anormalidad intrínseca del músculo liso de las vías respiratorias, con algunos cambios estructurales.

La limitación del flujo de aire podría no responder a los broncodilatadores y al tratamiento antiinflamatorio. Aunque la limitación fija del flujo aéreo puede no representar un rasgo tratable, es ciertamente un rasgo que puede conducir al sobretratamiento si no es considerada correctamente.

Los factores de la primera infancia pueden ser la causa más importante de los cambios estructurales que ocurren en la limitación del flujo de aire y que llevan a la limitación fija del flujo aéreo. Los estudios de cohortes de nacimiento muestran que los cambios estructurales de las vías respiratorias se desarrollan antes del nacimiento y en la primera infancia, y los estudios en adultos muestran que, aunque un subconjunto de pacientes tiene un rápido deterioro de la espirometría, las personas con o sin asma o EPOC tienen un envejecimiento pulmonar normal.

La pérdida temprana de la función pulmonar podría estar asociada al estrechamiento o alargamiento circunferencial de la propia vía aérea, lo que podría estar determinado in utero o en el período postnatal, en asociación con la infección viral (bronquiolitis obliterante) y la contaminación o la pérdida de los anclajes de los cables alveolares.

Los datos de animales sugieren que estos llamados anclajes de los cables alveolares se reducen por la exposición al humo del tabaco antes del nacimiento. Un ejemplo es la limitación del flujo aéreo en los lactantes de madres que fumaron durante el embarazo-mucho antes de que la inflamación de las vías respiratorias se haga evidente. Las consecuencias del nacimiento prematuro y la displasia broncopulmonar en la primera infancia son otras causas de limitación del flujo de aire fijo en la vida posterior que merecen cada vez más consideración.

La identificación de la limitación fija del flujo de aire podría ser difícil en un individuo, particularmente en los niños, porque no existe ninguna definición adecuada de un régimen terapéutico para este propósito. A veces, la limitación del flujo de aire parece responder bien al tratamiento antiinflamatorio, presumiblemente como resultado de una mejoría en el edema de las vías respiratorias o el taponamiento de moco. Sin embargo, la posibilidad de que la limitación del flujo de aire sea fija y debida a un mal desarrollo pulmonar, o a los cambios estructurales irreversibles, siempre deben ser considerados antes de aumentar el tratamiento cuando no hay evidencia de inflamación de las vías respiratorias.

El hecho de disponer de  nuevas técnicas de imagen y mediciones fisiológicas más sensibles podría proporcionar nueva información importante sobre los mecanismos que llevan a la limitación del flujo aéreo fija y variable, pero hasta contar con esta información, las causas subyacentes de la limitación del flujo aéreo no siempre pueden ser atribuidas a rasgos tratables diferentes. El objetivo debe ser identificar muy bien y la presunta limitación episódica del flujo de aire, y utilizar las mediciones de la limitación del flujo aéreo para definir la mejor función que se puede alcanzar en respuesta al tratamiento. Para lograrlo podría requerirse la continuidad de las evaluaciones.

♦  Inflamación de la vía aérea

La inflamación eosinofílica de las vías respiratorias es un patrón importante porque es reconocible y tratable

En los pacientes con diagnóstico de asma, la inflamación de la vía aérea es heterogénea. La inflamación eosinofílica de las vías respiratorias es un patrón importante porque es reconocible y tratable. Los autores creen que en los pacientes con asma eosinofílica existen dos vías patógenas diferentes que provocan la inflamación eosinofílica de las vías respiratorias, que difieren en su asociación con la alergia, en su población de linfocitos reguladora principal y probablemente también en su capacidad de respuesta al tratamiento con corticosteroides inhalados.