Síndrome del intestino irritable | 17 AGO 17

Linaclotida en el tratamiento del dolor visceral

La linaclotida, un agonista selectivo de la guanilato ciclasa-C ha mostrado eficacia clínica en el tratamiento del dolor abdominal del síndrome del intestino irritable
Autor/a: Hannig G, Tchernychev B, Silos-Santiago I y colaboradores Frontiers in Molecular Neuroscience 7(31), Abr 2014

Introducción y objetivos

La guanilato ciclasa-C (GC-C) es un receptor transmembrana de tipo I, con actividad enzimática intrínseca, que pertenece a una familia de enzimas que responden a diversas señales, y actúan como catalizadores de la conversión del trifosfato de guanosina en monofosfato-3’,5’cíclico de guanosina (cGMP). La GC-C se expresa principalmente en las células epiteliales intestinales y desempeña un papel importante en la homeostasis intestinal de los líquidos y de los electrolitos. Las hormonas endógenas guanilina y uroguanilina son ligandos análogos a la GC-C, que se expresan también en las células enteroendocrinas, desde donde son secretadas hacia la luz intestinal.

La guanilina y la uroguanilina activan la GC-C, lo que produce acumulación de cGMP en las células epiteliales intestinales. El cGMP es un segundo mensajero que regula varias vías generales de transmisión de señales intracelulares. El conocimiento de los procesos celulares activados por la vía de la GC-C/cGMP ha avanzado sustancialmente en las últimas dos décadas y ha conducido al desarrollo de nuevas formas terapéuticas que han sido llevadas con éxito al terreno clínico.

La linaclotida es un agonista selectivo de la GC-C, que presenta potentes efectos analgésicos en distintas enfermedades, caracterizadas por dolor abdominal visceral.

El objetivo de este estudio es una revisión de las investigaciones clínicas realizadas con la linaclotida.


► Linaclotida: aspectos farmacológicos

La linaclotida es un péptido sintético compuesto por 14 aminoácidos naturales. Es un agonista potente y selectivo de la GC-C. Luego de la administración oral, su absorción es mínima (< 0.1%) y ejerce su acción en la luz intestinal. La molécula de linaclotida está estabilizada por tres uniones intramoleculares de disulfuro, en una conformación estructural similar a la de la guanilina y a la de la uroguanilina.

La linaclotida tiene una gran afinidad por la GC-C y estimula, con mayor potencia que la guanilina/uroguanilina, la producción de cGMP intracelular. En modelos con animales, la administración de linaclotida estimula la secreción de líquidos hacia la luz intestinal y acelera el tránsito intestinal. Los animales genéticamente modificados para carecer de GC-C no presentan efectos con la administración de linaclotida.

Los potentes efectos farmacológicos de la linaclotida en modelos experimentales proporcionaron los fundamentos para el desarrollo del péptido como tratamiento de trastornos gastrointestinales funcionales asociados con constipación, como la constipación crónica idiopática y el síndrome del intestino irritable con constipación. Recientemente ha sido reconocido el papel de la activación de la vía intestinal de la GC-C y de la linaclotida sobre la regulación del dolor abdominal.


► Linaclotida: efectos analgésicos en el dolor visceral

El dolor abdominal, asociado con alteraciones del tránsito intestinal, es uno de los criterios diagnósticos del síndrome del intestino irritable; se ha adelantado la hipótesis de que el dolor se origina en la hipersensibilidad del colon a los estímulos mecánicos. Los pacientes con síndrome del intestino irritable tienen umbrales dolorosos más bajos, percepción visceral aumentada e hiperreactividad a los estímulos viscerales (hiperalgesia visceral).

El efecto antinociceptivo de la linaclotida oral fue demostrado inicialmente en modelos con animales de hipersensibilidad visceral. Los efectos analgésicos de la linaclotida están ligados con la activación de la GC-C intestinal, ya que la linaclotida reproduce, con mayor potencia, el efecto de los ligandos endógenos guanilina y uroguanilina.

Las características distintivas del síndrome del intestino irritable incluyen la alodinia (respuesta persistente a estímulos normalmente no dolorosos), la hiperalgesia (percepción exagerada y reactividad exagerada a los estímulos mecánicos intestinales) y la sensibilización (cambios crónicos en las vías dolorosas aferentes). En un modelo murino de hipersensibilidad visceral crónica posinflamatoria, la linaclotida y la uroguanilina revirtieron la hipersensibilidad mecánica en los nocirreceptores. La inhibición producida por la linaclotida fue superior a la producida por la uroguanilina.

La inhibición de los nocirreceptores producida por la linaclotida se correlacionó con una menor activación de las neuronas del asta dorsal de la médula toracolumbar, especialmente en la lámina superficial del asta dorsal, una zona reconocida como la zona de mayor densidad de aferencias nociceptivas.

Los datos disponibles indican que los efectos analgésicos de la linaclotida son mediados enteramente por la expresión periférica de GC-C en las superficies apicales de las células epiteliales intestinales. Estudios ulteriores investigaron el papel del cGMP, el principal efector anterógrado de la linaclotida y de la uroguanilina.

El papel de la vía GC-C/cGMP en la regulación de la homeostasis de los líquidos y de los electrolitos intestinales ha sido bien establecido; sin embargo, los efectos del cGMP extracelular luego de la activación local de la GC-C no han podido ser totalmente dilucidados.

 

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