Su relevancia clínica en la práctica | 17 OCT 17

Interacciones de los anticonvulsivos con antidepresivos y antipsicóticos

Estos datos son fundamentales para la planificación y el seguimiento de los tratamientos en individuos con diversas comorbilidades neuropsiquiátricas
Autor/a: Spina E, Pisani F, de Leon J Pharmacological Research 106:72-86, Abr 2016

Introducción y métodos

Un riesgo potencial de los tratamientos farmacológicos son las interacciones medicamentosas, que se consideran relevantes si la eficacia o la seguridad del compuesto son alteradas por la administración concomitante del otro fármaco. En ocasiones, estos efectos pueden ser beneficiosos, pero generalmente son dañinos y se asocian con menor eficacia del tratamiento o toxicidad.

Las interacciones medicamentosas son frecuentes cuando se administran antiepilépticos, dado que son compuestos utilizados en forma crónica, muchas veces durante toda la vida, por lo que existen, potencialmente, interacciones con diversos tipos de fármacos que se utilizarán para otras enfermedades.

Muchas veces se emplea en forma concomitante anticonvulsivos y psicofármacos, dado que la incidencia de trastornos psiquiátricos en sujetos con epilepsia es alta y algunos de los primeros compuestos son utilizados para tratar cuadros psiquiátricos (especialmente trastornos del estado de ánimo) u otros problemas clínicos (migrañas o dolor neuropático, entre otros).

En los últimos años aparecieron varios psicofármacos nuevos, principalmente antidepresivos, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o los de serotonina y noradrenalina (IRSN), así como antipsicóticos de segunda generación. Los ISRS han reemplazado, en gran medida, a los compuestos de primera generación utilizados para los trastornos depresivos, dado que son más seguros y mejor tolerados. También son administrados en pacientes con otros tipos de problemas psiquiátricos, como la ansiedad, el trastorno obsesivo compulsivo, los trastornos alimentarios y el dolor crónico (la neuropatía diabética y la fibromialgia).

Algunos antipsicóticos nuevos diseñados en los últimos años son la amisulprida, el aripiprazol, la asenapina, el brexpiprazol, la cariprazina, la clozapina, la iloperidona, la lurasidona, la olanzapina, la paliperidona, la quetiapina, la risperidona y la ziprasidona; su uso se asocia con mayor seguridad en cuanto a los síntomas extrapiramidales y la discinesia tardía asociados con los compuestos de primera generación.

Ciertos antipsicóticos nuevos son administrados no sólo a individuos con esquizofrenia y trastorno bipolar, sino para el tratamiento adyuvante de la depresión mayor, la psicosis y los problemas conductuales relacionados con la demencia o la enfermedad de Parkinson, el trastorno obsesivo compulsivo refractario a otras terapias y la conducta agresiva y la irritabilidad vinculadas con los trastornos del espectro autista.

El objetivo del presente artículo fue revisar las interacciones farmacocinéticas clínicamente importantes entre los anticonvulsivos y los antidepresivos o los antipsicóticos nuevos. Se realizó una búsqueda en bases de datos informatizadas, sin límite de tiempo, para todos los estudios que incluyeran estos fármacos, y se revisaron las referencias citadas por dichos artículos.


Mecanismos básicos de interacciones medicamentosas

Las interacciones medicamentosas farmacocinéticas se relacionan con cambios en la absorción, la distribución, el metabolismo o la excreción de fármacos o sus metabolitos tras la adición de otro compuesto. Estos fenómenos modifican la concentración plasmática del fármaco original o sus metabolitos, lo que puede ser evaluado clínicamente mediante determinaciones en sangre periférica.

En la mayoría de los casos en los que hay interacciones entre anticonvulsivos y psicofármacos nuevos se observan fenómenos a nivel metabólico, principalmente mediados por el sistema hepático del citocromo P450 y, en menor medida, el de la uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UDG). La mayoría de los anticonvulsivos y los antidepresivos y antipsicóticos nuevos son metabolizados completamente por alguna de estas enzimas, y varios de los primeros las inducen o inhiben.

En la actualidad, los conocimientos sobre éstas permiten, en gran medida, la predicción de interacciones medicamentosas y, de esta forma, anticipar o evitar las interacciones potenciales. En general, el tratamiento concomitante con compuestos que sean metabolizados por la misma enzima o que actúen como inhibidores o inductores enzimáticos representa un riesgo importante para interacciones farmacológicas.

Existen diversos factores relacionados con el fármaco (dosis, índice terapéutico, grado de metabolismo, presencia de metabolitos activos), el paciente (edad, predisposición genética) y el ambiente (tabaquismo) que modulan la posible aparición, la magnitud y la importancia clínica de estas interacciones.

La carbamazepina, la fenitoína, el fenobarbital y la primidona son anticonvulsivos que inducen enzimas relacionadas con su metabolismo (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, UDG y epóxido hidrolasa), mientras que el ácido valproico inhibe varias enzimas, como CYP2C9 y UDG.

Los anticonvulsivos nuevos se asocian con menor efecto sobre este tipo de enzimas, pero la eslicarbazepina, el felbamato, la oxcarbazepina (cuando se usan dosis > 1200 mg diarios), el perampanel, el clobazam, la rufinamida y el topiramato (a dosis > 400 mg diarios) pueden inducir a CYP3A4 y UDG.

Los primeros tres compuestos son capaces además de inhibir débilmente a CYP2C19, y el stiripentol es un inhibidor potente de CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4. La fluoxetina, la fluvoxamina, la paroxetina, la duloxetina y el bupropión son inhibidores potentes o moderados de varias enzimas del sistema enzimático citocromo P450, por lo que afectan la eliminación de anticonvulsivos.

Por otro lado, la mayoría de los antidepresivos de segunda generación no parecen ser inhibidores o inductores de estas enzimas, y sólo la asenapina tiene efectos inhibitorios débiles sobre CYP2D6. No existen informes sobre interacciones medicamentosas entre estos fármacos a otros niveles, como la fase de absorción o la de unión a proteínas.

Las interacciones a nivel de la excreción renal son poco frecuentes, y para la mayoría de los fármacos evaluados en esta revisión el principal mecanismo de eliminación es hepático. Los fármacos con excreción principalmente renal que podrían interactuar a este nivel son los anticonvulsivos gabapentín, pregabalina, vigabatrín, levetiracetam y topiramato, los antidepresivos nuevos desvenlafaxina, levominalciprán y milnaciprán y los antipsicóticos nuevos amisulprida y paliperidona.

Otro mecanismo potencial de interacción es la glucoproteína P, transportador de diversos fármacos que limita su absorción intestinal y la penetración en el cerebro; algunas drogas evaluadas en esta revisión podrían ser sustratos, inductores o inhibidores de este sistema. Las interacciones farmacodinámicas implican la modificación de la acción farmacológica de los compuestos, sin afectar su concentración plasmática, y son más difíciles de identificar que las interacciones farmacocinéticas; puede haber acciones aditivas, sinérgicas o de antagonismo, así como efectos netos positivos o negativos.

 

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