Reacciones cutáneas adversas a psicofármacos

Aunque la verdadera incidencia de reacciones adversas a los medicamentos (RAM) es difícil de determinar, existe evidencia de que las reacciones cutáneas a los medicamentos (RCM) se encuentran entre las reacciones adversas a los medicamentos más frecuentemente observadas.

Las reacciones adversas cutáneas a los medicamentos representan entre el 10 y el 20% de todas las RAM informadas. Estas reacciones pueden variar desde erupciones cutáneas exantemáticas ligeramente incómodas hasta eventos graves y potencialmente mortales como la necrólisis epidérmica tóxica. 

Los tipos de reacciones más graves y potencialmente mortales consisten en eritema multiforme, urticaria, síndrome de hipersensibilidad inducida por fármacos, también conocida como reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), y necrólisis epidérmica, incluido el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

En pacientes hospitalizados, la incidencia de reacciones cutáneas adversas a los medicamentos varía de 1% a 3%, mientras que la incidencia en pacientes que toman medicamentos psicotrópicos se estima en aproximadamente 2-5%. 

Debido a la posible incidencia más alta de reacciones adversas cutáneas a medicamentos psicotrópicos y reacciones potencialmente mortales, es clínicamente importante investigar la causa y los factores de riesgo de dichas reacciones a medicamentos psicotrópicos.

La evaluación de la causalidad varía entre los estudios informados y está limitada por las restricciones éticas de volver a exponer a los pacientes a un medicamento que puede provocar una reacción potencialmente mortal o gravemente incapacitante.

Algunos factores de riesgo, incluido el sexo femenino, mayor edad y el subtipo HLA-B*5801 y HLA-A*3101 se han identificado como asociados con reacciones adversas cutáneas a los medicamentos. A pesar de la alta relevancia clínica de estas reacciones, los estudios a gran escala que identifican fármacos propensos a tales efectos, junto con los factores de riesgo predictivos, aún son poco comunes.

En este estudio analizamos los datos de efectos adversos proporcionados por el Programa Internacional de Seguridad de Drogas en Psiquiatría (Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie, AMSP). Un estudio anterior (Lange-Asschenfeldt et al, 2009) con datos del AMSP de 1993 a 2005 sobre reacciones adversas cutáneas se centró en las tasas de incidencia reportadas de reacciones severas a drogas psiquiátricas y se basó en calificaciones de probabilidad de causalidad por expertos. 

Hubieron 214 casos de reacciones severas a drogas psicotrópicas, incluyendo anticonvulsivos y estabilizadores del estado de ánimo. Los exantemas constituyeron la mayoría de los casos registrados. El síntoma más frecuente fue el prurito (50%), seguido de edema (12%).  Las potencialmente mortales representaron el 3% de los casos.

En el presente estudio analizamos un conjunto de datos más amplio, de 1993 a 2014. Específicamente, nuestro objetivo fue identificar nuevas causas y factores de riesgo a través de un diseño de casos y controles y regresión multivariada, aplicando un enfoque empírico que nos permita ser tan independientes de la decisión de los expertos como sea posible. 

Un informe anterior en la literatura ha sugerido que las mujeres en sus años fértiles tienen una mayor tasa de incidencia de RCM que los hombres debido a su sistema inmunológico más reactivo. Por lo tanto, nuestro estudio abordó (1) la medida en que las tasas relativas de estas reacciones difieren entre hombres y mujeres; (2) la influencia de la edad; (3) posibles diferencias entre medicamentos; y (4) factores de riesgo que puedan predecirlas.

> Fuente de datos

El conjunto de datos de reacciones adversas a los medicamentos (RAM) en el presente estudio se recopiló a través de AMSP desde 1993. AMSP es un programa internacional de vigilancia de seguridad de medicamentos multicéntrico en curso que recolecta sistemáticamente datos sobre psicofarmacoterapia y RAM de más de 100 hospitales psiquiátricos en los países de habla alemana (Alemania, Austria y Suiza). 

La probabilidad de que el efecto adverso sea causado por un medicamento específico se clasifica de la siguiente manera:

Posible: RAM desconocida o explicación alternativa más probable.

Probable: RAM conocida por el fármaco en cuestión y el curso de tiempo y la dosis de acuerdo con la experiencia previa; explicación alternativa menos probable.

Definitiva: lo mismo que "probable" junto con la reaparición después de la reexposición con el fármaco en cuestión.

Cuestionable: cuestionable o no suficientemente documentado.

Nuestro estudio incluyó todos los casos de RAM de 1993 a 2014 con una calificación de probabilidad de "definitiva", "probable" o "posible", con especial atención a todos los medicamentos concomitantes. Al aplicar este método, nuestro estudio de casos y controles no está limitado por evaluaciones de expertos.

> Diseño del estudio

Se utilizó un diseño de control de casos anidados, es decir, un enfoque de casos/no casos para identificar nuevas causas posibles y factores de riesgo de reacciones cutáneas adversas a medicamentos. Las RCM se definieron como casos, y todos los demás efectos adversos a medicamentos se consideraron como no casos. Identificamos 594 (6,84%) casos de reacciones cutáneas adversas a medicamentos y 8085 no casos (93,16%).

La muestra bajo investigación estaba compuesta por 594 casos de reacciones cutáneas adversas a medicamentos y 8085 casos que no exhibían otras RAM. Hubo significativamente más pacientes femeninas (p? <0,001) entre los casos en comparación con los no casos. A pesar de las diferencias en la composición de la muestra, no hubo diferencias significativas en términos de edad media o número medio de medicación concomitante entre casos y no casos. 

Pacientes con trastornos mentales y del comportamiento debidos al uso de sustancias psicoactivas (ROR 2.64; IC 95% 2.21–3.15), trastornos del estado de ánimo [afectivos] (ROR 1.43; IC 95% 1.21–1.69) y trastornos de la personalidad y el comportamiento del adulto (ROR 1.47; 95% CI 1.11–1.94) fueron los grupos de diagnóstico significativamente más involucrados en los casos.

Comparando reacciones adversas cutáneas con los otros efector adversos, clomipramina (ROR 1.86; IC 95% 1.15–3.03), maprotilina (ROR 1.22; IC 95% 2.26–4.19), carbamazepina (ROR 6.83; IC 95% 5.52–8.44), lamotrigina (ROR 4.14 ; IC del 95%: 3,01–5,68), clometiazol (ROR 6,77; IC del 95%: 4,11–11,09), acamprosato (ROR 4,56; IC del 95%: 1,23–16,87; solo tres RCM) y disulfiram (ROR 4,10; IC del 95%: 1,13–14,94; solo tres RCM) mostraron significativamente más casos que no casos.

Los antidepresivos -tricíclicos y en general-, fármacos antiepilépticos, maprotilina y lamotrigina se prescribieron significativamente más a menudo en mujeres entre los casos que entre los no casos.

Nuestro modelo de regresión logística multivariante incluyó las siguientes variables: género, edad, período de tiempo, hospital de notificación, número de diagnósticos y número de medicamentos concomitantes junto con variables para grupos de diagnóstico y medicamentos.

Este modelo identificó el sexo femenino, los diagnósticos de abuso de sustancias, maprotilina, carbamazepina, lamotrigina y clometiazol como factores de riesgo significativos de reacciones cutáneas adversas a fármacos.

Para los grupos de edad de 18 a 30, de 31 a 40 y de 41 a 50 años, las relaciones mujer-hombre fueron significativamente más altas en los casos que en los no casos.

Esta diferencia significativa no estaba presente en los grupos de mayor edad (51 a 60 y 61 a 70 años). La relación media femenina-masculina relativa fue de 1.7 en el grupo de edad 18-50 y 1.24 en el grupo de edad 51-70.

En este estudio de casos y controles, se compararon 594 pacientes que padecían reacciones adversas cutáneas a medicamentos (casos) graves con 8085 pacientes que padecían otras RAM (no casos) graves, como se documenta en un gran programa de farmacovigilancia.