Video-resumen
Introducción
En los últimos 20 años se ha registrado una enorme cantidad de investigaciones relacionadas con la diabetes mellitus. Sin embargo, durante el mismo intervalo, la prevalencia de la diabetes tipo 2 (DMT2) mundial se duplicó a como así el gasto mundial generado por la atención de los pacientes que actualmente integra el 12% del costo total de la atención médica. El hecho de que esta enfermedad prevenible haya asumido proporciones epidémicas ha hecho que se la mencione como "una humillación para la salud pública.”
La investigación se ha centrado en las complejidades de la glucorregulación a nivel molecular y en la prueba de fármacos para controlar la glucemia. Sin embargo, este enfoque ahora está siendo cuestionado y ha surgido un interrogante: “si los tratamientos, que serán cada vez más complejos y costosos y se aplicarán a una población cada vez más numerosa, darán resultados proporcionalmente mejorados". Debido a que la DMT2 está muy relacionada con los factores del estilo de vida potencialmente reversibles, es poco probable que la solución sea la medicalización. Algunos creen que ha llegado el momento de cambiar el enfoque.
Los hallazgos recientes sobre la falta de actividad física y la salud muestran nuevas oportunidades para abordar la epidemia de diabetes. Tanto la obesidad como la diabetes son la consecuencia de la disparidad entre la biología humana y el medio ambiente humano contemporáneo. Cada vez hay más evidencia que muestra que las condiciones sociales actuales promueven el sedentarismo crónico (por ej., estar sentado durante un tiempo prolongado).
Esta inactividad relativa junto con una nutrición poco saludable son metabólicamente tóxicas: distorsionan la composición corporal y perjudican la glucorregulación. A medida que los políticos y los líderes comerciales y empresariales ─y las personas comunes y corrientes─ comprendan el mecanismo por el cual la inactividad conduce a la DMT2, las campañas de prevención tendrán que tener un compromiso mayor.
El público ha sido informado hasta el hartazgo de que el ejercicio y el control del peso son esenciales para prevenir la DMT2, pero no se le ha proporcionado una información comprensible que lo convenza de que existe una relación entre estos factores y la base biológica de la DMT2. Una perspectiva evolutiva, junto con el concepto de competencia de los receptores de insulina, puede llenar esa necesidad.
► La glucorregulación ha sido altamente conservada a través de la experiencia evolutiva
La agricultura y la estratificación social llevó a la aparición de élites en quienes la adquisición de alimentos y el esfuerzo físico se disociaron
Los genes que intervienen en los aspectos fundamentales de la vida animal ─división celular, metabolismo intermedio, desarrollo embrionario, estructura corporal del tetrápodo, sistemas de control y similares─ han sido conservados durante la evolución.
La glucorregulación cae en esta categoría. La insulina y el receptor de insulina son homólogos en los insectos, nematodes, los moluscos y los seres humanos, lo que sugiere que estas moléculas biológicamente vitales estaban presentes en un antepasado Archaemetazoan común hace 500 millones de años.
Los antepasados de los gatos, ratones y seres humanos divergieron por lo menos hace 70 millones de años, y todavía los roedores pueden ser utilizados como modelos de investigación de la DMT2; una epidemia de diabetes similar a la de los seres humanos afecta a las mascotas del hogar.
La glucorregulación es, por lo tanto, un proceso ancestral que ha operado en el contexto de la composición corporal ─proporciones de músculo esquelético y tejido adiposo─ como se observa en los animales de vida libre de tipo salvaje. Sin embargo, la agricultura y el advenimiento de la estratificación social entre los seres humanos llevó a la aparición de élites en quienes la adquisición de alimentos y el esfuerzo físico se disociaron. Esto promovió la obesidad entre los ricos. Más recientemente, el impacto social de la industrialización ha dado lugar a un segmento creciente de la humanidad metabólicamente rico. Este punto de partida cultural y fisiológico extraordinario, la inactividad física, ha alterado las proporciones de grasa y músculo en muchos seres humanos, ricos o no, y también en algunas de sus mascotas hogareñas.
► Composición del cuerpo humano
Muchos hombres y mujeres ahora tienen porcentajes de grasa corporal iguales o superiores a los de las ballenas azules, aunque una ballena azul es 1.000 veces más grande
La gordura de los animales salvajes contemporáneos: "….está directamente correlacionada con el tamaño corporal en un rango que va desde menos del 5% en los ratones hasta alrededor del 35% en las ballenas azules." Muchos hombres y mujeres ahora tienen porcentajes de grasa corporal iguales o superiores a los de las ballenas azules, aunque una ballena azul es 1.000 veces más grande que un ser humano promedio.
La opinión paleoantropológica predominante es que a lo largo de la evolución, los progenitores humanos y prehumanos tenían una composición corporal similar a la observada en otras especies de primates que viven en la naturaleza. Se piensa que los lemures salvajes se parecen a los antepasados humanos del Eoceno, de hace 50 millones de años, el porcentaje de grasa corporal varía según la temporada del 5,2% al 20,5%. En los babuinos salvajes, cuyo tamaño y estilo de vida se piensa que son análogos a los de Australopithecines, los rangos de grasa corporal oscilan entre el 1,9% y el 23,2%).
Los cazadores-recolectores recientemente estudiados constituyen el mejor análogo disponible de los seres humanos de la Edad de Piedra y brindan información útil sobre su composición corporal. A pesar de sus limitaciones, el índice de masa corporal (IMC) puede ser utilizado para comparar a los cazadores-recolectores con los individuos occidentales.
En 10 grupos forrajeros de los 5 continentes, el IMC en 2001 era en promedio 20,9. A mediados del siglo XIX el IMC de los estudiantes universitarios era similar (21,1) pero los IMC de los estudiantes universitarios contemporáneos (año 2010) era notablemente superior (25.8). Los valores comparativos del pliegue cutáneo tricipital (cazadores-agricultores, 4,7 mm; norteamericanos actuales de 19 años, 15,5 mm) indican que la mayoría de las diferencias pueden ser atribuidas al tejido adiposo extra que tienen los seres humanos contemporáneos. En consecuencia, parece probable que en los últimos años, las proporciones de músculo y grasa se han desviado del patrón ancestral─el que conduce al metabolismo normal de los carbohidratos.
Los restos óseos de los seres humanos preagricultores indican que su musculatura era comparable a la de los atletas superiores contemporáneos. Para los atletas altamente entrenados, la relación entre el músculo esquelético y el tejido adiposo es casi 5:1 (aproximadamente 50% del peso corporal como músculo y 10% como grasa).
Para las atletas femeninas actuales, la proporción puede ser tan elevada como 3:1 (aproximadamente 45% de músculo, 15% de grasa), pero debido a que las atletas femeninas superiores suelen experimentar disfunción ovulatoria─lo cual habrían sido seleccionadas en contra durante la evolución─las proporciones de tejido proyectadas en el pasado para las mujeres de la Edad de Piedra serían 35% a 40% de músculo y 20% a 25% de grasa.
La proporción de receptores de insulina en los adipocitos ha aumentado en relación a la de los miocitos
Hoy en día, en EE. UU., y cada vez más en todo el mundo, las personas con exceso de grasa (hombres, 25%, mujeres 35%) y menos músculo (40% y 30%, respectivamente) se han convertido en algo común. Estas personas tienen un riesgo elevado de resistencia a la insulina y DMT2. Su nuevo patrón evolutivo de composición corporal cada vez más extendido altera las condiciones fisiológicas para las cuales los mecanismos de glucorregulación de los mamíferos fueron seleccionados. Para estos individuos, la proporción de receptores de insulina en los adipocitos ha aumentado en relación a la de los miocitos.
► “Competencia” entre los adipocitos y los miocitos por las moléculas de insulina
Mientras que los receptores de insulina de los adipocitos y miocitos son estructuralmente idénticos, el impacto de sus propiedades bioquímicas difiere
Los receptores de insulina de los miocitos y adipocitos son esencialmente idénticos. Hay 2 isoformas del receptores de insulina que difieren en su afinidad por la insulina, pero las proporciones presentes en el músculo esquelético y el tejido adiposo son similares. En consecuencia, el tejido graso y el músculo esquelético compiten en todo el cuerpo por la insulina circulante: las moléculas de insulina, que se acoplan a los receptores de los adipocitos, no están disponibles para los receptores de insulina muscular y viceversa.
Por esta razón, las proporciones relativas de los tejidos juegan un papel importante en la determinación de cómo se distribuyen las moléculas de insulina liberadas durante cualquier pulso secretorio del páncreas. Existen otros 2 determinantes y ellos son la proporción del gasto cardíaco que alcanza a varias regiones corporales ─lo cual influye en la conocida “dicotomía manzana-pera”─ y la aptitud cardiorrespiratoria de un individuo ─lo cual afecta la actividad metabólica tisular (principalmente el músculo).
Mientras que los receptores de insulina de los adipocitos y miocitos son estructuralmente idénticos, el impacto de sus propiedades bioquímicas difiere. En los seres humanos, una molécula de insulina que activa a un receptor de insulina muscular induce 2,1 a 3,1 veces más depuración de la glucosa que una molécula que reacciona con un receptor del tejido adiposo. En las ratas, la diferencia es algo mayor (2,1 a 8,6). En lo que respecta a la depuracion de la glucosa, las moléculas de insulina que interactúan con el tejido graso están siendo más utilizadas en forma ineficaz.
Es decir, una molécula de insulina que se acopla a un receptor de insulina de los adipocitos resulta en menos depuración de la glucosa que si se hubiera acoplado a un receptor de insulina de los miocitos. Otros factores son iguales, significa que los individuos delgados, musculosos y aptos exhiben más sensibilidad a la insulina en todo el cuerpo que los sarcopénicos, con exceso de grasa y escasa aptitud. Se puede considerar que estos últimos sufren una resistencia a la insulina "sistémica" o de todo el cuerpo.
(Figura 1)
| Cómo la composición corporal afecta la glucorregulación. |
Albert Einstein favoreció los "experimentos del pensamiento" que lo ayudaron a conceptualizar los fenómenos físicos y a explicar sus conclusiones. Se podría hacer un ejercicio similar respecto del impacto de la composición corporal sobre la depuración de la glucosa, de la siguiente manera:
“Supongamos que un hombre no diabético cuya composición corporal es 50% de músculo y 10% de grasa consume y absorbe suficiente glucosa de manera que 110 moléculas son presentadas para la captación combinada (músculo + grasa). Por otra parte, supongamos que la interacción de la insulina en los miocitos resulta en la captación de 2 moléculas de glucosa mientras que la interacción de la insulina de los adipocitos provoca la captación de solo 1 molécula.
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Músculo: 50 x 2 = 100 moléculas de glucosa eliminadas Grasa: 10 x 1 = 10 moléculas de glucosa eliminadas Total: 100 + 10 =110 moléculas de glucosa eliminadas Resto: ninguno |
Este resultado contrasta con el de un hombre no diabético cuya composición corporal es 35% de músculo y 25% de grasa.
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Músculo: 35 x 2 = 70 moléculas de glucosa eliminadas Grasa: 25 x 1 = 25 moléculas de glucosa eliminadas Total: 70 + 25 = 95 moléculas de glucosa eliminadas Resto: 15 moléculas de glucosa remanentes |
En el segundo caso, sería necesario que el páncreas secrete insulina adicional para lograr la homeostasis adecuada de la glucosa sanguínea. Este experimento de pensamiento, aunque trivial comparado con el de Einstein, ilustra cómo el desequilibrio del receptor de insulina, o el exceso de receptores del tejido adiposo en relación con los receptores de los miocitos, requiere de una secreción adicional de insulina ─hiperinsulinemia─ para cualquier carga de carbohidratos. Los individuos en esta condición han desarrollado resistencia a la insulina sistémica.
► Hiperinsulinemia y resistencia a la insulina
Los cambios recientes en la composición corporal (predominio adipocitos sobre músculo) son una novedad en la evolución
La insulina, al igual que otras hormonas, estimula a las células y restablece su capacidad de respuesta, disminuyendo así el efecto de la exposición hormonal posterior. Este proceso de "desensibilización homóloga" es generalizado. En el caso de la insulina, los niveles persistentemente elevados desensibilizan a las células diana (miocitos, adipocitos, hepatocitos, etc.) a través de múltiples mecanismos intracelulares. Estas respuestas reguladoras epigenéticas ante la hiperinsulinemia habitualmente conducen a la resistencia a la insulina "intrínseca generalizada".
Los tejidos intrínsecamente resistentes (músculo, grasa, hígado) tienen menos glucosa de lo normal a pesar de tener una masa tisular, una estimulación de la insulina y una concentración de glucosa similares. A menudo se sostiene que este tipo de resistencia a la insulina está relacionada con la DMT2 ─una respuesta inapropiada de las células diana a la estimulación de la insulina. Por ejemplo, la resistencia a la insulina intrínseca del músculo esquelético ha sido denominada "… defecto primario en la DMT2". Sin embargo, la resistencia a la insulina podría ser definida de un modo más amplio como “la menor capacidad de respuesta a de todo el organismo a la concentración de insulina a la que está expuesto. Esta capacidad de respuesta reducida de todo el organismo (o "sistémica") se explica fácilmente por el desequilibrio adipocito-miocito.
Como "defecto primario", la resistencia celular intrínseca suscita el interrogante acerca de cómo se produce y relaciona el aumento secular de la DMT2; parece improbable que se deba a la evolución genética extraordinariamente rápida. Por otra parte, es fácil de entender que "la causa principal” son los cambios recientes en la composición corporal (aunque, estos a su vez, encausan el sedentarismo y la sobrecarga nutricional ─una novedad en la evolución─ como factores de iniciación verdaderos).
Debido a que en última instancia el desequilibrio adipocito-miocito conduce a la resistencia intrínseca a la insulina celular, el desarrollo de la DMT2 puede entenderse como un proceso de dos fases. Las fases no son secuencialmente distinguibles sino que más bien se superponen, pero el fenómeno desencadenante es la anormalidad de la composición corporal y el desequilibrio asociado del receptor de insulina. La resistencia intrínseca a la insulina, miocítica u otra, es la fase reactiva secundaria.
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► Distribución del tejido adiposo
Los receptores de adipocitos viscerales (25-30% gasto cardíaco) están expuestos a la insulina 5 a 7 veces más que los subcutáneos (5% GC).
La dicotomía manzana-pera es similar a la de la competencia de los receptores de insulina. El compartimiento intrabdominal (visceral) recibe el 25% del gasto cardiaco en reposo y el 35% durante la digestión. La piel y el tejido subcutáneo reciben solo el 5%. Por consiguiente, los receptores de insulina de los adipocitos de la cavidad abdominal (piense en manzanas) están favorablemente ubicados para competir por las moléculas de insulina, debido a que están expuestos 5 a 7 veces a tantas moléculas como receptores de insulina de los adipocitos haya en el tejido subcutáneo adiposo (piense en peras). Incluso las personas cuyo IMC es ≥40 pueden presentar una sensibilidad a la insulina normal si tienen relativamente poca grasa visceral y una marcada musculatura ─-un ejemplo extremo son los luchadores de Sumo.
► Ejercicio y sensibilidad a la insulina
El entrenamiento de la fuerza mejora la sensibilidad a la insulina, principalmente por el aumento de la masa muscular con menos efecto, o ninguno, sobre la masa grasa corporal, y con un modesto efecto sobre el metabolismo muscular. Por otra parte, los ejercicios de resistencia tienden a aumentar la sensibilidad a la insulina, principalmente por la regulación positiva de la actividad metabólica muscular. El entrenamiento aeróbico moderado tiene poco impacto en la composición corporal pero los ejercicios de resistencia más intensos tienden a reducir la masa grasa corporal y pueden aumentar la masa muscular de las piernas.
► Otras evidencias que vinculan la composición corporal con la sensibilidad a la insulina
La sensibilidad a la insulina está directamente relacionada con el porcentaje de masa corporal magra pero está inversamente relacionada con el porcentaje de grasa corporal.
La sensibilidad a la insulina y la composición corporal han sido variables evaluadas en estudios dispares, que en conjunto abarcan una amplia gama de influencias potenciales. Los resultados de estos estudios han sido consistentes con la hipótesis que en los individuos prediabéticos la sensibilidad a la insulina está directamente relacionada con el porcentaje de masa corporal magra pero está inversamente relacionada con el porcentaje de grasa corporal.
Los ejercicios de resistencia, y en menor medida los aeróbicos, modifican la composición corporal hacia el patrón ancestral (más músculo y menos grasa) mientras que la sensibilidad a la insulina mejora (especialmente el ejercicio aeróbico, que tiene mayor impacto metabólico). La terapia de reemplazo de testosterona mejora la musculatura y reduce la adiposidad; también mejora la sensibilidad a la insulina.
El envejecimiento suele asociarse con la pérdida de masa corporal magra mientras que la masa grasa se mantiene estable o aumenta. Estos cambios están generalmente acompañados por la disminución de la sensibilidad a la insulina. En general, la pérdida de peso lograda por la dieta mejora tanto la composición corporal (aumenta la relación músculo-grasa) como la sensibilidad a la insulina, especialmente junto con la ingesta elevada de proteínas.
Los grupos étnicos que tienen disminuida la sensibilidad a la insulina tienen, en promedio, menos masa corporal magra y más masa grasas visceral comparadas con las etnias que tienden a tener más sensibilidad a la insulina.
El tratamiento con hormona de crecimiento provoca la disminución inmediata de la respuesta a la insulina, mucho antes de que aparezca su efecto sobre la composición corporal. Sin embargo, en los meses o años siguientes, a medida que la composición corporal positiva cambia hacia más músculo y menos grasa, la sensibilidad a la insulina tiende a revertirse hacia los valores basales. Esta reversión representa una mejoría en relación con el punto bajo observado desde el principio y se produce incluso en las personas mayores que normalmente pueden experimentar una disminución de la sensibilidad a la insulina.
Los ratones propensos a la diabetes pero con deficiencia de miostatina (myst-) pasan a ser ratones "doblemente musculosos" y exhiben una sensibilidad a la insulina casi normal en comparación con sus congéneres resistentes a la insulina (myst +).
En la mayoría de estos estudios, la investigación no ha estado enfocada a la relación entre la composición corporal y la sensibilidad a la insulina. Sin embargo, en conjunto, proporcionan apoyo a la hipótesis de que los individuos más musculosos y menos adiposos tienen mayor sensibilidad a la insulina.
► Conclusión
A lo largo de toda la evolución de la vida animal en la Tierra, la adquisición y el gasto energético van inextricablemente unidos, y el reciente desacoplamiento ocurrido en la humanidad de estas funciones vitales sería, seguramente, la causa última de la DMT2. La inactividad física y la nutrición no saludable han distorsionado la composición del cuerpo humano y, a su vez, han reordenado las proporciones de los receptores de insulina de los miocitos y los adipocitos.
La insulina que actúa sobre los receptores de los adipocitos provoca menos utilización de la glucosa que la misma interacción ocurrida en los receptores de los miocitos. En consecuencia, en los individuos con una composición músculo/grasa desproporcionada, cualquier carga de glucosa puede requerir una secreción de insulina pancreática mayor que la normal para generar una disposición adecuada. Esta hiperinsulinemia se convierte en la causa principal de la DMT2 ya que los tejidos sensibles a la insulina se desensibilizan y desarrollan resistencia intrínseca a la insulina.
Las investigaciones actuales enfocadas en la bioquímica y biología molecular de la DMT2 son intelectualmente desafiantes para los científicos que intentan avanzar en la comprensión de la biológica básica. También son atractivas para la industria farmacéutica que brinda el tan necesario apoyo a la investigación. Una verdadera "bala mágica" para los pacientes con DMT2 merecería probablemente el Premio Nobel. Sería bien recibida por los pacientes agradecidos de una población cada vez más grande pacientes y generaría importantes recompensas financieras. Esperemos el éxito en este sentido.
Mientras se espera la ansiada “bala mágica” para la diabetes, a la larga, se debe proceder como si esa meta fuera inalcanzable. Los componentes individuales involucrados en la glucorregulación están tan interrelacionados y han sido tan altamente conservados durante la evolución que la intervención farmacológica eficaz sin efectos colaterales graves puede llegar a ser imposible (por ej., biguanidas, tiazolidindionas, etc.) En consecuencia, el establecimiento de la salud necesita un compromiso público más entusiasta del que se muestra hasta ahora.
La necesidad de higiene personal y del hogar fue un concepto tan novedoso en el siglo XIX como lo es hoy, en el siglo XXI, la necesidad de actividad física.
La promoción de la salud implica la comercialización y la ciencia. Sobre este punto, Los regalos de Atenas, del historiador económico Joel de Mokyr (2002) sostiene que un paradigma comprensible y persuasivo es esencial para la aceptación pública y el cumplimiento de las recomendaciones autorizadas por la investigación básica, sin importar cuán sólida es la investigación básica o en cuál de ella se ha basado. Como ejemplo, Mokyr utilizó la teoría del germen de la enfermedad. La necesidad de higiene personal y del hogar fue un concepto tan novedoso en el siglo XIX como lo es hoy, en el siglo XXI, la necesidad de actividad física. La teoría de los gérmenes, de fácil comprensión, condujo a cambios en los hábitos y el comportamiento popular y, en consecuencia, la incidencia de las enfermedades infecciosas comenzó a disminuir mucho antes de la introducción de los antibióticos.
La visión evolutiva y la apreciación de cómo el desequilibrio de los receptores de insulina de los miocitos/adipocitos conduce a la DMT2 puede brindar beneficios comparables en la actualidad. Una solución económica y aceptablemente precisa es la medición exacta del músculo corporal y las proporciones de grasa deben ser una parte importante de los exámenes de salud de rutina, como lo es la medición del peso en la actualidad.
Hoy en día, los métodos para evaluar la masa muscular humana son manifiestamente deficientes. Es necesario tener como objetivo tecnológico contar con un método práctico para medir el músculo del cuerpo y las proporciones de grasa. Investigaciones recientes apoyan la asociación entre la masa muscular esquelética/área de grasa visceral y el síndrome metabólico, pero se requieren más estudios al respecto. Cuando se pueda caracterizar más la relación, el tan criticado IMC podrá ser jubilado y como criterio para la salud metabólica podrá ser sustituido por el índice músculo- grasa (IMG) de un individuo.
El reemplazo del IMC por el IMG puede parecer semántico, pero a diferencia del IMC, el IMG no solo es estadísticamente significativo sino también biológicamente significativo. Por otra parte, los términos "grasa" y "músculo" poseen poderosas connotaciones psicológicas. Por lo tanto, el IMG podría quizás evocar un desafío aptitud/estética que el IMC claramente no ha logrado conseguir. Si es así, podría involucrar suficientemente al público como para detener las enfermedades metabólicas.
Resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti
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