Revisión sistemática y meta-análisis | 04 JUL 17

Presentación clínica de la leucemia infantil

Revisión de signos y síntomas en la presentación temprana de la leucemia pediátrica
Autor/a: Rachel T Clarke, Ann Van den Bruel, Clare Bankhead, Christopher D Mitchell, Bob Phillips, Mateo J Thompson  Arch Dis Child 2016;101:894–901
INDICE:  1. Página 1 | 2.  Referencias bilibiográficas
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INTRODUCCIÓN

En los países desarrollados, el cáncer causa más muertes en la infancia que cualquier otra enfermedad grave, incluyendo la meningitis. La leucemia es la enfermedad maligna más común de la infancia, con una incidencia anual cercana a los 4000 casos en EE.UU. y a los 450 casos en el Reino Unido, y es responsable de un tercio de las muertes por cáncer infantil.

Sin embargo, la leucemia pediátrica es una enfermedad de baja prevalencia en la atención primaria, en los departamentos de urgencias y en los ambientes de pediatría general. Un médico general, por ejemplo, es probable que se encuentre con un niño con cáncer sólo una vez cada 20 años. La presentación temprana de la leucemia pediátrica, con síntomas no específicos a menudo imitando enfermedades comunes y auto-limitadas, complica el desafío diagnóstico que enfrentan los clínicos en una primera instancia.

Mejorar el diagnóstico precoz del cáncer es una prioridad clave para muchos servicios de salud. El Plan de Cáncer del Servicio Nacional de Salud del Reino Unido, por ejemplo, estipula que todos los pacientes con sospecha de cáncer, incluidos los niños, deben ser evaluados por un especialista dentro de las dos semanas de la derivación. La guía subsecuente del Instituto Nacional de Salud y Cuidado de Excelencia (en inglés, NICE) detalla una serie de signos y síntomas específicos que deben alertar a los médicos a considerar el cáncer en los niños y, en el caso de la leucemia, a tomar muestras de sangre o derivar inmediatamente.

A pesar de estos intentos, la gran mayoría de los casos de cáncer en los niños todavía no se diagnostican a través de la vía de remisión urgente dentro de las 2 semanas. En un estudio reciente, el 98% de los casos de cáncer infantil en el Reino Unido fueron identificados por otras vías, tales como presentaciones directas a los departamentos de emergencias o derivaciones hospitalarias no urgentes desde el entorno de la atención primaria.

Con el fin de mejorar la comprensión de la presentación temprana de la leucemia pediátrica, se planteó como objetivo identificar sistemáticamente y cotejar todos los datos existentes sobre sus signos y síntomas presentes antes, o al momento del diagnóstico.


≈ MÉTODOS

Estrategia de búsqueda

Se realizaron búsquedas en MEDLINE y EMBASE desde su inicio hasta diciembre de 2014 mediante una combinación de títulos y textos libres incorporando los términos "leucemia" y "diagnóstico", y limitadas a lactantes, niños y adolescentes. También se evaluaron las listas de referencias de los estudios incluidos buscando estudios potencialmente relevantes. No se aplicó ninguna restricción de idioma.

► Selección de los estudios

Se consideraron para la selección todos los estudios de investigación primaria, ya sea retrospectivos o prospectivos, y de cualquier diseño (por ejemplo, cohorte), que describieran la frecuencia de signos y síntomas al momento del diagnóstico en un mínimo de 10 niños (0-18 años) con cualquier tipo de leucemia. Se eliminaron los estudios duplicados.

Los estudios con casos seleccionados en base a la presencia de solamente ciertas características clínicas de la leucemia (por ejemplo, sólo manifestaciones músculo-esqueléticas o gastrointestinales) fueron excluidos para evitar dar un peso desproporcionado a esas características en la síntesis de los datos. También se excluyeron los estudios que informaban datos sobre adultos y niños en los que fue imposible extraer los datos pediátricos. Las dudas con respecto a la selección de los estudios se discutieron entre los autores.

Un investigador evaluó los títulos y los resúmenes de todos los estudios, excluyendo los claramente irrelevantes. Dos investigadores examinaron de forma independiente el texto completo de los estudios seleccionados para evaluar su admisibilidad.

► Evaluación de calidad

Una vez reunida la lista de los estudios elegibles para su potencial inclusión utilizando los criterios anteriores, dos revisores evaluaron de forma independiente el riesgo de sesgo en los resultados de estos estudios para asegurar que sólo aquellos estudios con un riesgo de sesgo aceptable fueran incluidos en esta revisión.

No hay una lista de control de calidad simple y bien validada para la evaluación de los estudios de cohorte retrospectivos, por lo que los autores construyeron una lista de verificación basada en puntos relevantes de la guía informativa para estudios observacionales MOOSE (meta-análisis de estudios observacionales en epidemiología), la guía informativa para estudios de cohorte STROBE (fortalecimiento de la publicación de estudios observacionales en epidemiología), la escala para estudios no aleatorios Newcastle-Ottawa y la guía para estudios caso-control y de cohorte CASP (programa de habilidades de evaluación crítica).

La calidad se evaluó como "aceptable" o "inaceptable" en tres dominios: definición de leucemia, selección de los casos y métodos para extraer datos de los casos incluidos. El término "aceptable" para la definición de caso requirió de casos definidos de acuerdo con los hallazgos en la médula ósea. El término "aceptable" para la selección de casos requirió de al menos dos características iniciales claramente documentadas en los participantes; características de los casos representativos de los niños con ese tipo de leucemia (es decir, distribución por edad y sexo de los casos en relación con la epidemiología conocida de las leucemias pediátricas); y una muestra comprendiendo todos los casos consecutivos durante el período de estudio, o ante la falta de consecución, las razones de la omisión de los casos documentados.

El término "aceptable" para la extracción de datos requirió el uso de una proforma estandarizada de recolección de datos y/ o la  medición objetiva de los signos (por ejemplo, confirmación ecográfica de la sospecha de organomegalia). Los desacuerdos entre los dos revisores se discutieron con un tercer revisor. Sólo los estudios que pasaron dos o más dominios según todos los revisores se incluyeron en esta revisión.

► Extracción de datos

Los datos de los estudios incluidos fueron extraídos por un revisor usando una proforma estandarizada y luego fueron verificados por un segundo revisor. Las características extraídas de los estudios incluyeron período de estudio, número y tipo de centros, diseño del estudio, métodos de reclutamiento, tamaño de la muestra y edad de los niños. Los signos y síntomas presentados se registraron según lo descripto en cada estudio, así como el número de niños presentando cada característica.

Cuando un síntoma o signo no se registró en un estudio, no se hizo ningún supuesto acerca de si esa característica se había producido o no en la población (es decir, no se asumió que la ausencia de registro fuera equivalente a la ausencia de esa característica). Los autores cotejaron la extracción de datos de los otros para garantizar exactitud. No se contactó con los autores de los artículos incluidos con información faltante.

► Análisis estadístico

Se utilizó STATA V.11.1 para calcular las proporciones simples y los desvíos estándar (DE) de las proporciones para cada característica presente en cada estudio incluido. Cuando se consideró clínicamente apropiado, las características que los autores consideraron similares fueron agrupadas (por ejemplo, "petequias", "púrpura" y "petequias/púrpura" se combinaron en una sola categoría, "petequias/púrpura"). Las características no se agruparon cuando no fueron clínicamente sensibles o cuando no se informaron con la claridad suficiente como para evitar una posible doble contabilidad.

Se calcularon las proporciones agrupadas de los niños presentando cada característica. Anticipando la alta heterogeneidad entre los estudios incluidos, se realizó un meta-análisis de efecto aleatorio utilizando el método de DerSimonian y Laird y métodos estándar para calcular el I2 como una estimación de la heterogeneidad. Además, se realizaron a priori tres análisis de  subgrupos para explorar las razones de la heterogeneidad y generar nuevas hipótesis: (1) tipo de leucemia; (2) año de publicación y (3) estado de ingresos del país en el que el estudio fue realizado, según lo definido por los criterios de la Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económico al momento en el que el estudio fue llevado a cabo.

Se realizaron análisis de subgrupos según el tipo de la leucemia, el nivel de ingresos del país y la fecha de publicación del estudio ya que, en base a la literatura existente, los autores sintieron que estas circunstancias podrían plausiblemente afectar la velocidad de presentación de los niños, la accesibilidad al sistema de salud, el cuidado y los cambios en la conducta de búsqueda de salud, así como la posibilidad de diferentes características clínicas en función del tipo de  leucemia. Se utilizó exactamente la misma técnica, DerSimonian y Laird, como para los análisis principales.


 RESULTADOS

► Resultados de la búsqueda

Después de la eliminación de los duplicados, se identificaron 12.303 documentos. Se excluyeron 11.889 después de evaluar los títulos y resúmenes, y  381 más después de la evaluación del texto completo. Las listas de referencias de los estudios incluidos no aportaron estudios elegibles adicionales. No hubo diferencias entre los autores con respecto a si un estudio en particular debía ser incluido.

► Características de los estudios incluidos

Treinta y cinco estudios cumplieron los criterios de elegibilidad y fueron considerados para su inclusión, con dos siendo excluidos posteriormente por motivos de calidad. Los 33 estudios incluidos se realizaron en 21 países y describieron los síntomas y signos presentes en un total de 3084 niños. Todas fueron cohortes retrospectivas de entre 10 y 406 participantes, y ningún estudio comparó casos con controles.

La mayoría de los estudios (n = 26) identificaron casos de los registros médicos solamente; otros también utilizaron los registros nacionales y regionales de leucemias infantiles (n = 4), los certificados de defunción (n = 2), los informes de patología (n = 1), datos de ensayos clínicos (n = 1) y registros de atención primaria (n = 1). Los 33 estudios obtuvieron los datos de las historias clínicas hospitalarias escritas. Un estudio también obtuvo datos de los registros de atención primaria, y de otros registros hospitalarios complementados con datos de un cuestionario completado por los pacientes y/o padres.

► Riesgo de sesgo de los estudios incluidos

Todos los estudios incluidos definieron los casos utilizando criterios de médula ósea y documentaron claramente las características basales de los participantes como la edad y el sexo, que fueron consistentes con la epidemiología conocida de las leucemias pediátricas. Sólo 13 estudios (39%) incluyeron todos los casos consecutivos dentro del período de estudio, con otros 3 estudios (9%) describiendo por qué una proporción de casos potencialmente elegibles fueron excluidos. En los 17 estudios restantes (4%), la proporción de casos consecutivos incluidos fue poco clara.

Una de las debilidades de los estudios incluidos fue la falta de claridad acerca de cómo se generó la lista de las características clínicas de la leucemia y en qué momento de la vía diagnóstica las características clínicas fueron registradas. Quince estudios mencionaron explícitamente que los signos y síntomas reportados se produjeron "al momento del diagnóstico", mientras que dos estudios también informaron síntomas desde el punto de inicio de los síntomas hasta el diagnóstico. Los 16 estudios restantes fueron poco claros con respecto a si los síntomas reportados ocurrieron al y/o antes del diagnóstico.

► Frecuencias agrupadas de los síntomas y signos a partir del meta-análisis

 

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