Avances terapéuticos en el cáncer pancreático localizado

► Introducción

El cáncer pancreático (CP) es una amenaza creciente para la salud pública y se anticipa que será responsable por más de 48.000 muertes relacionadas con cáncer para el año 2030, una tasa de mortalidad que será sobrepasada sólo por en cáncer de pulmón [1]. En contraste con las mejoras vistas en los tratamientos oncológicos de muchos cánceres de órganos sólidos, la sobrevida de los pacientes con CP ha permanecido largamente sin cambios en las últimas 3 décadas [2].

Los avances significativos en la técnica quirúrgica han resultado en una disminución de la morbilidad y mortalidad perioperatorias después de la resección pancreática, pero eso no ha mejorado la mediana de la sobrevida global de los pacientes con CP localizado operable [3]. De hecho, una de las razones propuestas para la falta de mejora en la sobrevida entre los pacientes operados ha sido el mayor uso de la cirugía en pacientes considerados previamente de alto riesgo o inoperables [3].

En consecuencia, los avances en la estadificación preoperatoria, incluyendo la detección radiográfica mejorada de la enfermedad metastásica, debe sopesarse frente al uso de la cirugía en pacientes con alto riesgo, con tumores locales más avanzados y comorbilidades médicas. Independientemente de la causa, una mediana de sobrevida de 24 meses para los pacientes tratados con cirugía como primer abordaje, con o sin terapia adyuvante, es inaceptable [3].

Basado en la observación de que la mayoría de los pacientes que son sometidos exitosamente a cirugía desarrollarán una recidiva sistémica, un número creciente de médicos y científicos apoyan ahora la hipótesis de que la mayoría de los pacientes con CP tienen una enfermedad sistémica al momento de hacerse el diagnóstico, aún en ausencia de evidencia radiográfica de metástasis a distancia [4-6].

Uno de los cambios más revolucionarios en el manejo del CP ha sido un mayor reconocimiento del potencial metastásico temprano del CP; la biología del tumor tiene implicaciones importantes para la secuencia del tratamiento [7-9]. Las estrategias de tratamiento han evolucionado para priorizar la terapia sistémica temprana para los pacientes con CP localizado. En esta revisión, los autores destacan la justificación para la secuencia de tratamiento neoadyuvante, identificando nuevos biomarcadores diagnósticos en desarrollo y examinando modalidades terapéuticas alternativas, que se incorporan cada vez más en el tratamiento de los pacientes con CP.

► Secuencia de tratamiento para los pacientes con CP localizado

Como en la mayoría de los tumores sólidos, los tratamientos para los pacientes con CP son específicos por estadios. La estadificación actual está definida por una clasificación radiológica objetiva de la extensión de la enfermedad mediante el uso principalmente de las imágenes por tomografía computada (TC). La TC multiplanar con contraste brinda una evaluación altamente precisa de las asociaciones tumor-vasos, que puede ser usada para definir de manera reproducible el estadio clínico del CP. La clasificación de CP resecable, resecable al límite (RAL) (bordeline) y localmente avanzado, ha sido definida mediante normas del consenso y es esencial para el desarrollo de los planes específicos de tratamiento por estadio [12,13].

Aunque la TC y otros estudios por imágenes con cortes transversales son extremadamente precisos definiendo la extensión del tumor primario, la detección de la enfermedad metastásica continúa siendo un desafío. Al menos el 10% al 20% de los pacientes con CP tendrán metástasis radiográficamente ocultas al momento de la laparoscopía o laparotomía [14,15]; ese número puede ser más alto en algunos centros en todo el mundo [16-18]. Asimismo, dentro de los 6 meses de una cirugía exitosa, hasta el 60% de los pacientes con CP experimenta una recaída de la enfermedad, como fue reportado en el estudio CONKO-001 (Charité Onkologie 001), un ensayo randomizado emblemático que comparó la adyuvancia con gemcitabina con la observación, en pacientes con CP resecado [19]. Además, más del 76% de los pacientes sometidos a resección del tumor primario desarrollarán enfermedad metastásica a distancia como primera evidencia de la recidiva de la enfermedad [5,6].

Debido a la alta probabilidad de recaída de la enfermedad, las normas de consenso recomiendan la terapia sistémica para todos los pacientes con CP localizado [12]. El desafío actual para los pacientes con CP localizado es el tratamiento de las metástasis clínica/radiológicamente ocultas, que están presentes en la mayoría de los pacientes que son elegibles para la resección quirúrgica. Existen 2 enfoques lógicos para abordar la presencia de enfermedad micrometastásica: realizar terapia sistémica en el período postoperatorio (adyuvante) o en el período preoperatorio (neoadyuvante).

Múltiples ensayos clínicos randomizados han evaluado el beneficio de la quimioterapia o de la quimio-radioterapia adyuvantes y han demostrado consistentemente una mejora global en la mediana de la sobrevida con la terapia adyuvante (mediana de la sobrevida global aproximadamente 24 meses), en comparación con la cirugía solamente [19-22]. No obstante, es importante reconocer 2 limitaciones clínicas de ese abordaje. Primero, los ensayos de adyuvancia tienen un desvío inherente de selección porque excluyen a los pacientes que experimentan significativa morbilidad o mortalidad quirúrgicas, haciéndolos no elegibles para el ensayo a las 8 a 12 semanas después de la cirugía.

La mortalidad global dentro de los 90 días después de la pancreatectomía ha sido reportada tan alta como del 7,4% y las complicaciones relacionadas con el procedimiento pueden ocurrir en más del 30% de los pacientes [23,24]. Por lo tanto,  las duraciones de sobrevida reportadas en los ensayos de adyuvancia después de la pancreatectomía son superiores a lo que se podría alcanzar en la práctica general, dado que los mismos incluyeron sólo a un subgrupo de todos los pacientes que fueron sometidos a cirugía con intención curativa.

Segundo, la completitud de la terapia adyuvante puede ser desafiante aun cuando fue iniciada exitosamente en el postoperatorio. En el ensayo CONKO-001, el 90% de los pacientes (168/186) recibió una única dosis de terapia, el 87% (138/161) recibió 1 ciclo de terapia y sólo el 62% de los pacientes (111/179) fue capaz de completar todos los 6 ciclos de gemcitabina [25]. Fuera del contexto de un ensayo clínico, el análisis de la base de datos del Surveillance, Epidemiology and End Results Program sugiere que aproximadamente el 50% de los pacientes elegibles recibió terapia adyuvante después de una resección pancreática mayor por cáncer [26]. Dada la limitada factibilidad de brindar terapia adyuvante y la toxicidad aumentada de las terapias sistémicas contemporáneas más efectivas, han evolucionado las estrategias secuenciales de tratamiento alternativo.

► Fundamento para la secuencia de tratamiento neoadyuvante

En contraste con el abordaje adyuvante, la quimioterapia y la quimio-radioterapia pueden brindarse más confiadamente a los pacientes que están siendo considerados para una cirugía curativa en el escenario de la neoadyuvancia. En 2 ensayos de neoadyuvancia, la quimio-radioterapia se completó en 84 de 85 pacientes (99%) y la quimioterapia seguida de quimio-radioterapia fue completada por 79 de 90 pacientes (88%) [27,28]. Además, la terapia neoadyuvante ofrece una ventana de 2-30 meses en la que los pacientes con una biología desfavorable del tumor, que están en riesgo de desarrollar una progresión de enfermedad mestastásica, pueden ser identificados antes de la cirugía.

Entre el 10% al 30% que desarrollan una progresión de la enfermedad, la secuencia de tratamiento neoadyuvante previene una intervención quirúrgica (que podría no tener un efecto oncológico), sin ningún retraso para la exposición a una terapia sistémica adicional/alternativa, lo que es una consideración importante en esta era de agentes múltiples de quimioterapia mejorados. Las preocupaciones iniciales relacionadas con la seguridad y factibilidad de la terapia neoadyuvante han sido largamente infundadas.

Primero fue la preocupación de que los pacientes con CP potencialmente operable pudieran desarrollar una progresión de su enfermedad local, lo que podría impedir una resección quirúrgica potencialmente curativa; podría perderse la “ventana de oportunidad” para la cirugía. Esas preocupaciones relacionadas con la progresión local de la enfermedad no se han cumplido [27-29]. Por ejemplo, entre 176 pacientes que fueron enrolados en 2 ensayos clínicos, se encontró que menos del 1% de los pacientes elegibles tenía una progresión aislada de la enfermedad local al momento de la reestadificación después de la terapia neoadyuvante (antes de la cirugía planificada) [27,28].

En una experiencia contemporánea en la institución en donde actúan los autores del presente trabajo, sólo 4 de 246 pacientes (1,6%) tuvo progresión de su enfermedad local después de la terapia neoadyuvante; todos ellos fueron evaluados como teniendo una enfermedad RAL al momento de hacerse el diagnóstico [30]. Además, las preocupaciones sobre la toxicidad de la terapia neoadyuvante y las consecuencias de los efectos adversos relacionados con el tratamiento sobre la morbilidad y mortalidad operatorias, no fueron observados [27,28,30].

La incidencia de fístula pancreática, la complicación grave asociada más frecuentemente con la pancreatectomía, está reducida después de la terapia neoadyuvante, dado que el páncreas tratado se torna más firme en respuesta a la quimio-radioterapia [31-33]. Un análisis de la base de datos del National Surgical Quality Improvement Program no demostró diferencias en la morbilidad y mortalidad dentro de los 30 días entre los pacientes tratados con terapia neoadyuvante, comparados con los pacientes que recibieron primero la cirugía [34].

Asimismo, la adición de la radiación puede tener implicaciones importantes, dado que varias series han reportado tasas disminuidas de márgenes positivos (R1 o R2) y de ganglios positivos, después de la terapia neoadyuvante [31-33]. Más importante, entre los pacientes que fueron capaces de completar toda la terapia neoadyuvante planificada y la cirugía, la mediana de la sobrevida global mejoró en casi 12 meses (34-45 meses vs 22-26 meses), en comparación con el abordaje quirúrgico en primera instancia [3,27,28,35].

Los intentos para una comparación prospectiva de la terapia neoadyuvante con la cirugía como primer abordaje no han sido exitosos [16,17]. No es sorprendente que tales ensayos clínicos no hayan podido cumplir con sus objetivos, dado que los pacientes y los médicos de derivación son, en general, renuentes a participar en ensayos clínicos (fase II o III) que involucran randomización en 2 ramas de tratamiento notablemente diferentes. Tradicionalmente, los ensayos clínicos randomizados comparten usualmente un tronco común de terapia (considerada frecuentemente como la terapia más efectiva) sobre el cual la nueva terapia es añadida a 1 de las ramas. La diferencia entre las ramas es vista (por el paciente) como pequeña y a menudo la droga única o la terapia nueva en la rama experimental sólo puede ser accedida a través del mecanismo del ensayo.

Para los pacientes con CP localizado operable, la diferencia entre la cirugía inmediata y la terapia neoadyuvante es vista como demasiado grande; los pacientes asumen que sus médicos deben conocer cuál es mejor y, por lo tanto, declinan participar. No obstante, hay múltiples ventajas en usar la secuencia de tratamiento neoadyuvante en el diseño del ensayo clínico, incluyendo la identificación de los pacientes con enfermedad micrometastásica (evitando el error en la clasificación del estadio) y la posibilidad de observar respuestas radiográficas, bioquímicas e histológicas a la terapia (no posible en el escenario de la adyuvancia).

Por esas razones, la terapia neoadyuvante permite también la expansión de la ventana de oportunidad para los pacientes con CP operable (que tienen un sistema inmunológico intacto en ausencia de supresión inmune inducida por la cirugía) y sortea el problema de administrar una terapia sistémica complicada con múltiples agentes (5-fluoruracilo, oxaliplatino, irinotecan y leucovorina [FOLFIRINOX] y gemcitabina dobletes/tripletes) a pacientes desafiados por la recuperación postquirúrgica.

► Secuencia de tratamiento para el cáncer pancreático localizado

Múltiples investigadores han reportado resultados después de tratar pacientes con terapia neoadyuvante. Globalmente, la comparación de series de una única institución es complicada por la variabilidad en las definiciones de estadificación, agentes quimioterapéuticos y planes de radioterapia [41]. En un análisis con intención de tratamiento  (incluyendo a todos los pacientes en los que se inició terapia neoadyuvante) el rango de la mediana de sobrevida global fue desde 23 a 33 meses [38,42]. No se ha recomendado universalmente ningún régimen preoperatorio específico y puede variar con la institución y los ensayos clínicos en marcha.

En la institución de los autores de este trabajo, el enrolamiento para el ensayo clínico es fuertemente alentado. Cuando no es posible, el tratamiento neoadyuvante de un CP resecable incorpora gemcitabina sistémica y radioterapia externa. Ese régimen es una leve modificación del esquema de tratamiento neoadyuvante reportado por Evans y col. [27], que resultó en una mediana de sobrevida de casi 3 años en aquellos pacientes que completaron toda la terapia, incluyendo la cirugía. Los ensayos clínicos disponibles en los EEUU están evaluando el uso del FOLFIRINOX y gemcitabina/nab-paclitaxel antes de la cirugía (identificador en clinicaltrials.gov: NCT02243007) [43].

En la institución de los autores de este trabajo, el desarrollo del ensayo clínico para los pacientes con CP resecable ha enfatizado el perfil molecular de la biopsia por aspiración con aguja fina del espécimen, como una guía para la elección de la terapia sistémica previa a la operación (identificador en clinicaltrials.gov: NCT01726582) [44]. La emergencia de ensayos clínicos favorecerá probablemente a la terapia sistémica seguida por quimio-radioterapia, en un esfuerzo por brindar toda la terapia no quirúrgica pretendida antes de la operación; la realización de terapia adyuvante a pacientes que también han recibido tratamiento neoadyuvante (especialmente con terapias contemporáneas) es bastante difícil aún para un equipo médico experimentado en un centro de cáncer con alto volumen de pacientes.