En pacientes con diabetes tipo 2 | 16 ENE 17

La combinación de teneligliptina y metformina

La adición de una dosis diaria de teneligliptina a pacientes tratados con metformina permite reducir los niveles de Hba1C, sin aumentar el riesgo de hipoglucemia o aumento de peso

Introducción

Para conseguir un adecuado control de la diabetes tipo 2 (DBT 2) es importante controlar los niveles de glucosa posprandiales, así como evitar las hipoglucemias, ya que el aumento de los primeros se asocian independientemente con complicaciones macrovasculares y retinopatía, y las hipoglucemias tendrían relación con los eventos cardiovasculares.

El péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) regula la glucemia posprandial al estimular la secreción de insulina, aunque la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) lo degrada rápidamente. La teneligliptina es un nuevo inhibidor de DPP-4, que se administra en una única dosis diaria, tiene una absorción rápida y llega a su máxima concentración plasmática a las 0.5 a 1.6 horas; su vida media plasmática es de 22 a 28.3 horas y alcanza su concentración estable al cabo de 5 a 6 días.

Se elimina tanto a través del riñón como por la vía del sistema enzimático citocromo P450 (CYP3A4/FMO3). Se ha comprobado que la insuficiencia renal no afecta su eliminación, por lo que podría ser administrada a pacientes con nefropatía diabética sin necesidad de ajustar las dosis.

Los estudios clínicos con teneligliptina fueron realizados con población japonesa, y han demostrado que la administración de 10 a 20 mg aumenta significativamente las concentraciones de GLP-1 y disminuye la glucemia, aunque no se ha evaluado su actividad en pacientes caucásicos.

Este estudio clínico de escalamiento de dosis se diseñó para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de distintas dosis de teneligliptina agregadas al tratamiento de sujetos con DBT 2 que recibían metformina como agente único, pero que no habían alcanzado un adecuado control metabólico. La intención del estudio fue evaluar si esta asociación permitía mejorar el control de la glucemia, el perfil lipídico y el peso corporal; la extensión abierta de 28 semanas del ensayo fue para determinar la eficacia y seguridad a largo plazo de una dosis de 20 mg/día de teneligliptina.


Pacientes y métodos

Se incluyeron pacientes > 18 años, con un índice de masa corporal (IMC) > 20 y < 40 kg/m2, con diagnóstico de DBT 2 tratados con dosis estables de metformina durante los últimos 56 días, provenientes de 55 centros en 7 países europeos. Todos los pacientes tenían valores > 0.5 mmol/l de péptido C, hemoglobina glucosilada (HbA1c) > 7% y < 10% y glucemia en ayunas < 270 mg/dl.

Ningún paciente había recibido insulina en los 12 meses previos al estudio. Se excluyeron los pacientes que presentaban complicaciones de la diabetes, insuficiencia respiratoria o cardíaca, angina inestable, alteraciones electrocardiográficas importantes, enfermedades hepáticas o renales asociadas e hipertensión arterial.

El diseño del estudio incluyó un período de selección de 14 días, seguido por otro de preinclusión a simple ciego de igual duración, en el que los participantes recibieron la dosis habitual de metformina junto con placebo; al finalizar, los pacientes iniciaron la etapa a doble ciego, en la que fueron asignados aleatoriamente a recibir placebo o dosis de 5, 10, 20 o 40 mg de teniligliptina durante 24 semanas, además de la metformina. Los sujetos que completaron esta etapa sin presentar eventos cardiovasculares o episodios de hipoglucemia continuaron en una extensión abierta de 28 semanas, en la que recibieron 20 mg de teniligliptina diarios, junto con la metformina de base.

Se efectuaron controles cada 4 semanas en la primera etapa, y posteriormente en las semanas 28, 36, 44 y 52; se analizaron los niveles de HbA1c, insulina en ayunas, proteína C reactiva, la función de las células beta pancreáticas por medio del modelo de determinación de homeostasis HOMA-beta, la resistencia a la insulina por el modelo HOMA-IR, así como el perfil lipídico. También se realizaron análisis de laboratorio de rutina, control de signos vitales, electrocardiograma y determinación del IMC. Se controló la presencia de eventos adversos durante todo el estudio, con especial énfasis en los eventos cardiovasculares y en los episodios de hipoglucemia.

Se empleó el análisis de covarianza para evaluar tanto el criterio principal de valoración, que fue la modificación de la HbA1c respecto del basal, como las variables de eficacia secundarias. Las variables de seguridad se estimaron con la prueba exacta de Fisher. Los cambios en la HbA1c y en la glucemia en ayunas se evaluaron con un modelo mixto de mediciones repetidas, que contempló los efectos categóricos fijos del tratamiento, la visita, el centro y las interacciones del tratamiento por visita.


Resultados

Se incluyeron 447 pacientes en el estudio a doble ciego y 364 continuaron durante la fase de extensión abierta. La media de edad de los pacientes fue 58.5 años, la HbA1c media fue de 7.89% y la glucemia en ayunas media fue de 162.39 mg/dl.

Todas las dosis de teneligliptina se asociaron con descensos significativos de la HbA1c, que comenzaron durante las primeras 12 semanas del estudio (entre -0.49% y -0.81%) y alcanzaron el máximo en la semana 24 (entre -0.58% y -0.91%). Esta reducción se mantuvo en todos los pacientes que participaron en la fase abierta de 28 semanas con 20 mg/día de teneligliptina; en la semana 52, la media de cambios respecto de los valores basales de HbA1c osciló entre -0.67% y -0.78%, en función de la dosis del fármaco que habían recibido.

 

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