Diabetes mellitus en ancianos con comorbilidades

Uno de los grandes desafíos clínicos del control de la DM es que la enfermedad rara vez ocurre aisladamente.

Introducción

La atención de los pacientes mayores con diabetes mellitus (DM) es un desafío importante para las políticas de salud pública. La edad a la que alguien está identificado como "mayor" ha evolucionado con los avances de la medicina, pero actualmente, la edad aceptada por la mayoría de los países desarrollados es 65 años.

La prevalencia de la DM es elevada; más del 20% de los adultos > 65 años tiene diagnóstico de DM. En comparación con sus pares no diabéticos, los adultos mayores con DM tienen un riesgo más elevado de enfermedades microvasculares y cardiovasculares, condiciones geriátricas (tales como caídas y demencia) e hipoglucemia. A pesar de la considerable carga de la DM en los adultos mayores, el manejo de la enfermedad ha sido motivo de controversia; en esta población han tenido lugar debates periódicos sobre la intensidad adecuada del control de la glucosa y el papel de los hipoglucemiantes.

Atención de la diabetes

Actualmente, las guías para la atención de la DM de muchas organizaciones clínicas hacen hincapié en el concepto de individualizar la fijación de los objetivos y el plan terapéutico, y maximizar la calidad de vida cotidiana. Un objetivo primario de esta revisión es asegurar que los médicos tengan en cuenta estas guías, las cuales han sido poco adoptadas, como puede observarse en los estudios nacionales de atención de la DM. El segundo objetivo de la revisión es identificar las lagunas en la evidencia y delinear una agenda de investigación para el campo de la diabetes geriátrica, que sigue siendo relativamente poco estudiada.

Fuentes y criterios de selección

Para establecer la base de la evidencia para el control intensivo de la glucosa se identificaron ensayos aleatorizados y controlados publicados en Inglés en revistas médicas que incluyeron a adultos mayores (>65 años) con DM tipo 2, así como se tuvo en cuenta la evaluación de los efectos clínicos del control intensivo de la glucosa con el uso ambulatorio de fármacos. A tal efecto, el autor realizó una exhaustiva búsqueda bibliográfica, incluyendo las recomendaciones de importantes sociedades y organizaciones médicas.

Prevalencia y fisiopatología

La DM es una enfermedad crónica del envejecimiento. Su prevalencia aumenta marcadamente con la edad, afectando al 1,6% de las personas <45 años; 12,2% de los adultos de 45-64 años y, 21,8% de los adultos de 65-74 años. En la gran mayoría de los adultos mayores diabéticos, la DM es de tipo 2 (96%) debido a una combinación del aumento de la resistencia a la insulina y la alteración de la secreción de insulina. Se cree que la resistencia a la insulina asociada a la edad avanzada se debe a una combinación de adiposidad, sarcopenia (disminución de la masa muscular) e inactividad física.

La prevalencia de la DM en los adultos mayores es un reflejo del crecimiento general de la DM observado en todos los grupos etarios a los largo de 3 décadas. Con el envejecimiento de la generación del baby boom y los índices elevados de obesidad,  se espera que en las próximas 2 décadas, en EE. UU. se duplique la subpoblación de personas mayores con DM. Se supone que esta morbilidad va a contribuir a triplicar los costos de Medicare para la atención de la DM en los próximos 25 años. EE. UU. no está solo en su lucha contra esta creciente epidemia. La International Diabetes Federation prevé que la prevalencia global de la DM sufrirá un aumento, ya que de 415 millones de habitantes que tiene el planeta en 2015 pasará a tener 642 millones en 2040, de los cuales casi el 50% tendrá más de 65 años.

Diabetes y comorbilidades

Uno de los grandes desafíos clínicos del control de la DM es que la enfermedad rara vez ocurre aisladamente. Casi el 60% de los adultos mayores con DM tiene al menos una comorbilidad crónica y hasta el 40% tienen ≥4 enfermedades. La creciente prevalencia de las personas mayores con múltiples enfermedades crónicas puede ser atribuida a los progresos en la salud pública y la medicina, que han permitido que aumente el número de personas de la de población que alcanza edades más avanzadas y, el mejoramiento del control de de las enfermedades crónicas, de modo que se ha extendido el tiempo que las personas sobreviven con su enfermedad crónica.

A menudo, las condiciones comórbidas ocurren combinadas.

Un ensayo que estudió el conjunto natural de condiciones comórbidas utilizó el análisis de clases latentes para identificar a los subgrupos de una muestra representativa nacional (National Social Life, Health, and Aging Project [NSHAP]) de adultos residentes en la comunidad (de 57-85 años) con DM (n = 750), considerando 14 condiciones comórbidas altamente prevalentes en la población más envejecida. Se eligió un modelo de 3 clases según criterios ajustados al modelo especificado.

Todas las clases tenían probabilidades estimadas de obesidad, hipertensión y artritis ≥40%. La Clase 1 (67%) tenía la probabilidad más baja de tener la mayoría de las condiciones. La Clase 2 (29%) tenía la mayor probabilidad de incontinencia, enfermedad renal y cáncer. La Clase 3 (9%) tenía la mayor probabilidad de insuficiencia cardíaca congestiva e infarto de miocardio (> 95%). Solo los encuestados en las clases  2 y 3 tenían ≥6 condiciones comórbidas.
 
Los encuestados de las clases 2 (17%) y 3 (33%) tenían tasas de mortalidad a los 5 años marcadamente mayores que los encuestados de la Clase 1 (9%). La clasificación de la población de más edad con DM que tiene en cuenta las condiciones comórbidas incluye 3 subgrupos diferentes. La historia de la enfermedad cardiovascular y el conteo de las condiciones comórbidas pueden distinguir a los subgrupos con menor probabilidad de beneficiarse de un control intensivo de la glucosa.

Un análisis separado de Health and Retirement Study avala el concepto de que los pacientes mayores con DM entran dentro de esas 3 únicas clases. Las personas con DM se clasificaron según la presencia y el número de comorbilidades o impedimentos funcionales.

Este enfoque prescriptivo dio lugar a 3 clases principales de pacientes mayores:

a) pacientes relativamente saludables

b) pacientes con historias clínicas complejas para quienes la atención personalizada puede ser difícil

c) los pacientes con enfermedades comórbidas muy importantes y deterioro funcional.

Mientras que la mayoría de los pacientes pertenecía al grupo relativamente sano, casi el 22% de los adultos con DM (alrededor de 3 millones de personas) tenía características de salud que podrían hacer difícil el automanejo. Otro 10% (1,4 millones) mostró un beneficio limitado del manejo de la DM. Como con el análisis NSHAP, las 3 clases correspondían al aumento de los niveles del riesgo de mortalidad.

Aparte de estos esfuerzos para clasificar a los pacientes de edad avanzada con DM existen varias clasificaciones de comorbilidad bien establecidas. Estos sistemas predicen el riesgo de mortalidad en los adultos mayores e incluyen el índice de comorbilidad de Charlson, el índice de comorbilidad de Elixhauser, desarrollado como base para los reclamos administrativos y, el índice de carga total de la enfermedad (TIBI  [del inglés]).

Los investigadores también han encontrado que las alteraciones en las actividades de la vida diaria (AVD) son predictores independientes de mortalidad. Esto ha llevado al desarrollo y la validación de modelos de predicción de mortalidad que incluyen la edad, el sexo, las condiciones comórbidas y las medidas funcionales, que permiten calcular el puntaje del índice de mortalidad.

Desde hace tiempo, los geriatras también han reconocido que algunos pacientes de mayor edad parecen ser particularmente vulnerables a las agresiones externas y han definido a este síndrome clínico como fragilidad. Se considera que la fragilidad se debe a la disminución fisiológica acumulada a lo largo del tiempo, a través de múltiples sistemas. Los marcadores de fragilidad son la disminución de la masa corporal magra, la fuerza, la resistencia, el equilibrio, el rendimiento de la marcha y la actividad, relacionados con la edad. Los pacientes mayores frágiles tienen mayor riesgo de caídas, peor movilidad o discapacidad en las AVD, internaciones hospitalarias y muerte.

Evidencias sobre el control de la glucosa en los ancianos

Ensayos aleatorizados y controlados

Los pacientes mayores con DM y comorbilidades siempre han sido excluidos de los trabajos clínicos sobre la atención de la DM. El importante estudio United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) excluyó a las personas >65 años. Los grandes trabajos posteriores, como el ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), el ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) y el VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) incluyeron a adultos > 65 años pero no a muchas personas que tuvieran más de 75 años en el momento del enrolamiento.

Otra limitación de esos trabajos es que tienen objetivos seleccionados, como las complicaciones cardiovasculares y la mortalidad, lo que puede no abarcar por completo la experiencia de los pacientes con tratamiento. A pesar de estas limitaciones, estos estudios igual siguen brindando datos importantes sobre el momento, la magnitud y el resultado de los efectos del descenso de la glucosa en los pacientes mayores. Los trabajos brindan resultados heterogéneos que pueden deberse a diferencias entre la población de pacientes, los tratamientos disponibles, los protocolos terapéuticos y los objetivos glucémicos.

El UKPDS brinda algunas observaciones importantes en cuanto a la variación del momento y la heterogeneidad de los efectos del control intensivo de la glucosa (hemoglobina glicosilada [HbA1c], 7,9% vs- 7,0%) en los pacientes de edad mediana con DM de reciente comienzo.

Durante el período de observación original de 10 años, el control intensivo de la glucosa descendió significativamente las tasas de enfermedad microvascular (reducción del riesgo 25%) pero el gráfico de Kaplan-Meier solo hizo la distinción en forma significativa después de 9 años de seguimiento.

Durante el seguimiento adicional post ensayo de 10 años aparecieron los beneficios del control glucémico intensivo sobre las complicaciones microvasculares y, la reducción de la mortalidad y los infartos de miocardio. Estos hallazgos han sido denominados efecto legado (N. del T: o de memoria metabólica) e indican que los resultados de los  efectos de la hiperglucemia sobre la DM pueden diferir de acuerdo con la historia del control de la HbA1c. Con un seguimiento de casi 20 años, los pacientes que sobrevivieron, en promedio, tenían poco más de 70 años.

El ensayo se terminó precozmente después de un seguimiento medio de 3,5 años debido a que el grupo de terapia intensiva tuvo una tasa de mortalidad más elevada que el grupo de tratamiento estándar

En el ensayo ACCORD, 10.251 participantes con DM tipo 2 fueron asignados aleatoriamente a al tratamiento intensivo de la glucosa (HbA1c <6,0%) o al tratamiento estándar (HbA1c 7,0-7,9%). En comparación con el UKPDS, los pacientes mayores tenían mayor duración de la DM (duración media 10 años), y un riesgo elevado de enfermedad cardiovascular. En promedio, el grupo de tratamiento intensivo alcanzó una HbA1c de 6,4% y el grupo de tratamiento estándar una HbA1c de 7,5%. El ensayo se terminó precozmente después de un seguimiento medio de 3,5 años debido a que el grupo de terapia intensiva tuvo una tasa de mortalidad más elevada que el grupo de tratamiento estándar (cociente de riesgo instantáneo 1,22).

La estimación puntual del resultado combinado cardiovascular primario mostró un beneficio del control intensivo de la glucosa, pero el hallazgo no fue significativo (cociente de riesgo 0,90). A los 5 años de seguimiento, el ensayo ACCORD reconfirmó una tasa más elevada de mortalidad en el grupo de tratamiento intensivo de la glucosa (relación de riesgo 1,19) y una tasa más baja de infarto de miocardio no mortal (0,82).

En los análisis estratificados por edad, los investigadores del ACCORD hallaron que el exceso de mortalidad asociada a la terapia intensiva se produjo principalmente en los pacientes <65 años. El estudio ADVANCE incluyó a 11.140 participantes con DM tipo 2 >55 años, quienes fueron elegidos al azar para recibir el tratamiento intensivo de la glucosa (HbA1c <6,5%) o el control glucémico estándar. Al igual que el estudio ACCORD, el ADVANCE incluyó a pacientes con un riesgo elevado de eventos cardiovasculares y a pacientes con antecedentes establecidos de DM (duración media 8 años).

Los grupos asignados a la terapia intensiva y estándar del estudio AVANCE alcanzaron niveles de HbA1c de 6,5% y 7,3%, respectivamente, en un seguimiento de 5 años. Sin embargo, al contrario que en el ensayo ACCORD, el grupo de terapia intensiva de la glucosa tuvo una reducción relativa del 10% en el resultado combinado de eventos macrovasculares y microvasculares importantes (cociente de riesgo 0,90) debido principalmente a un 21% de reducción relativa de la nefropatía (0,79), y no se observaron efectos significativos en los eventos macrovasculares principales o la muerte. Durante los 6 años de seguimiento posteriores al ensayo no aparecieron efectos significativos en las complicaciones macrovasculares o la muerte.

El VADT asignó al azar a 1.791 veteranos al tratamiento intensivo de la glucosa (con una reducción absoluta del 1,5% en la HbA1c) versus la terapia estándar. Los pacientes tenían una duración media de la DM de 11,5 años y el 40% tenía antecedentes de enfermedad cardiovascular. El grupo de terapia intensiva alcanzó una HbA1c media de 6,9%, y el grupo de terapia normal, una HbA1c media de 8,4%.

En una mediana de 5,6 años de seguimiento, el resultado primario de eventos cardiovasculares mayores no fue significativamente menor en el grupo de tratamiento intensivo (razón de riesgo 0,88). No se observaron diferencias significativas en la tasa de muerte entre ambos grupos. En una fe de erratas, los investigadores informaron que la progresión de la albuminuria fue menor en el grupo de terapia de intervención que en el grupo de terapia estándar. En el seguimiento post-ensayo (un total de observación de 10 años), el grupo de terapia intensiva tuvo un riesgo de eventos cardiovasculares mayores significativamente más bajo (razón de riesgo 0,83), pero no obtuvo beneficios en la mortalidad.

Los resultados de los ensayos ACCORD, ADVANCE y VADT son más aplicables a los pacientes de las décadas de los 60 y 70 años. Los investigadores de los trabajos que estudian el manejo intensivo de la DM han intentado incorporar a pacientes de 80 años, pero se encontraron con dificultades inesperadas.

El ensayo ACCORD trató de reclutar pacientes >80 años, pero se encontró con que los pacientes de este grupo de edad tenían tasas de hipoglucemia muy elevadas cuando fueron asignados al azar al grupo de intervención. Más tarde, se revisó el protocolo del estudio para excluir a los pacientes >80 años. En el Japan Elderly Diabetes Intervention Trial, los investigadores intentaron evaluar una intervención múltiple de los factores de riesgo en pacientes de 65 a 85 años. Se asignaron al azar 1,173 para recibir el tratamiento intensivo o el convencional. A pesar de un protocolo estructurado, los investigadores no consiguieron separar las HbA1c logradas en todos los grupos del estudio, lo que fue atribuido a los temores por la hipoglucemia relacionada con el tratamiento en los pacientes de mayor edad.

Ensayos simulados

Debido a los estrictos criterios de exclusión de los ensayos controlados, los investigadores han utilizado modelos de microsimulación y métodos de observación para ganar más conocimiento del efecto esperado del control intensivo de la glucosa en los pacientes más viejos y enfermos.

En los modelos de simulación, la predicción de de los resultados en los pacientes se calculan sobre la base de las probabilidades de transición generadas en los resultados de los ensayos aleatorizados y controlados, estudios epidemiológicos y metaanálisis.

Uno de los modelos de microsimulación evaluó cómo las comorbilidades y el deterioro funcional afectan los beneficios potenciales del control intensivo de la glucosa alcanzados en el UKPDS (HbA1c 7,0% vs 7,9%). Este estudio analítico de decisión utilizó una población hipotética de adultos de 60 a 80 años con DM tipo 2 sin antecedentes de complicaciones diabéticas. Para este análisis, se revisó el modelo del UKPDS, reemplazando el modelo de antecedentes de mortalidad por un modelo de predicción de mortalidad geriátrica desarrollado previamente.

El modelo de DM mostró que los beneficios esperados del control intensivo estaban inversamente relacionados con el nivel de comorbilidad y deterioro funcional en los grupos de todas las edades. Por ejemplo, para loa adultos de 60 a 64 años con DM de reciente comienzo, los  beneficios declinaron de 106 (95%) días de buena salud ajustados por la calidad iniciales a 44 (38 a 50) días, con 3 puntos adicionales del índice de mortalidad y 8 (5-10) días con 7 puntos adicionales de dicho índice.

Para los pacientes con mayor duración de la DM, los beneficios esperados del control intensivo de la glucosa también se asociaron negativamente con la esperanza de vida. Para los adultos de 60 a 64 años con DM de 10-15 años de duración, el beneficio esperado del control intensivo de la glucosa disminuyó de 116 (103 a 129) días ajustados por la calidad a 36 días (29 a 43), con 4 puntos adicionales del índice y 8 (6 a 11) días con 8 puntos adicionales del índice.

Un estudio de observación ulterior de 3.074 pacientes con DM tipo 2 clasificó a los participantes en grupos de comorbilidad elevada y mortalidad baja a moderada, (puntaje TIBI) al inicio del estudio y durante los 5 años de seguimiento. Los pacientes del grupo de comorbilidad baja a moderada con niveles de HbA1c <6,5% tuvieron menor incidencia de eventos cardiovasculares a los 5 años (razón de riesgo ajustada 0,60).

Sin embargo, los pacientes del grupo de comorbilidad elevada no obtuvieron ningún beneficio significativo de los niveles de HbA1c ≤6,5%. Del mismo modo, solo el grupo de comorbilidad baja  a moderada tuvo menos eventos cardiovasculares como consecuencia de una HbA1c de 7,0% (razón de riesgo ajustada 0,61). En conjunto, estos estudios indican que en los pacientes diabéticos con esperanza de vida limitada, pueden ser razonables los objetivos glucémicos menos estrictos.

Calidad de vida

Un reto importante en la investigación fue determinar cuál era la correcta evaluación que debía hacerse en los pacientes de edad avanzada con múltiples enfermedades crónicas. Los resultados de las biomediciones a corto plazo utilizados en los ensayos de medicamentos a corto plazo y dispositivos para la DM (tales como la HbA1c) son convenientes y más fácilmente modificables por los tratamientos, pero pueden no tener relevancia clínica inmediata en los pacientes.

Los resultados clínicos como la mortalidad y las complicaciones microvasculares y cardiovasculares son importantes para los pacientes pero pueden no ser modificables en el corto plazo y no captar el espectro pleno de lo que experimentan los pacientes. Los líderes de opinión en la investigación del envejecimiento han recomendado que los investigadores comiencen utilizando las mediciones de la calidad de vida relacionadas con la salud tales como los ítems Short Form Survey 8 y 36 del Medical Outcomes Study y el ítem Health Profile Health Profile del Patient Reported Outcomes Measurement Information System.

Lamentablemente, dice el autor, una revisión reciente de ensayos clínicos de DM halló que son pocos los estudios que incluyeron resultados importantes para los pacientes. Partiendo de los resultados clínicos tradicionales y cambiando los resultados importantes para los pacientes surgen preguntas sobre cuáles son las intervenciones o condiciones con mayores efectos sobre los resultados centrados en el paciente. Un estudio evaluó las asociaciones entre la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) y los síndromes geriátricos (dolor crónico, depresión, incontinencia urinaria, bajo peso y caídas), las complicaciones diabéticas y la hipoglucemia en los adultos mayores con DM.

La información proviene de muestras estratificadas al azar de adultos de 60 a 75 años con DM tipo 2 o tipo 1 que completaron una encuesta que incluyó un el instrumento de CVRS basado en el SF-8 (n = 6317). En los modelos de exposición combinados, los síndromes geriátricos y las complicaciones de la DM se asociaron con una CVRS física menor.

La CVRS mental más baja se asoció con depresión, peso inferior al normal (índice de masa corporal <18), amputación e hipoglucemia. En los modelos de exposición combinados solo la hipoglucemia se asoció con una CVRS mental más baja. Los síndromes geriátricos y la hipoglucemia se asocian con peor calidad de vida en un grado comparable a las complicaciones tradicionales de la DM. Estos resultados sugieren que el abordaje de los síndromes geriátricos y la evitación de la hipoglucemia deben ser considerados con una prioridad tan elevada como la prevención de las complicaciones de la DM en los adultos mayores con DM.

Figura 3: Beneficios para la calidad de vida esperada del control intensivo de la glucosa en pacientes de 60-64 años y de 75-79 años con DM de reciente comienzo, con niveles crecientes de enfermedades comórbidas y deterioro funcional.

A pesar de que este estudio pone de relieve la importancia de los síndromes geriátricos, no incluye el deterioro cognitivo y la demencia. Estas condiciones, que se asocian estrechamente con la DM, suelen conducir a la pérdida de la independencia en las AVD y de las AVD instrumentales, elementos importantes de la calidad de vida.

Hipoglucemia

Durante mucho tiempo la hipoglucemia ha sido considerada un obstáculo para la obtención el control intensivo de la glucemia. En los ensayos sobre el control intensivo de la glucosa, las tasas de hipoglucemia grave que requieren atención médica siempre han sido consistentemente mayores en los grupos de control intensivo. Aunque antes era considerado un resultado secundario, la hipoglucemia se ha convertido en un resultado primario de base y de la investigación clínica de la DM. Desde una perspectiva política, la hipoglucemia se ha propuesto como un evento adverso clave y la medida de la ejecución de los sistemas de asistencia sanitaria.