Revisión en profundidad | 23 SEP 18

Pancreatitis crónica

La pancreatitis crónica describe una amplia gama de enfermedades fibroinflamatorias progresivas del páncreas exócrino que pueden dar lugar al daño de la glándula.
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Definición y formas clínicas

La pancreatitis crónica (PC) describe una amplia gama de enfermedades fibroinflamatorias progresivas del páncreas exocrino que pueden dar lugar al daño de la glándula. La generalización del daño ocasiona la insuficiencia de las funciones exocrina y endocrina del páncreas, que requiere tratamiento.

La PC abarca un número de enfermedades y puede clasificarse en 3 formas: PC calcificante, pancreatitis obstructiva crónica y pancreatitis sensible a los esteroides (PC autoinmune). La historia natural y la presentación clínica de la PC varían, dependiendo de la forma y el mecanismo causal, aunque en la mayoría de los pacientes el dolor abdominal está presente.

Las primeras etapas de la PC calcificante se caracterizan por el cuadro clínico manifiesto de pancreatitis aguda. A medida que la enfermedad progresa se desarrollan cálculos intraductales (en el conducto pancreático principal o sus ramas), con distorsión y estenosis de los conductos pancreáticos y atrofia de la glándula. La destrucción extensa del parénquima pancreático lleva a la esteatorrea (exceso de grasa en las heces) y la diabetes. En comparación con la PC calcificante, las otras formas de PC (obstructiva, autoinmune) muy raramente tienen calcificaciones. El término PC calcificante, muy utilizado en la literatura, describe al fenotipo más común de la enfermedad que se asocia con esta forma de PC.

La PC obstructiva es un término usado para la PC resultante de la lesión primaria de los conductos o de su obstrucción parcial o completa. La pancreatitis obstructiva se produce proximal a una estenosis del conducto pancreático causada por la lesión de la vía (durante los procedimientos endoscópicos o quirúrgicos, después de la pancreatitis aguda necrotizante o, después de una lesión abdominal roma); por la estrechez de la anastomosis pancreático-entérica y por tumores que obstruyen los conductos pancreáticos (por ej., el adenocarcinoma ductal y el tumor intraductal papilar mucinoso).

La obstrucción ductal por una estenosis y la litiasis también pueden complicar la PC calcificante. En la forma pura de PC obstructiva, solo está afectada la parte del órgano proximal a la obstrucción; en cambio, el páncreas distal a la obstrucción permanece sano. La PC obstructiva suele ser asintomática. Sin embargo, la obstrucción parcial puede dar lugar a episodios recurrentes de pancreatitis clínicamente aguda que afecta a la parte obstruida de la glándula.

La pancreatitis sensible a esteroides, más conocida como pancreatitis autoinmune, es una forma particular de PC en la que la inflamación responde rápidamente a los corticosteroides. La pancreatitis autoinmune ha sido clasificada en dos subtipos: tipo 1 y tipo 2, los que parecen ser dos enfermedades diferentes. Dado que el término pancreatitis autoinmune generalmente se asocia al perfil clínico de la pancreatitis autoinmune tipo 1, algunos han sugerido que el término pancreatitis autoinmune se utilice solo para describir a la pancreatitis autoinmune tipo 1 y que la pancreatitis autoinmune tipo 2 debe denominarse PC idiopática centrada en el conducto.

La pancreatitis autoinmune tipo 1 es la manifestación pancreática de un síndrome fibroinflamatorio multiorgánico conocido como enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4 (IgG4), caracterizada por el aumento de las concentraciones séricas de IgG4, la afectación multiorgánica, la presencia de signos histológicos típicos y una rápida respuesta a los corticosteroides y la terapia para el agotamiento de las células ß. La enfermedad relacionada con la IgG4 afecta a varios órganos, incluyendo el páncreas, la vía biliar, las glándulas salivales, el retroperitoneo, los riñones y los ganglios linfáticos.

En la pancreatitis autoinmune tipo 1, la enfermedad pancreática se asemeja a la observada en otros órganos afectados por enfermedades relacionadas con la IgG4 y se caracteriza por un infiltrado linfoplasmocítico denso alrededor de los conductos medianos, un patrón fibroso arremolinado (estoriforme), una inflamación intensa que rodea las venas (flebitis obliterante) y las arterias colaterales adyacentes y, la presencia de abundantes células plasmáticas IgG4 positivas (>10 por campo de alta potencia).

La presentación clínica más común de la pancreatitis autoinmune tipo 1es la ictericia obstructiva, imitando al cáncer de páncreas; se presenta con menor frecuencia como una pancreatitis clínicamente aguda. El dolor no es una característica prominente y, si está presente, se resuelve rápidamente con el tratamiento con esteroides. En la pancreatitis autoinmune tipo 1, la calcificación pancreática es poco común y por lo general ocurre en la enfermedad recidivante.

La PC idiopática centrada en el conducto (pancreatitis autoinmune tipo 2) difiere notablemente de la pancreatitis autoinmune tipo 1. Histológicamente, la PC idiopática centrada en el conducto se caracteriza por un infiltrado de neutrófilos en el epitelio del conducto pancreático (una lesión de los granulocitos epiteliales) que puede conducir a la obliteración ductal. La PC idiopática centrada en el conducto tiende a presentarse con pancreatitis, que a menudo es recurrente.

La atrofia fibrosa del páncreas también se ve comúnmente en las autopsias de las personas sin enfermedad pancreática clínica. Dicha pancreatopatía puede estar asociada a la fibrosis leve, que es típicamente no inflamatoria, y no está asociada a las alteraciones de los conductos pancreáticos que suelen observarse en la PC.


Epidemiología

Las características epidemiológicas de la PC no están bien definidas. Son pocos los estudios basados en la población que han sido publicados y los estudios basados en datos administrativos suelen estar limitados por la falta de verificación del diagnóstico. En comparación con los estudios anteriores, los estudios epidemiológicos más recientes informan una mayor incidencia de PC en los países europeos, que varía de 4 casos/100.000 personas en el Reino Unido a 13,4 casos/100.000 en Finlandia.

Un estudio reciente basado en la población de la Clínica Mayo identificó 106 casos incidentes de PC en el condado de Olmsted, Minnesota, EE.UU, entre 1977 y 2006; los análisis revelaron una tasa de incidencia ajustada por la edad y el sexo de 4,05/100.000 años-persona y una tasa de prevalencia de 41,76/100.000 habitantes. Los hombres tienen una incidencia mayor que las mujeres y las personas de raza negra tienen mayor riesgo de PC que las de raza blanca, aunque se desconocen las razones de esta disparidad racial.

Factores de riesgo

Alcohol

El alcohol ha sido tradicionalmente considerado como el factor de riesgo más común de PC. Los estudios epidemiológicos realizados en EE.UU. han señalado al alcohol como el agente causal de casi el 50% de los casos de PC. Un estudio multicéntrico italiano que evaluó a 893 pacientes con PC mostró que el alcohol fue el principal factor de riesgo en el 43% de los casos, ya sea solo (34%) o en combinación con la obstrucción ductal (9%).

El análisis del North American Pancreatitis Study-2 (NAPS-2), un estudio de cohorte, mostró al alcohol como la causa más frecuente de PC en los hombres (59%) comparados con las mujeres (28%). Recientemente se han identificado variantes genéticas en los loci de los genes que contienen CLDN2, que influye en el riesgo de pancreatitis relacionada con el alcohol. La frecuencia de homocigotas para esta variante genética fue mayor en los hombres que en las mujeres (26 vs. 0,07), proporcionando una explicación probable para la variación de la incidencia de PC según el sexo.

El aumento del riesgo de PC por el alcohol es dosis-dependiente. Los resultados de un estudio de casos y controles y un metaanálisis reciente sugieren que el riesgo de PC se duplica o triplica si se pasa el límite de 4-5 tragos/día. Aunque la incidencia de PC en las personas que regularmente consumen alcohol en exceso es relativamente baja (5-15%), no está claro si realmente existe algún umbral de seguridad para la ingesta de alcohol en relación a la pancreatitis.

Patogénesis de la pancreatitis crónica

La PC alcohólica es poco conocida pero se cree que el consumo crónico de alcohol sensibiliza a las células acinares y las lesiona interfiriendo con los mecanismos que las protege contra el estrés inducido por el retículo endoplásmico.

Tabaquismo

El tabaquismo es un factor de riesgo de PC independiente. En un metaanálisis, la estimación del riesgo agrupado de PC fue de 2,5 para los fumadores actuales comparados con los que nunca fumaron, después del ajuste por el uso de alcohol. Lo mismo que con el alcohol, la asociación entre el tabaquismo y la PC también fue dependiente de la dosis, con una estimación del riesgo combinado de 3,3 para los fumadores de ≥1 paquetes/día, en comparación con 2,4 para los fumadores de <1 paquete/día.

Cada fumador (las personas que fuman o han fumado) también parece estar en mayor riesgo de pancreatitis aguda recurrente que los que nunca fumaron. La estimación del riesgo de PC para los ex fumadores se redujo en comparación a la estimación para los fumadores actuales, lo que implica un posible papel del abandono del cigarrillo en la reducción del riesgo de PC.

Los efectos perjudiciales del tabaquismo parecen ser sinérgicos con el consumo de alcohol. Un estudio danés identificó al tabaquismo como el factor de riesgo más fuerte para la progresión de la pancreatitis aguda a crónica. Los estudios in vitro muestran que la nicotina induce el estrés oxidativo en las células acinares pancreáticas. El metabolito de la nicotina 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil) -1-butanona (NNK) ha sido implicado en la patogénesis de la pancreatitis relacionada con el tabaquismo.

Factores genéticos

En las últimas dos décadas, varios estudios han identificado genes específicos que predisponen a la PC, ya sea por la activación prematura del tripsinógeno o por la falta de inactivación de la tripsina durante la inflamación de páncreas. Los investigadores han identificado mutaciones con ganancia de función en el gen de tripsina catiónica (PRSS1) que conducen a la activación prematura del tripsinógeno como causa de pancreatitis hereditaria.

La herencia es autosómica dominante con una elevada penetrancia; y los individuos afectados suelen mostrar signos. El inhibidor de la proteasa sérica SPINK1 se expresa en las células acinares pancreáticas durante la respuesta inflamatoria y codifica a un inhibidor de la tripsina. Aunque una mutación en el SPINK1 no es un factor de riesgo de PC independiente, tiene propiedades modificadoras de la enfermedad y ha sido implicado en la progresión de la pancreatitis aguda a la PC recurrente.

Las mutaciones del SPINK1 se han asociado estrechamente con la pancreatitis calcificada tropical. Las mutaciones en CFTR causan fibrosis quística, una enfermedad comúnmente asociada a la PC. Las mutaciones en el CFTR también han sido identificadas en los pacientes con PC idiopática sin manifestaciones pulmonares de la fibrosis quística, y la herencia concomitante de SPINK1 puede aumentar el riesgo de PC. Se ha hallado una asociación del CTRC, el ASR y el CLDN2 en el cromosoma X con la PC. La pancreatitis hereditaria secundaria a la mutación de PRSS1 se asocia con un riesgo significativamente mayor de adenocarcinoma de páncreas.

Obstrucción ductal

La obstrucción ductal debido a estrecheces inflamatorias, tumores benignos o neoplasias conduce a la pancreatitis obstructiva crónica en la zona proximal a la obstrucción. De vez en cuando, en los pacientes con páncreas divisum, la PC podría estar confinada al páncreas dorsal, lo que sugiere un papel causal de la obstrucción ductal en el desarrollo de la PC en estos pacientes. Sin embargo, se ha observado una frecuencia mayor de páncreas divisum en los pacientes con pancreatitis relacionada con la mutación de CFTR pero la contribución fisiopatológica de la obstrucción ductal y de los factores genéticos al desarrollo de la PC en el páncreas divisum es poco conocida.

Idiopática

En una gran proporción de casos de PC no se encuentra la causa. Antes de etiquetar a la pancreatitis como crónica idiopática se debe hacer una investigación exhaustiva para identificar las causas comunes. La pancreatitis tropical, también conocida como una diabetes pancreática fibrocalculosa, es una forma de PC idiopática de inicio temprano en los trópicos. La mayor prevalencia de esta forma de PC se halla en el sur de India, y se caracteriza por dolor de inicio temprano, calcificaciones en el conducto pancreático principal y la rápida aparición de diabetes resistente a la cetosis. Aunque han sido implicados factores genéticos (SPINK1), nutricionales e inflamatorios, la patogénesis de esta enfermedad sigue siendo en gran medida desconocida.

Patogénesis

Hay muchas lagunas en el conocimiento de la patogénesis de las diferentes formas de PC. Se han propuesto varias teorías, pero pocas han sido validadas y los datos obtenidos son contradictorios y se han sumado a la confusión. En general, se cree que en los conductos interlobulares e intralobulillares se forman tapones ricos en proteínas, secundarios a un fallo en el aumento compensatorio de la secreción de bicarbonato ductal, lo que resulta en un microambiente ductal viscoso. La causa exacta de este desequilibrio proteína-bicarbonato se desconoce.

La obstrucción ductal provoca inflamación, la que posteriormente conduce a la fibrosis del parénquima pancreático. La obstrucción de los conductos puede conducir también a la hipertensión ductal pancreática con la consiguiente hipoperfusión y lesión isquémica de las células acinares. Algunos investigadores creen que un evento centinela de pancreatitis aguda es un elemento clave en la patogénesis de la PC. El papel de las células estrelladas pancreáticas ha sido estudiado con gran interés. Estas células pueden ser activadas por quimiocinas tales como el factor de crecimiento transformador β (TGF) y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) liberado como resultado de la inflamación del páncreas. Estas células estrelladas pancreáticas activadas forman colágeno y matriz extracelular, lo que provoca fibrosis parenquimatosa pancreática.

Sin embargo, se desconoce cuáles son  las vías moleculares exactas a lo largo de las cuales la inflamación conduce a la fibrosis. Por otra parte, los estudios de autopsias han demostrado que la fibrosis leve del parénquima pancreático es común y se asocia con factores de riesgo similares a los de la PC, tales como el tabaquismo y el alcohol.


Características clínicas

Los pacientes no suelen presentar signos asociados a la PC clásica. Más a menudo, clínicamente los pacientes presentan pancreatitis recurrente aguda. Durante un variado intervalo de tiempo (que va de años a décadas) se producen cambios progresivos en el páncreas. Inicialmente, estos cambios son visibles solo en la ecografía endoscópica. Con el tiempo, los pacientes con PC desarrollan la tríada clínica de dolor abdominal, insuficiencia pancreática y diabetes. El síntoma primordial es el dolor y está presente hasta en el 85% de los pacientes.

La insuficiencia exocrina se manifiesta como esteatorrea y, en los casos graves, con pérdida de peso, desnutrición y deficiencia de vitaminas liposolubles. La insuficiencia endocrina lleva a la diabetes pancreatógena, un trastorno al que se ha denominado diabetes mellitus tipo 3C, para distinguirla de la diabetes tipo 1 y tipo 2. En la PC, el dolor  suele ser posprandial, localizado en la zona epigástrica, con radiación a la parte posterior y a menudo asociado con náuseas y vómitos; se alivia parcialmente al sentarse o inclinarse hacia adelante. Sin embargo, la ubicación, la gravedad, el carácter y la intensidad del dolor son muy variables.

El mecanismo del dolor en la PC es poco conocido. Las teorías tradicionales que apoyan una causa mecánica del dolor lo relacionan con la hipertensión ductal pancreática y la hipertensión del parénquima pancreático. Más recientemente se han implicado la activación de los nociceptores intrahepáticos, la hipertrofia y la inflamación de los nervios intrapancreáticos y el procesamiento anormal del dolor en el sistema nervioso central.

La remodelación neural y los cambios similares en la corteza viscerosensitiva parecen ser factores importantes que contribuyen a la patogénesis del dolor crónico asociado con esta enfermedad. La escasa correlación entre los cambios pancreáticos estructurales y la gravedad del dolor, y la persistencia de dolor en los pacientes que han sido sometidos a una pancreatectomía total hacen verosímil esta hipótesis de la sensibilización central.

La manifestación clínica característica de la insuficiencia pancreática exógena es la esteatorrea. El páncreas tiene una reserva funcional enorme y la esteatorrea pancreática no suele aparecer hasta que la liberación de lipasa pancreática desciende por debajo de 10–15% de los niveles normales. Por lo tanto, la mala digestión y la esteatorrea son manifestaciones de un estadio avanzado de la PC. El aspecto de las heces es un predictor de esteatorea poco fiable y para establecer el diagnóstico es necesario estimar la grasa fecal de 72 horas, con el paciente bajo una dieta con 100 g de grasa/día.

La esteatorrea puede asociarse con enfermedades distintas de la PC, como la proliferación bacteriana del intestino delgado, la enfermedad celíaca y el síndrome del intestino irritable. En ausencia de otras características clínicas y radiológicas, la esteatorrea aislada casi nunca es secundaria a la PC. La mayoría de los pacientes con PC, finalmente desarrollan diabetes tipo 3C debido a la pérdida progresiva de las células ß. Sin embargo, la PC puede ocurrir en pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2.

Un dato diagnóstico típico de la diabetes de tipo 3C es una historia de larga data de PC previa a la aparición de la diabetes. Los estudios de prevalencia de la diabetes tipo 3C son escasos y muestran una gran variabilidad. Los pacientes tienen mayor riesgo de hipoglucemia debido a la pérdida concomitante de hormonas contra-reguladoras tales como el glucagón y el polipéptido pancreático.

Las complicaciones más frecuentes en los pacientes con PC de larga data son los seudoquistes; la estenosis de la vía biliar común; la estenosis duodenal; el derrame pleural; la trombosis venosa portal; la trombosis de la vena esplénica con formación de varices gástricas; el seudoaneurisma de las arterias esplénica, hepática, gastroduodenal y pancreaticoduodenal y, la ascitis pancreática. Los pacientes con PC también tienen mayor riesgo (riesgo relativo 13,3) de adenocarcinoma de páncreas y este riesgo parece ser mayor para la enfermedad de comienzo precoz en los pacientes con pancreatitis hereditaria y tropical.


Diagnóstico

El diagnóstico de PC es a menudo evidente en los casos avanzados. En la etapa temprana de la enfermedad es el diagnóstico es difícil y con frecuencia se basa en la combinación de las manifestaciones clínicas, los hallazgos en las imágenes y las pruebas de la función pancreática. En ausencia de criterios diagnósticos establecidos, la PC temprana sigue siendo un diagnóstico difícil de hacer. Aparte de la fibrosis y de la pérdida consiguiente del parénquima, la característica histológica clave para el diagnóstico es la presencia de inflamación lobular y ductal.

 

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