Tratamiento | 02 MAY 16

Litiasis renal (Parte 2)

Las estrategias terapéuticas para prevenir los cálculos recurrentes están destinadas a corregir las anormalidades urinarias que predisponen a la formación de cálculos y comprenden fármacos o medidas dietéticas (o ambos).
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Autor/a: Monica S C Morgan, Margaret S Pearle  BMJ 2016;352:i52 Medical management of renal stones

Tratamiento

Las estrategias terapéuticas para prevenir los cálculos recurrentes están destinadas a corregir las anormalidades urinarias que predisponen a la formación de cálculos y comprenden fármacos o medidas dietéticas (o ambos). Las estrategias preventivas difieren según la composición de los cálculos. Los cálculos con contenido cálcico son los que tienen causas más diversas y la mayor variedad de dietas y tratamientos farmacológicos.
 
Manejo de la dieta

El término "efecto clínico del cálculo" se utiliza para describir la tasa de reducción de la recurrencia de los cálculos asociada con la iniciación de las medidas alimentarias generales. Con el fin de ofrecer recomendaciones dietéticas útiles, la evaluación debe incluir una historia nutricional detallada. Aunque un dietista con el conocimiento de la enfermedad litiásica es muy útil, los médicos o el personal no especializado también deben ser efectivos en el asesoramiento dietético. Una variedad de factores de la dieta afecta a la formación de cálculos, incluyendo los líquidos, el calcio, el oxalato, el sodio, las proteínas de origen animal y el citrato.

Líquidos

Una recomendación universal para la prevención de los cálculos es mantener una ingesta de líquidos abundante. Un estudio mostró que el aumento incremental del volumen de orina inducido por una carga de 500 ml de agua redujo significativamente la saturación urinaria de oxalato de calcio en un grupo de formadores de cálculos y participantes normales.

El efecto protector de la ingesta elevada de líquidos fue validado en un ensayo aleatorizado y controlado, en el que 199 formadores recurrentes de cálculos de oxalato de calcio fueron asignados al azar a una dieta con elevada ingesta de líquidos que produjo un volumen urinario de 24 horas de al menos 2 L o a un grupo control sin recomendaciones específicas. Al final del estudio de 5 años, el volumen medio de orina en el grupo con elevada intesta líquida fue 2,5 mayor que en el grupo control, y la tasa de recurrencia fue inferior a la mitad de la tasa de recurrencia del grupo control (12% vs. 27%); el lapso hasta la recurrencia fue más largo (39 vs. 25 meses). No odas las bebidas brindan los mismos efectos beneficiosos en la formación de cálculos.

Tres grandes estudios de cohorte hallaron que el café, el té, la cerveza, el vino y el jugo de naranja se asociaron con un riesgo menor de formación de cálculos mientras que las bebidas endulzadas con azúcar y ponche se asociaron con un aumento del riesgo de formación de cálculos. Se cree que las frutas cítricas y los zumos confieren un efecto protector contra la formación de cálculos debido a su elevado contenido de citrato, pero los resultados de estudios metabólicos que evaluaron su efecto sobre el riesgo de cálculos urinarios fueron dispares. Por desgracia, dicen los autores, no hay frutas o jugos cítricos que hayan sido probados en ensayos aleatorizados para evaluar su beneficio en las tasas reducción de la recurrencia de cálculos.

Un único estudio aleatorizado y controlado a largo plazo    o ha evaluado la tasa de recurrencia como resultado primario. El ensayo asignó al azar a 1.009 hombres con un primer episodio de formación de cálculos, para seguir una dieta con ingesta libre de al menos 160 ml al día de bebidas gaseosas (que contiene azúcar carbonatada), abstención de dichas bebidas (grupo de estudio) o, manteniendo sus hábitos alimentarios normales (grupo control).

En el cálculo estadístico actuarial, el grupo de estudio tuvo una ventaja de 6,4% en la libertad actuarial de recurrencia a los 3 años, en comparación con el grupo de control (64,6% en el grupo de estudio vs. 58,2% en el grupo control), aunque el beneficio fue en gran parte atribuible a aquellos que consumieron principalmente bebidas con ácido fosfórico en lugar de bebidas con ácido cítrico (68,5% vs. 52,9%). Sin embargo, estos hallazgos no han sido validados en estudios metabólicos pequeños que compararon el efecto metabólico de determinados refrescos vs. agua, sobre los factores de riesgo de cálculos urinarios. Ante la carencia de pruebas de alto nivel para apoyar una bebida sobre la otra, no se pueden recomendar líquidos específicos.

Calcio

A pesar de que varias enfermedades hereditarias y sistémicas se asocian con cálculos renales de calcio, la causa de la formación de la mayoría de ellos se desconoce. La sobresaturación de la orina con formación de cálculos de sales de calcio favorece la cristalización mientras que la hipercalciuria es un factor que contribuye a la sobresaturación de fosfato y oxalato de calcio. De hecho, la hipercalciuria es la anormalidad metabólica más común en los formadores de cálculos (30-60% de los pacientes). Aunque la hipercalciuria suele clasificarse de acuerdo al sitio de la desregulación (intestino, riñón, hueso), esta distinción ha sido bastante abandonada, con excepción del hiperparatiroidismo primario, debido a la interacción entre los mecanismos y el enfoque de tratamiento común, independientemente de la patología subyacente.

La asociación entre la ingesta de calcio y el riesgo de formación de cálculos de calcio es compleja. Aunque la mayor ingesta de calcio en la dieta aumenta la calciuria, en general el riesgo de cálculos se ve afectado por factores diferentes de de la hipercalciuria. Un ensayo aleatorizado y controlado de la hipercalciuria masculina asignó al azar a 120 formadores de cálculos de calcio a una dieta baja en calcio o una dieta con calcio normal, sodio bajo y bajo tenor de proteínas de origen animal.

Se halló que al cabo de 5 años, el grupo de calcio bajo tuvo una mayor tasa de recurrencia de cálculos que el otro grupo (38% vs. 20%). Aunque la disminución del calcio fue similar en ambos grupos, el oxalato de calcio urinario aumentó (7,2 mg/día) en el grupo con dieta baja en calcio pero disminuyó (5,4 mg/día) en el grupo que siguió una dieta con calcio normal. Lamentablemente, dicen los autores, en este estudio no se evaluó el efecto independiente del calcio en la dieta sobre la recurrencia de cálculos.

Para explorar el riesgo de la incidencia de la formación de cálculos con respecto a la ingesta de diversos alimentos, bebidas y suplementos, se utilizaron 3 grandes estudios prospectivos de cohortes─ un grupo de hombres profesionales de la salud (Health Professionals Followup Study, HPFS), y grupos de enfermeras de más edad (Nurses' Health Study I, NHS I) y de enfermeras jóvenes (Nurses' Health Study II, NHS II). Los primeros estudios mostraron que en las 3 cohortes, la mayor ingesta de calcio se asoció con menor riesgo de incidencia de c formación de cálculos.

Sin embargo, un seguimiento más prolongado en la cohorte de hombres mostró que a pesar de que la asociación inversa entre la ingesta el calcio y la incidencia de la formación e de cálculos fue cierta para los hombres <60 años, comparando a los del quinto superior con quinto inferior no se halló asociación entre la ingesta de calcio y el riesgo de cálculos en los hombres ≥60 años. Los efectos protectores del calcio en la dieta que protegen  contra la formación de cálculos se han observado tanto si el calcio proviene de productos lácteos como de fuentes no lácteas.

El efecto del calcio de la dieta sobre la tasa de recurrencia o la formación de cálculos se ha atribuido a la interacción entre el calcio y el oxalato en la luz intestinal, durante la cual el calcio se une al oxalato para formar un complejo insoluble que se excreta en las heces. Cuando la ingesta de calcio de los alimentos es baja, la formación de complejos de oxalato de calcio disminuye y el oxalato luminal se absorbe en exceso.

El potencial para la formación de cálculos como resultado de la suplementación de calcio se basa en los resultados de la Women´s Health Initiative. Este estudio asignó al azar a 39.282 mujeres postmenopáusicas sin antecedentes de litiasis para recibir 1.000 mg de calcio suplementario y 400 UI de vitamina D o placebo. Aunque el resultado primario fue la tasa de fractura de cadera, se interrogó a las mujeres sobre la aparición anual de eventos adversos, incluyendo la litiasis.

Se halló que el grupo que recibió calcio y vitamina D tuvo un riesgo 17% más elevado de desarrollar cálculos renales que el grupo control. Un análisis más detallado no logró identificar las características de los sujetos de referencia o los hábitos alimenticios que podrían explicar el aumento del riesgo de cálculos renales distintos de la suplementación de calcio y vitamina D.

Momento para la ingestión de calcio

Otros 3 estudios prospectivos de observación también investigaron el efecto de la suplementación de calcio sobre el riesgo de formación de cálculos. En el grupo NHS I y no en los grupos NHS II o HPFS, el suplemento de calcio se asoció con mayor riesgo de formación de cálculos en comparación con el grupo sin suplementación. Los autores especularon que el momento de la administración de suplementos de calcio puede influir en su efecto sobre el riesgo de cálculos. Su hipótesis es que cuando los suplementos de calcio se toman con las comidas, el calcio ingerido forma un complejo con el oxalato en la luz del intestino, de modo que se produce una reducción de la absorción del oxalato y de la excreción urinaria de oxalato, lo que contrarresta el aumento del calcio urinario.

Cuando el suplemento de calcio se toma alejado de la comida se pierde el efecto protector de la reducción del oxalato urinario, predominando el aumento de calcio en la orina. En el NHS I, el 81% de las mujeres que tomaban suplementos de calcio lo hacía lejos de las comidas o con el desayuno, una comida típicamente baja en oxalato de calcio. La importancia del momento de la administración del suplemento de calcio también ha sido demostrada en un pequeño estudio metabólico de 2 fases que incluyó a 32 hombres que recibieron 3 g de carbonato de calcio todos los días durante cada fase de 1 semana.

En una fase, la dosis de carbonato de calcio fue 1 g, 3 veces/día con las comidas, y en la otra fase, todo junto antes de acostarse. Aunque la calciuria en 24 horas aumentó en ambas fases, el oxalato urinario disminuyó cuando el calcio fue administrado con las comidas, pero no cuando fue tomado al acostarse. Como resultado, la saturación urinaria de oxalato de calcio aumentó cuando fue administrado al acostarse pero no cuando se tomó con las comidas.

Por lo tanto, el momento para tomar el suplemento de calcio es con las comidas; el aumento del calcio en la orina es compensado por la reducción del oxalato urinario evitando así el aumento de la saturación de oxalato de calcio  urinario. Sobre la base de esta evidencia, tanto la el tratamiento médico para los cálculos renales de la AUA como la guía de la European Association of Urology (EAU) para la urolitiasis recomiendan que los formadores recurrentes de cálculos de calcio consuman 1.000-1.200 mg de calcio diarios en la dieta. También aconsejan que la cantidad diaria de calcio se reciba a través de los alimentos y no de los suplementos, pero que es necesaria, debe tomarse con las comidas.

Oxalato

La hiperoxaluria es un factor de riesgo para la formación de cálculos de oxalato de calcio, ya que aumenta la saturación urinaria de oxalato de calcio. Los niveles de oxalato urinario están determinados por varios factores, incluyendo los trastornos genéticos (hiperoxaluria primaria), el calcio de la dieta y la ingesta de oxalato, la integridad anatómica y funcional del tracto gastrointestinal y la presencia de bacterias degradantes del oxalato.

El oxalato urinario depende de la ingesta alimentaria y del metabolismo endógeno, con la contribución de cada fuente, la cual varía en cada individuo. Dependiendo de la ingesta de calcio, el oxalato de la dieta puede contribuir hasta un 50% del oxalato urinario. Aunque hay diferencias en la ingesta de oxalato, algunos investigadores han observado que hay diferencias entre los formadores y los no formadores de cálculos ya que existe una mayor absorción intestinal de oxalato en los formadores de cálculos hiperoxalúricos.

Lamentablemente, dicen los autores, no hay ensayos que hayan evaluado el efecto del menor consumo de oxalato sobre el riesgo de formación de cálculos de oxalato de calcio. Sin embargo, a los formadores recurrentes de cálculos de oxalato cálcico con mayores niveles de oxalato urinario se les aconseja que reduzcan el consumo de alimentos ricos en oxalato.

La hiperoxaluria entérica está causad por la diarrea crónica secundaria a la resección intestinal o a condiciones con mala absorción gastrointestinal. Cuando los ácidos grasos y las sales biliares son mal absorbidos, el calcio, que normalmente forma complejos con el oxalato, se une a los ácidos grasos. El aumento del oxalato intraluminal conduce entonces al exceso de absorción del oxalato intestinal y al aumento de la excreción urinaria. Las medidas dietéticas para reducir el oxalato urinario en estas condiciones incluyen la reducción el consumo de grasas, la reducción estricta de la ingesta de alimentos ricos en oxalato y, el fomento del consumo abundante de productos lácteos con bajo contenido de grasas.

Los defectos enzimáticos en la biosíntesis del oxalato pueden dar lugar a concentraciones de oxalato notablemente elevadas, a la formación de cálculos de oxalato de calcio y a la oxalosis. Entre las 3 formas de hiperoxaluria primaria (I-III), la insuficiencia renal se presenta comúnmente como hiperoxaluria primaria tipo I.

En todas las formas de hiperoxaluria primaria se recomienda la restricción estricta del oxalato de la dieta. Las concentraciones de oxalato urinario también se ven influenciadas por la colonización intestinal con Oxalobacter formigenes, un anaerobio Gram negativo obligado que utiliza al oxalato como único sustrato y es parte de la flora intestinal normal. La ausencia de colonización de O. formigenes en el intestino puede dar lugar a la reducción de la degradación del oxalato en la luz intestinal, así como a la reducción de la secreción del oxalato entérico.

Un estudio de casos y controles investigó el efecto de O. formigenes en los formadores recurrentes de cálculos de oxalato de calcio y sujetos control. Se halló que a pesar de haber una asociación estrecha entre la colonización y el riesgo de formación recurrente de cálculos de oxalato de calcio, no hubo diferencia en la mediana de los niveles de oxalato urinario entre los pacientes que fueron positivos o negativos para la colonización de O. formigenes.

Otros factores vinculados a los niveles más elevados de oxalato urinario son la cúrcuma, el jugo o las tabletas de arándano y la vitamina C. Los estudios metabólicos han comprobado un aumento en la excreción urinaria de oxalato a partir de la suplementación con vitamina C, ya que el ácido ascórbico se metaboliza a oxalato, mientras que los estudios epidemiológicos han demostrado que la ingesta de vitamina C se asocia con mayor riesgo de formación de cálculos. La vitamina B6 (piridoxina), un cofactor para la conversión del glioxilato de glicina a alanina glioxilato aminotransferasa (AGT), puede reducir la excreción de oxalato urinario.

Grandes estudios de cohortes han mostrado una asociación inversa entre la ingesta de piridoxina y el riesgo de formación de cálculos, y un estudio retrospectivo mostró que la piridoxina, combinada con la modificación de la dieta, puede reducir el oxalato urinario en los formadores de cálculos que son hiperoxalúricos.

Citrato

El citrato urinario inhibe la formación de cálculos de calcio formando complejos con el calcio en la orina y disminuyendo el calcio ionizado mediante la inhibición del oxalato de calcio y la disminución del crecimiento y la agregación de los cristales de fosfato y citrato de calcio. La excreción está modulada principalmente por el equilibrio ácido-base sistémico; la acidosis disminuye y la alcalosis aumenta la producción tubular renal y la excreción de citrato, de tal modo que las condiciones médicas como la ATR distal, la diarrea crónica y los fármacos como los inhibidores de la anhidrasa carbónica, que causan acidosis metabólica, promueven la hipocitraturia.

En general, las frutas y las verduras tienen un contenido elevado de álcalis y provocan una respuesta citratúrica. En pequeños estudios metabólicos ese ha investigado una variedad de jugos cítricos por su efecto sobre el citrato urinario. El jugo de naranja ha demostrado tener el efecto citratúrico más consistente debido a su elevado contenido de citrato de potasio. Aunque el jugo de pomelo produjo un aumento modesto del citrato urinario, el efecto fue compensado por un aumento en el oxalato urinario. La limonada es controvertida; algunos estudios muestran un aumento del citrato urinario y otros no. Se destaca que ninguno de estos jugos ha sido evaluado en un estudio aleatorizado y controlado utilizando como resultado primario la tasa de recurrencia de los cálculos.

Los estudios epidemiológicos han demostrado que las personas que adoptan hábitos dietéticos muy parecidos a la dieta DASH ("la dieta de las terapias para el control de la hipertensión”), rica en frutas y verduras, tienen una tasa más baja de formación de cálculos renales. En un estudio transversal de 3.426 personas con y sin cálculos renales, la excreción de citrato en la orina de 24 horas ajustada por múltiples variables fue 16% mayor en el grupo con el quinto superior de puntaje para las dietas símil DASH. Por otra parte, en todas las cohortes, el pH y el potasio urinarios más elevados se asociaron significativamente con un puntaje DASH más elevado, lo que confirma el beneficio potencial de una carga elevada de álcali proveniente de una dieta rica en frutas y verduras.

Sodio

El sodio influye en el riesgo de cálculos debido al aumento de la excreción de calcio urinario y a la disminución del citrato en la orina. El elevado contenido de sodio en la ingesta disminuye la reabsorción de sodio en el túbulo proximal renal, reduciendo así la reabsorción tubular de calcio. Un estudio aleatorizado y controlado de 3 meses asignó al azar a 210 formadores de cálculos de calcio hipercalciúricos a una dieta hiposódica o a un grupo control que solo mantuvo una ingesta de líquido elevada.

Aunque el calcio urinario disminuyó en ambos grupos, la media urinaria de calcio fue menor en el grupo de bajo contenido de sodio que en el grupo control. Por otra parte, el 62% de los pacientes del grupo de baja ingesta de sodio, comparado con solo el 34% de los pacientes del grupo con elevada ingesta de sodio, fue capaz de corregir su hipercalciuria.

Otro estudio aleatorizado y controlado comparó las tasas de recurrencia de los cálculos en hombres con hipercalciuria y cálculos de calcio recurrentes. Aquellos asignados a la ingesta de calcio normal, proteínas de origen animal bajas y dieta hiposódica mostraron una tasa menor de recurrencia de los cálculos que las personas asignadas a una dieta baja en calcio, aunque este estudio no permite determinar el efecto independiente del sodio.

La restricción de sodio también es una medida dietética preventiva para los pacientes con cistinuria. A pesar de no haber ensayos aleatorizados que hayan han evaluado el efecto de la restricción de sodio en la formación de los cálculos de cistina, estudios metabólicos pequeños han mostrado una disminución de la excreción urinaria de cistina con la dieta hiposódica.

Proteína

Se ha demostrado que la carne, a la cual se refiere la proteína animal, influye en el riesgo de cálculos debido a su efecto sobre el pH, el calcio y el ácido úrico urinarios. La proteína animal ofrece una carga de ácido debido al elevado contenido de azufre contenido en los aminoácidos, lo que conduce a un pH urinario bajo y a la hipocitraturia.

Por otra parte, se ha propuesto que la carga de ácido promueve la hipercalciuria mediante el aumento de la resorción ósea o la reducción de la reabsorción del calcio en el túbulo renal (o ambos). Sin embargo, se ha comprobado que el efecto hipercalciúrico de la proteína animal es independiente de la carga de ácido. Por otra parte, el ácido úrico es el producto final del metabolismo de las purinas, y la proteína animal es una rica fuente de purinas.

El ácido úrico urinario reduce la eficacia de los inhibidores macromoleculares de la cristalización del oxalato de calcio de origen natural. Varios estudios aleatorizados y controlados han investigado el efecto de la restricción de las proteínas de origen animal utilizando dietas con múltiples intervenciones en sus componentes, aunque el efecto independiente de la restricción de proteínas animales no ha sido evaluado.

Un ensayo aleatorizado y controlado de 5 años, de 120 hombres hiperuricémicos formadores de cálculos de oxalato de calcio halló que aquellos asignados al azar a una dieta restringida en proteínas de origen animal y sal pero con un contenido de calcio normal tenían menor riesgo de formación recurrente de cálculos que los asignados al azar a una dieta baja en calcio.

Otro estudio aleatorizado y controlado eligió al azar a un grupo de 99 formadores de cálculos de oxalato de calcio para seguir una dieta con proteínas animales bajas y elevado tenor de fibras y los comparó con un grupo control al que solo se le aconsejó mantener una ingesta elevada de líquidos. Este estudio halló una tasa más elevada de formación recurrente de cálculos en el grupo de intervención que en el grupo control (24% vs. 4%), aunque hubo otras diferencias entre los grupos que dieron lugar a confusión en los resultados.

Para la prevención de la recurrencia de los cálculos de calcio, un tercer estudio aleatorizado y controlado de 3 vías que duró 4 años incorporó 175 formadores de de cálculos idiopáticos y evaluó la eficacia de una dieta baja en proteínas de origen animal versus una dieta rica en fibra versus ninguna dieta específica. Se hallaron diferencias significativas en las tasas de recurrencia de los cálculos entre los 3 grupos (48% vs. 63% vs. 48%) a pesar de una disminución del sulfato en la orina (un marcador de la ingesta de proteínas animales) en el grupo con baja ingesta de proteínas animales.

A pesar de los resultados contradictorios de estos ensayos, en general, la guía de la AUA para el manejo médico de los cálculos renales como así la guía de la EAU para la urolitiasis recomiendan la restricción de las proteínas animales no lácteas en los formadores de cálculos de oxalato de calcio y de ácido úrico que tienen niveles de ácido úrico urinario relativamente elevados.
 
Se destaca que la restricción de proteínas animales debe incluir todos los tipos de carne (de vaca, pollo y pescado) pero no los productos lácteos. Un estudio metabólico aleatorizado, cruzado, trifásico, de 15 sujetos normales comparó los factores de riesgo de cálculos urinarios con 3 dietas que diferían en el origen de la proteína animal (carne de vaca, pollo, pescado).

Los autores hallaron niveles significativamente más elevados de ácido úrico en la orina, gramo por gramo de proteínas, durante la fase de consumo de pescado en comparación con las fases de consumo de carne vacuna y de pollo, aunque el índice de saturación (una medida de la propensión a la formación de cálculos) no refleja el valor del ácido úrico urinario.

Manejo farmacológico
Cálculos cálcicos

Diuréticos tiazídicos

Los diuréticos tiazídicos aumentan la reabsorción de calcio directamente en el túbulo renal distal e indirectamente en túbulo proximal renal, lo que en consecuencia reduce la excreción urinaria de calcio. Una revisión de la Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) halló que un metaanálisis de 6 estudios aleatorizados y controlados con un seguimiento medio de 3 años encontró que el uso de tiazidas, en comparación con el placebo o ningún tratamiento, se asoció con una reducción del riesgo relativo del 47% en la tasa de reaparición de cálculos. Por lo tanto, tanto, las guías de la AUA y la EAU recomiendan el uso de las tiazidas para los pacientes hipercalciúricos con cálculos recurrentes de oxalato de calcio y formadores de cálculos de fosfato de calcio.

Es de destacar que el beneficio del tratamiento con tiazidas puede no estar limitado a pacientes con hipercalciuria. Solo 1 de los ensayos aleatorizados y controlados incluidos en el informe de la AHRQ reclutó exclusivamente a pacientes hipercalciúricos. En los demás estudios, la incorporación de pacientes fue independiente de la condición metabólica, por lo que el efecto terapéutico de las tiazidas no puede ser atribuido definitivamente al efecto hipercalciúrico.

Sin embargo, debido a que la hipercalciuria es la anomalía metabólica más común en los formadores de cálculos de calcio, el beneficio de la reducción del calcio urinario puede dar cuenta de la eficacia de estos fármacos. La indapamida y la clortalidona son diuréticos similares a las tiazidas de acción prolongada, que también reducen la tasa de recurrencia de los cálculos.

Los diuréticos tiazídicos se asocian con varios efectos adversos, siendo el más frecuente la hipopotasemia (<3,5 mEq/l, hallada en el 13 al 50% de los pacientes. Debido a que la pérdida de potasio conduce a la acidosis intracelular, el tratamiento con tiazidas puede ir acompañado de hipocitraturia y por lo tanto se recomienda el suplemento de potasio. El uso del citrato de potasio potencia el efecto citratúrico y puede proporcionar una acción inhibitoria adicional contra la formación de cálculos de calcio.

Sin embargo, la elección entre el citrato de potasio y el cloruro de potasio para evitar la hipopotasemia debe basarse en el pH inicial o el seguimiento del pH y el citrato en la orina. Los pacientes que reciben diuréticos tiazídicos deben mantener una ingesta de sodio baja para optimizar el efecto hipocalciúrico del fármaco. Las tiazidas también se asocian con hiperglucemia, hiperuricemia e hiperlipidemia. Como tal, a los pacientes que toman tiazidas se les debe controlar periódicamente la potasemia, la glucosa, el ácido úrico y el perfil lipídico.

Citrato de potasio

Los ensayos aleatorizados han demostrado que el citrato de potasio reduce las tasas de recurrencia de los cálculos en los formadores de cálculos de calcio. Un ensayo que asignó al azar 57 formadores hipocitratúricos de cálculos de calcio recurrentes para recibir citrato de potasio o placebo halló una tasa de remisión significativamente más elevada de cálculos en el grupo intervenido que en el grupo control (72% vs. 20%). Los pacientes con ATR distal también son tratados con citrato de potasio para corregir la acidosis metabólica y aumentar el citrato urinario.

Para los pacientes que no toleran el citrato de potasio o en los que el potasio está contraindicado se puede utilizar bicarbonato de sodio o una combinación de citrato de sodio y ácido cítrico; los que son altamente eficaces pero el efecto calciúrico del sodio puede contrarrestar el efecto beneficioso del álcali.

Los pacientes con hiperoxaluria entérica severa merecen una mención especial porque muestran una constelación de anomalías metabólicas como el bajo volumen urinario, el pH urinario bajo, la hipocitraturia, la hipocalciuria y la hiperoxaluria. El tratamiento consiste en medidas dietéticas, como el aumento de la ingesta de líquidos, dieta hipograsa, restricción estricta del oxalato y del consumo liberal de lácteos.

Para el tratamiento de la acidosis metabólica se recomienda una formulación líquida de citrato de potasio como es la combinación de ácido cítrico y citrato de potasio, porque en estos pacientes el tránsito intestinal rápido impide la absorción suficiente de formulaciones de liberación sostenida. Por otra parte, los suplementos de calcio tomados con las comidas más importantes se unen al oxalato luminal y reducen la hiperabsorción del oxalato intestinal.

El citrato de potasio se puede acompañar de trastornos gastrointestinales, dolor abdominal y diarrea. Se recomienda el monitoreo periódico de los electrolitos séricos y la creatininemia.

Piridoxina

Aunque el único tratamiento curativo para los pacientes con hiperoxaluria primaria tipo I, la forma más común de la enfermedad, es el trasplante de hígado, el tratamiento de los pacientes que tienen la función renal conservada implica una ingesta de líquidos elevada, citrato de potasio para reducir la saturación urinaria de oxalato de calcio y piridoxina. El defecto enzimático en la hiperoxaluria primaria de tipo I es la deficiencia de la enzima hepática específica alanina glioxilato aminotransferasa, la cual requiere a la piridoxina como cofactor. Un ensayo prospectivo abierto no controlado de 12 pacientes con hiperoxaluria primaria tipo I estudió el efecto de la piridoxina administrada en forma incremental hasta una dosis de 20 mg/kg/día y mostró un 25,5% de reducción relativamente significativa del oxalato de calcio, observándose un beneficio en el 50% de los pacientes.

Alopurinol

La hiperuricosuria se detecta en el 15-20% de los formadores de cálculos de calcio. El alopurinol es un inhibidor de la xantina oxidasa que disminuye el ácido úrico sérico y urinario. También reduce las tasas de recurrencia de los cálculos en los formadores de cálculos de oxalato cálcico, hipercalciúricos y normocalcémicos. La administración de alopurinol normalmente se inicia cuando fallan las medidas dietéticas para reducir el ácido úrico.

El efecto adverso más común es la erupción cutánea, que en casos raros puede ser mortal (síndrome de Stevens-Johnson). También pueden aumentar las transaminasas hepáticas, por lo que se recomienda el monitoreo periódico de las enzimas hepáticas. Un ensayo aleatorizado y controlado de 86 participantes comparó la acción del febuxostat, un inhibidor de la xantina oxidasa no análogo a las purinas, con el alopurinol y el placebo.

Se halló que el febuxostat redujo significativamente el ácido úrico urinario en los formadores de cálculos de calcio hipruricosúricos tratados durante 6 meses (reducción del 58,6% con 80 mg/día de febuxostat vs, una reducción del 36,4% con 300 mg/día de alopurinol y del 12,7% con placebo). Por otra parte, no hubo cambios en el tamaño de los cálculos preexistentes en cualquiera de los grupos.

Cálculos no cálcicos

Cálculos de ácido úrico

Los cálculos de ácido úrico representan el 6-10% de todos los cálculos renales. El principal factor de riesgo de la litiasis renal de ácido úrico idiopática es el pH urinario bajo, aunque pueden contribuir el volumen urinario bajo y la hiperuricosuria. La intervención más importante para la prevención de los cálculos de ácido úrico es la terapia alcalinizante para elevar el pH de la orina por encima de la solubilidad. A un pH 6-6,5 la mayor parte del ácido úrico en solución estará en su forma disociada altamente soluble. El citrato de potasio proporciona efectivamente una carga de álcali que eleva el pH urinario y puede impedir la formación de cálculos de ácido úrico y disolver los cálculos de ácido úrico.

Es de destacar que estudios aleatorizados y controlados han evaluado la eficacia del citrato de ácido úrico para prevenir los cálculos de ácido úrico. No obstante, el manejo médico propuesto por la AUA como tratamiento de primera línea para la prevención de estos cálculos es el tratamiento con citrato de potasio, con un pH objetivo de aproximadamente 6. Para las personas que continúan formando cálculos a pesar de una alcalinización adecuada y en los que la alcalinización no puede alcanzar el pH objetivo, el alopurinol puede proporcionar beneficios adicionales (recomendación de consenso del panel de normas).

Cálculos de cistina

La cistinuria es un trastorno autosómico recesivo hereditario poco frecuente caracterizado por la excreción urinaria excesiva de cistina, ortitina, lisina y arginina, debido a un defecto en el transporte intestinal y tubular renal de los aminoácidos dibásicos. La escasa solubilidad de la cistina conduce la formación de cálculos renales.

El objetivo principal del tratamiento en los pacientes con cistinuria es reducir la concentración de la cistina urinaria a un nivel por debajo del límite de solubilidad (aproximadamente 250 mg/l). El consumo elevado de líquidos es esencial para reducir la concentración de cistina, y los pacientes con cistinuria deben beber suficiente líquido para producir un volumen de orina de al menos 3 litros/día. La restricción de sodio y del consumo de proteínas disminuye la excreción de cistina,

Todos los formadores de cálculos, incluidos los que presentan cistinuria, deben limitar su ingesta de sodio a menos de 2300 mg (100 mEq/día). Un estudio de 7 pacientes homocigotas con cistinuria que recibieron una dieta baja en proteínas (9% de la ingesta calòrica, 50% de proteína animal) o una dieta hiperproteica (27% de la ingesta calórica, 70% de proteína animal) comprobó que la dieta baja en proteínas se asoció a una excreción urinaria de cistina significativamente más baja que la dieta hiperproteica(/4,89 mmol/día vs. 6,13 mmol/día).

Para los pacientes con cistinuria que siguen formando cálculos a pesar de las medidas dietéticas y la ingesta elevada de líquidos, la elevación del pH urinario aumenta la solubilidad de la cistina. El citrato de potasio proporciona una carga alcalina que aumenta el pH de la orina. El objetivo de la alcalinización urinaria es alcanzar un pH urinario de 7 a 7,5, aunque el riesgo de cálculos de fosfato de calcio aumenta cuando el pH urinario es más elevado.

La cistinuria grave requiere un fármaco tiol que se una a la cistina. Estos agentes incluyen la N-(2 mercaptopropionil) glicina (tiopronina), la D-penicilamina y el captopril, que aumentan la solubilidad de la cistina a través de un intercambio tio-disufuro con la cistina para formar un complejo con el monómero cisteína, formando un compuesto de disulfuro altamente soluble.

La tiopronina se considera el fármaco de primera línea, a una dosis de 200 mg, 2-3 veces/día; debe titularse para lograr una concentración de cistinuria <250 mg/l. Los efectos adversos son la fiebre, el malestar gastrointestinal, la astenia, la erupción cutánea, las artralgias, la agusia, la trombocitopenia, la anemia aplásica, la proteinuria y trastornos mentales.
 
La D-penicilamina también reduce la concentración urinaria de cistina pero tiene peor perfil de efectos secundarios que la tiopronina, incluyendo pancitopenia, síndrome nefrótico y dermatitis. Se comienza con una dosis de 250 mg, 2-3 veces/día y se valora el efecto. Un estudio informó efectos adversos en el 64,7% de los pacientes que toman tiopronina comparados con el 83,7% de los que tomaron D-penicilamina. Las reacciones adversas que requieran la interrupción del tratamiento también fueron menos frecuentes con la tiopronina (30,6% vs. 69,4%).

Finalmente, el captopril, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, también ha sido utilizado para el tratamiento de la cistinuria, aunque se cree que las dosis recomendadas no son suficientes para obtener un efecto terapéutico sobre la formación de cálculos de cistina.

Cálculos de estruvita

La orina muy alcalina (pH >7,2) en presencia de organismos productores de ureasa y una orina sobresaturada de magnesio, amonio y fosfato son fundamentales para la formación de cálculos infectados. Para la prevención de las infecciones recurrentes es esencial la eliminación quirúrgica de los cálculos y el tratamiento antibiótico específico según el antibiograma urinario, para erradicar los organismos causales como Proteus spp, Staphylococcus aureus, S. epidermidis y, Klebsiella.

El ácido acetohidroxámico, un inhibidor potente de la ureasa, disminuye el riesgo de formación de cálculos de estruvita impidiendo la ureasa inducida por bacterias, debido a la alteración del medio ambiente urinario. Se ha demostrado que reduce el crecimiento de los cálculos y prolonga el intervalo de tiempo para el crecimiento del cálculo. Sin embargo, el 22-62% de los pacientes en tratamiento crónico experimentaron efectos colaterales menores y el 15% desarrolló trombosis venosa profunda.

Los efectos adversos incluyen temblores, palpitaciones, edema, proteinuria, cefalea, erupciones cutáneas, alopecia, anemia, molestias gastrointestinales y fenómenos tromboembólicos. A la luz de estas limitaciones, el ácido acetohidroxámico junto con los antibióticos supresores se reserva para los pacientes con alto riesgo de formación recurrente de cálculos de estruvita y para aquellos que no pueden ser sometidos a la extirpación quirúrgica del cálculo.

Seguimiento

El objetivo del tratamiento dietético y médico de la nefrolitiasis es reducir el riesgo de recurrencia o progresión. La necesidad de realizar ajustes de dosis y modificaciones en la dieta puede ser guiada por el seguimiento de los parámetros de riesgo de cálculos urinarios, mediante la recolección periódica de orina de 24 horas, con la esperanza de que los cambios en los parámetros de la orina precedan la recurrencia clínica de los cálculos.

Por otra parte, el cumplimiento del tratamiento medicamentoso y la dieta pueden evaluarse interrogando directamente al paciente y evaluando los parámetros urinarios. Por ejemplo, el sodio urinario refleja la ingesta dietética, el potasio puede indicar el cumplimiento de la terapia con citrato de potasio y, el sulfato y el nitrógeno de la urea sirven como marcadores urinarios de la ingesta de proteína animal. La frecuencia de las recolecciones de orina se determina según la agresividad de la enfermedad calculosa y la respuesta al tratamiento. La orina debe ser recogida con frecuencia hasta que los parámetros urinarios indiquen un buen control de los factores de riesgo o hasta que la formación de cálculos disminuya.

El seguimiento también implica tomar imágenes periódicas para determinar la efectividad del tratamiento preventivo de la recurrencia de los cálculos, mientras que los análisis de sangre y orina sirven para monitorear los efectos adversos de los medicamentos.

Tratamientos emergentes

Desde que en 1980 se comenzó a utilizar el citrato de potasio para prevenir de los cálculos no se han aprobado nuevos medicamentos. Quizás esto explica el entusiasmo por las medidas dietéticas. La dieta DASH, una dieta saludable en general, que ha demostrado reducir la presión arterial, también se ha asociado con una reducción del riesgo de formación de cálculos en estudios con grandes cohortes.

Por otra parte, un pequeño estudio aleatorizado y controlado de 57 pacientes formadores de cálculos de oxalato de calcio comparó la dieta DASH con una dieta con oxalato y comprobó una saturación urinaria de calcio más baja en el grupo que siguió la dieta DASH.  Esta dieta incluye alimentos ricos en oxalato, y su modificación para reducir el contenido de oxalato puede resultar más eficaz para mejorar los factores de riesgo de cálculos urinarios y en última instancia, las tasas de recurrencia.

También se ha investigado un tratamiento farmacológico nuevo prometedor para los pacientes con cistinuria. Utilizando la microscopía de fuerza atómica, los inhibidores específicos del crecimiento de los cristales, el éster dimetílico de la L-cistina y el éster metílilco de la L-cisteína, han demostrado que compiten con la L-cistina, la forma natural de la cistina, alterando de ese modo la formación de cristales y reduciendo el crecimiento de los cristales. Cuando se probó en un modelo murino de cistinuria, el éster metílico de la L-cistina provocó una reducción del tamaño pero un aumento del número de cálculos formados. Todavía no se han realizado ensayos en seres humanos.

Conclusiones

La base del tratamiento eficaz de la litiasis renal es una evaluación completa basada en la historia, los análisis de sangre y pruebas metabólicas. Las modificaciones dietéticas adaptadas según el tipo de cálculo y el perfil urinario de riesgo pueden disminuir el riesgo de recurrencia de los cálculos, y casi todos los formadores de cálculos se beneficiarán con el aumento de la ingesta de líquidos. Cando la modificación sola de la dieta es ineficaz se debe considerar el tratamiento farmacológico según los antecedentes metabólicos del paciente. Con la combinación de dieta y medicamentos, el riesgo de recurrencia de los cálculos puede reducirse sustancialmente.

Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti

 

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