¿Cómo afecta la diabetes a la salud ósea? | 21 MAR 16

Diabetes tipo 2 y esqueleto

A pesar de tener una masa ósea normal a elevada, los pacientes con diabetes tipo 2 tienen un aumento moderado del riesgo de fractura, independiente del sexo y la raza o la etnia.
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Autor: Vikram V Shanbhogue, Deborah M Mitchell, Cliff ord J Rosen, Mary L Bouxsein Fuente: Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4: 159–73 Type 2 diabetes and the skeleton: new insights into sweet bones
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Efecto de los tratamientos de la DM2 sobre el metabolismo óseo

La creciente literatura médica ha descrito los efectos de los medicamentos para la diabetes sobre el metabolismo óseo y el riesgo de fractura.

Insulina

La asociación entre el aumento del riesgo de osteopenia y osteoporosis en los pacientes con DM1 coincide con los resultados experimentales en modelos animales y ha llevado a la hipótesis que la insulina es osteoanabólica. Sin embargo, los efectos óseos de un tratamiento con insulina en la DM2 son controvertidos.

Aunque los resultados de varios estudios de observación sugieren que el tratamiento con insulina podría estar asociado a las caídas frecuentes y al aumento del riesgo de fractura en la DM2, la ausencia de estudios aleatorizados y controlados para evaluar el efecto directo del tratamiento insulínico sobre la salud ósea hace difícil sacar conclusiones sobre si la asociación entre el riesgo de fractura y la insulina está relacionada con el propio tratamiento con insulina o con el estado de la enfermedad.

En un gran estudio de casos y controles de base poblacional que incluyó 124.655 casos de fractura de participantes comparables por edad y sexo, con 3 participantes control por caso, Vestergaard y col. mostraron una tendencia no significativa hacia la disminución del riesgo de cualquier fractura con el uso de la insulina. El uso de la insulina en la DM2 probablemente sirve como una medida sustituta de la gravedad de la enfermedad, el aumento de la prevalencia de comorbilidades o la posibilidad de un aumento del riesgo de caídas debido a los episodios hipoglucémicos y no como un efecto directo sobre la fragilidad del esqueleto.

Metformina

La metformina es uno de los antidiabéticos más ampliamente prescritos en la DM2. IN vitro, afecta positivamente el metabolismo óseo a través de la proteincinasa activada por el AMP en las células progenitoras de la médula ósea y los osteoblastos primarios. Los datos de los ensayos que evaluaron la asociación entre las modalidades de tratamiento y el riesgo de fractura sugieren que la metformina podría tener un beneficio general o un efecto neutro sobre el hueso.

Tiazolidinadionas

Las tiazolidinadionas son fármacos que sensibilizan a la insulina y su acción está mediada por la familia PPAR de factores de transcripción nuclear, en particular la PPAR-γ y la isoforma PPAR-γ expresadas en varios tejidos, incluyendo el hueso, en el cual la estimulación de la PPAR-γ promueve la diferenciación de las células mesenquimáticas del linaje de los adipocitos, deteriora la función de los osteoblastos y mejora la osteoclastogénesis. De acuerdo con estos hallazgos, un metaanálisis de 22 estudios aleatorizados y controlados reportó alrededor de 2 veces más riesgo de fractura con larosiglitazona y pioglitazona en las mujeres. Por la evidencia acumulada hasta el momento, los médicos deben tener cuidado con el uso de las tiazolidinadionas y deben equilibrar sus beneficios relativamente modestos con la preocupación por el mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y sus importantes efectos negativos sobre la salud de los huesos.

Sulfonilureas

Los efectos esqueléticos de las sulfonilureas son sorprendentemente inciertos a pesar de su uso frecuente durante más de 50 años. Sin embargo, igual que para la metformina, los datos disponibles sugieren que las sulfonilureas se asocian con una reducción de todas las fracturas, de cadera y vertebrales o ninguna asociación con el riesgo de fractura.

Agonistas de la GLP-1 e inhibidores de DPP-4

Los agonistas del péptido símil glucagón-1 (GLP-1) y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) son una nueva clase de incretinas agregadas recientemente al arsenal terapéutico para la DM. El GLP-1 es secretado por las células endocrinas L en el intestino (íleon distal y colon) en respuesta a la ingestión de comida, mejorando la secreción de insulina mediada por la glucosa. El GLP-1 tiene una vida media corta en la circulación (<2 min), y es inactivado rápidamente por la enzima DPP-4, formando la base para el desarrollo de los inhibidores de la DPP-4 para el tratamiento de la DM2. Aparte de la función glucorreguladora de las hormonas incretinas, hay mucha evidencia que indica que tienen un papel importante en la homeostasis ósea integrando los cambios agudos del recambio óseo (supresión de la resorción medular y estimulación de la formación ósea) en respuesta a la ingestión de nutrientes.

Aunque los datos de los modelos de roedores sugieren consistentemente la presencia de un efecto osteoanabólico de las hormonas incretinas, existen pocos datos sobre los efectos de los agonistas del GLP-1 en los seres humanos. Un metaanálisis  de 16 ensayos aleatorizados y controlados con resultados de fracturas óseas, que incluyeron más de 11.000 pacientes exploraron la asociación entre las fracturas y los agonistas del GLP-1 en general y la liraglutida o la exenatida en particular.

En general, el tratamiento con agonistas del GLP-1 parecía ser neutral respecto del riesgo de fracturas en comparación con el placebo u otros fármacos; sin embargo, el riesgo de fractura asociado con diferentes análogos del GLP-1 fue divergente.

El tratamiento con liraglutida se asoció con una reducción del 62% del riesgo de fracturas, mientras que los pacientes que recibieron exenatida duplicaron el riesgo de fracturas. Se destaca que los pacientes tratados con exenatida mostraron una tendencia a tener una mayor pérdida de peso, HbA1c más elevada y mayor incidencia de hipoglucemia (aunque sin diferencias en las caídas comunicadas) que los pacientes tratados con liraglutida, todo lo cual podría haber contribuido al aumento del riesgo de fractura.

Por otra parte, los ensayos incluidos en este metaanálisis no fueron diseñados para evaluar los resultados óseos, mientras que el número total de fracturas fue bastante bajo (20 en el grupo de intervención versus 23 en el grupo comparativo), lo que restringe la robustez de las estimaciones de riesgo.

Un metaanálisis de 28 ensayos aleatorizados y controlados incluyendo 11.880 pacientes tratados con inhibidores de la DPP-4 y 9.175 pacientes tratados con comparadores reportaron un 40% de reducción de la incidencia de fracturas con los inhibidores de la DPP-4. Al igual que los datos de los agonistas del receptor del GLP-1, estos hallazgos necesitan interpretarse con cautela debido a que los ensayos no incluyeron a las fracturas como un criterio de valoración principal, sino más bien como eventos adversos mientras que la duración de los ensayos fue relativamente corta.

Para confirmar si los tratamientos basados en el GLP-1 son un enfoque alternativo para el aprovechamiento de los efectos beneficiosos teóricos del sistema incretina en el tratamiento de la DM2 de individuos con alto riesgo de fractura se justifica la realización de ensayos prospectivos bien diseñados o aleatorizados y controlados con una muestra grande y larga duración.
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Inhibidores del transportador de glucosa dependiente del sodio tipo 2 (SGLT2)

La clase de de medicamentos más recientemente aprobada para la DM es la de los inhibidores del SGLT2. Estos medicamentos actúan interfiriendo con la recaptación de glucosa en el túbulo contorneado proximal, lo que provoca glucosuria y disminución de la glucosa sérica. Los modelos preclínicos de roedores tratados con dapagliflozina mostraron hiperostosis trabecular, lo que lleva a que en los ensayos clínicos se preste mucha atención sobre los efectos esqueléticos.

En un estudio aleatorizado y controlado de 50 semanas que informó los resultados óseos con el uso de la dapagliflozina no se hallaron diferencias en los marcadores de la formación o resorción ósea y en la DMO medida por la DXA, y no se registraron fracturas en los grupos activos ni el grupo placebo. Ambos estudios y su extensión a 102 semanas mostraron aumentos pequeños del magnesio y el fosfato séricos con la dapagliflozina pero no hubo cambios en el calcio sérico, la hormona paratiroidea o la 25-hidroxivitamina D.

A la inversa, en un estudio de adultos con DM2 e insuficiencia renal moderada, en el grupo dapaglifla se observaron aumentos sustanciales de las fracturas durante las 104 semanas de seguimiento, con presunción de dependencia de la dosis. Por lo tanto, del total de 13 fracturas registradas en la cohorte del estudio, ninguna se produjo en el grupo placebo, 5 (6,0%) ocurrieron en el grupo que recibió 5 mg, y 8 (9,4%) se produjeron en el grupo que recibió la dosis de 10 mg.

Del mismo modo, en los datos presentados al grupo asesor del comité de la Food and Drug Administration, la canagliflozina se asoció a un aumento de alrededor del 35% del riesgo relativo de fractura (significancia limítrofe en el nivel de p <0,05) en todos los estudios de fase 3 En un análisis `por sitios, las fracturas del brazo (incluyendo el húmero y la muñeca) y las fracturas vertebrales aumentaron específicamente.

En un estudio prospectivo específicamente diseñado para evaluar los resultados óseos con canaglifozina, se observó un aumento de los marcadores del recambio óseo (en un 25%) y de la DMO en la columna, y en la cadera total disminuyó un 0,7-1,9%, tanto con la DXA como con la TC cuantitativa. Taylor y col. proponen que la inhibición del SGLT2 aumenta las concentraciones de sodio en el túbulo renal proximal, lo que produce un aumento del flujo de fosfato a través del cotransportador de sodio-fosfato y el aumento del fosfato sérico. Este efecto podría dar lugar a un incremento en la secreción de hormona paratiroidea y al aumento de la producción de FGF23, y cada uno de ellos podría tener efectos óseos perjudiciales. La inhibición del SGLT2 también se asocia consistentemente con la pérdida de peso, lo que podría contribuir a la pérdida ósea.

Análogos de la amilina

La amilina, un miembro de la superfamilia del péptido del gen de la calcitonina es un péptido cosecretado con la insulina por las células β pancreáticas. La amilina modula el aumento de la glucosa sérica a través de varios mecanismos incluyendo la reducción del apetito, el vaciado gástrico lento y la inhibición de la secreción de glucagón. La pramlintida es una amilina análoga aprobada como un complemento del tratamiento insulínico en los pacientes con DM2.

La abundante evidencia surgida de los modelos in vitro y en roedores sugiere que la amilina tiene un efecto anabólico sobre el hueso. Estimula la proliferación de los osteoblastos de los fetos de rata cultivados hasta concentraciones fisiológicas, mientras que la  inyección de amilina en la bóveda craneana de ratones adultos aumenta las medidas histomorfométricas de la formación ósea y el área total de hueso mineralizada. La amilina también ha mostrado tener actividad antirresortiva in vitro e in vivo. La administración sistémica de amilina a ratones machos adultos sanos aumentó el volumen óseo total de la tibia proximal en un 70% e inhibió la pérdida ósea inducida por la ooforectomía en ratas.

Hasta el momento, existe poca evidencia el efecto de la amilina o de la pramlintida sobre el hueso diabético. En los estudios de la rata estreptozotocina, un modelo de diabetes asociada con el fallo de las céluclas β, el tratamiento con amilina normaliza la resistencia ósea, la DMO, y la microarquitectura trabecular. En el único estudio publicado de pramlintida en seres humanos, para investigar específicamente los resultados esqueléticos, 23 pacientes con DM1 que recibieron pramlintida durante 12 meses sin intervalo cambiaron la DMO de la columna lumbar o los marcadores séricos del recambio óseo. Las implicancias de este pequeño estudio no bastante controlado, sobre el metabolismo esquelético en los pacientes con DM2 no están claras.


Dilemas clínicos en la DM2 y la osteoporosis

¿Cómo se predice el riesgo de fractura?

Existe clara evidencia que indica que las personas con DM2 tienen mayor riesgo de fractura a pesar de que los valores de la DMO no están en general en el rango osteoporótico. Esta situación plantea retos considerables para la prevención primaria de las fracturas por fragilidad en estos pacientes, ya que la identificación de adultos con mayor riesgo de fractura se basa principalmente en el T score de la DMO.

Para estimar las probabilidades de fracturas  osteoporóticas y de cadera mayores, el riesgo se puede evaluar mediante herramientas como la WHO Fracture Risk Assessment Tool (FRAX), que combinan importantes factores de riesgo clínicos, como la edad, los antecedentes de fractura y el uso de glucocorticoides con la DMO del cuello femoral,. Sin embargo, varios estudios informan que las probabilidades de fractura estimadas por el T score en la DMO y el FRAX subestiman mucho el riesgo de fractura en los pacientes con DM2.

Esta subestimación podría deberse en parte a que las fracturas de las extremidades inferiores son mucho más frecuentes en las personas con DM2 y no pueden ser bien predichas por la FRAX. Sin embargo, los métodos establecidos para la predicción de las fracturas no se realizan adecuadamente en los pacientes con DM2, y el diagnóstico y el tratamiento de la osteoporosis en estos pacientes dependen demasiado de la presencia de una fractura por fragilidad mayor. Las futuras interacciones del calculador FRAX podrían mejorar la precisión si incluyera a la DM2 como un factor de riesgo clínico adicional.

¿Cómo se trata la fragilidad esquelética en la DM2?

Son adecuadas las recomendaciones generales para la ingesta óptima de calcio (1.000-1.200 mg/día) y de vitamina D (800-1.000 UI/día). Se debe prestar particular atención al consumo de vitamina D, ya que la DM se asocia a las concentraciones de 25-hidroxivitamina D sérica. Por otra parte, deben recomendarse el ejercicio y las modificaciones en el hogar para reducir el riesgo de caídas. Pocos ensayos clínicos de osteoporosis han incluido a pacientes con DM2, y por lo tanto hay poca evidencia para el manejo de la DM asociada a la fragilidad esquelética.

Los datos existentes sugieren que las personas con DM2 responden a los antirresortivos o a los anabólicos de manera similar a la de los controles no diabéticos. Por ejemplo, la reducción del riesgo de fractura vertebral con el tratamiento con raloxifeno es independiente del estado de la DM y la mejoría de la DMO de la columna vertebral y la cadera después del tratamiento con alendronato es similar entre las personas con y sin DM. Sin embargo, no está claro si las personas con DM2 y una DMO relativamente elevada tendrán menor respuesta a los tratamientos antirresortivos, en cuanto a la reducción del riesgo de fracturas no vertebrales, como se ha señalado en otros ensayos clínicos.

Por otra parte, habiéndose observado que la DM2 se asocia con la formación de hueso y la supresión de la resorción (a diferencia de la osteoporosis postmenopáusica), se podría argumentar que el tratamiento del hueso con fármacos anabólicos estimulantes de la formación ósea sería más eficaz que el tratamiento con bifosfonatos o denosumab, que inhiben la reabsorción medular.

Por otra parte, la evidencia de los modelos animales indica que los niveles de PFGA en el hueso cortical y trabecular aumentan después del tratamiento con dosis elevadas de antirresortivos, presumiblemente debido a que los PFGA son normalmente retirados de la matriz extracelular por la remodelación ósea. Todavía se desconoce si el tratamiento con antirresortivos en los pacientes con DM aumenta la acumulación de PFGA en el hueso, con posibles efectos negativos sobre las propiedades del tejido óseo. En general, el tratamiento de los diabéticos tipo 2 con riesgo elevado de fractura es algo arbitrario y se basa tanto en la  experiencia anecdótica como en informes pequeños de casos.

¿Cómo se trata la DM2 en pacientes con riesgo elevado de fractura?

Aunque los beneficios de mejoramiento y mantenimiento del control de la glucemia han quedado establecidos para la prevención de muchas de las complicaciones crónicas de la diabetes, su papel en la prevención de la pérdida ósea y la reducción del riesgo de fractura todavía es controvertido. Pero si bien uno pocos estudios han mostrado una mayor pérdida de masa ósea, DMO baja, caídas frecuentes y duplicación del riesgo de fracturas con la diabetes mal controlada, la mayoría de los estudios en el metaanálisis realizado por Vestergaard y col. informó que no hubo asociación entre el control glucémico y la DMO o el riesgo de fractura.

Sin embargo, los resultados del metaanálisis estuvieron limitados por la escasez de datos de la HbA1c en la mayoría de los estudios. En comparación, un estudio retrospectivo de cohortes de la población que incluyó más de 63.000 pacientes con DM2 pertenecientes a etnias chinas informó un 24-31% más riesgo de fractura de cadera en los pacientes con niveles de HbA1c basales ≥9% que en los pacientes con niveles de HbA1c de 6.7%, a pesar de los ajustes por numerosos factores de riesgo relacionados con las fracturas─ edad, sexo, tabaquismo, duración de la diabetes, tipo de fármaco hipoglucemiante, presencia de comorbilidades como la retinopatía diabética y la neuropatía.

Hasta que se disponga de nuevos datos que muestren los beneficios del control intensivo de la glucemia y el riesgo de fractura, la HbA1c óptima objetivo para los pacientes con osteoporosis y diabetes debe ser la misma que para los pacientes diabéticos sin osteoporosis. Un objetivo terapéutico razonable podría ser un valor de HbA1c entre 7,0% y 7,5% para la mayoría de los pacientes, pero es importante hacer adaptaciones individuales y tener en cuenta el equilibrio entre la mejoría de las complicaciones microvasculares y el riesgo de hipoglucemia, que a su vez está asociada a las caídas y así aumentar el riesgo de fractura.


Conclusiones

Esta revisión pone de manifiesto que a pesar de la masa ósea normal a elevada, los pacientes con DM2 tienen un aumento moderado del riesgo de fractura, independiente del sexo y la raza o la etnia. Las mediciones de la DMO subestiman la fragilidad esquelética en la DM2 y, por lo tanto, los prestadores de salud deben tener en cuenta la presencia de DM cuando evalúan el riesgo de fractura.

La fisiopatología de la enfermedad de los huesos diabéticos es poco conocida, pero es ciertamente multifactorial, asociada a una compleja interacción de factores incluyendo la obesidad, la resistencia a la insulina, la enfermedad microvascular y los PFGA. La contribución de estos factores y sus efectos netos sobre el metabolismo óseo y la fuerza probablemente varían con la evolución y la gravedad de la DM.

Los datos para el tratamiento óptimo de la osteoporosis en la DM2 son escasos, pero en ausencia de pruebas en contra debe seguir los mismos lineamientos que para la osteoporosis postmenopáusica, incluyendo la optimización del calcio y la ingesta de vitamina D, la incorporación de estrategias para la prevención de caídas y la consideración de tratamientos farmacológicos. Los nuevos tratamientos para la DM, con efectos neutros o positivos en la salud del esqueleto, podrían desempeñar un papel en el manejo de la DM en las personas con riesgo elevado de fractura.


Presentación de un caso

Ejemplo de un caso clínico de fractura en un paciente diabético

Una mujer de raza blanca de 64 años fue derivada a la clínica de diabetes por su cirujano ortopédico para ser evaluada por una fractura de tobillo que sufrió después de una caída. La paciente tiene antecedentes de DM2 tratada con metformina e insulina durante la última década. En el año anterior se inició tratamiento con 40 mg de simvastatina, 1 vez/día. Su última HbA1c fue 8,2%. Menopausia a los 52 años sin tratamiento hormonal. A los 54 años sufrió la fractura de Colles del radio derecho. No se registró ninguna otra enfermedad importante, pero se reportan antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular precoz. La evaluación física mostró un MC de 31 kg/m2; presión arterial: 140/92 mm Hg y colesterol LDL 100,51 mg/dl. Tiene algunos cambios neuropáticos incluyendo disminución de la sensibilidad vibratoria en ambos pies pero sin retinopatía. La función renal es normal con microalbuminuria mínima. El T score en la DMO del cuello femoral es −1·7 y de la columna lumbar +1·2. Consulta del cirujano: (1) ¿la paciente tiene osteoporosis? Y (2) ¿debería ser tratada?

La paciente aquí presentada tiene hipertensión limítrofe y un buen control de su DM, obesidad, hipercolesterolemia y cambios neuropáticos. La terapia dirigida debe incluir el control de los lípidos, la reducción de la presión arterial y el ajuste del control glucémico. Entonces ¿qué se debería hacer en cuanto a las 2 fracturas y la probabilidad de que esta paciente tuviese aumentada la fragilidad esquelética?

Por un lado, el manejo de la osteoporosis en pacientes con DM2 con frecuencia debe tener en cuenta la mayor amenaza de complicaciones que surge de la etapa posmenopáusica en la que está la paciente, por ejemplo la enfermedad cardíaca y el accidente cerebrovascular. Por otra parte, las fracturas pueden tener un profundo efecto sobre la calidad de vida y provocar una discapacidad importante.

A pesar de que estudios recientes han dado alguna información sobre la fisiopatología de la fragilidad del esqueleto en la DM hay un vacío considerable en nuestra comprensión de cómo la obesidad y la DM afectan el esqueleto de un adulto. En particular, cuando se consideren las posibles intervenciones terapéuticas para mitigar la fragilidad ósea será muy importante definir la progresión de los cambios óseos durante la evolución de la DM, desde la prediabetes hasta la DM manifiesta a través de la dependencia a la insulina. Por lo tanto, está completamente justificado evaluar la enfermedad ósea asociada a la obesidad, la resistencia a la insulina, la enfermedad microvascular y la DM2.

Discusión

La paciente tiene DM2 y antecedentes de 2 fracturas por fragilidad a pesar de una DMO de la columna vertebral normal y una DMO más baja de lo normal en la cadera. La paciente tiene riesgo de varias complicaciones de la DM y de la obesidad incluyendo la aterosclerosis acelerada, la nefropatía y la retinopatía. Ya que hay muchos problemas de salud importantes, el manejo de la osteoporosis podría no ser una prioridad para el prestador de atención primaria o su endocrinólogo. Por otra parte, incluso si se recomienda tratamiento, la mayoría de los pacientes no lo sigue más allá de 1 año, y muchos nos no lo iniciarán por temor a los efectos secundarios.

Para responder a la pregunta del cirujano acerca de sí la paciente sufre una osteoporosis clínica, en vista de la historia de fracturas por fragilidad, y sí necesita tratamiento se responde que: A pesar de que la DMO no es lo suficientemente baja como para justificar el tratamiento basado en las guías actuales para la osteoporosis postmenopáusica, ya que la DMO y la OMS FRAX subestiman el riesgo de fractura en la DM2, y dada su historia previa de fracturas, la paciente puede beneficiarse del tratamiento farmacológico para reducir su riesgo de fractura.

Al considerar las opciones terapéuticas para el riesgo asociado de fractura con DM2, las estrategias no farmacológicas son importantes. Por ejemplo, los médicos pueden recomendar un programa integral de ejercicios. Tanto la obesidad, la hiperglucemia y la hipercolesterolemia pueden ser sensibles a un programa de ejercicios graduados. Pero, se desconoce si reducirían el riesgo de posterior de fracturas en esta paciente, pero los otros beneficios y el bajo riesgo asociado hacen de esta recomendación un diseño muy atractivo.

Otra elección muy importante, ya que con frecuencia se pasa por alto, es el uso de estrategias para la prevención de caídas. Por ejemplo, la paciente tiene la neuropatía periférica, la que podría haber contribuido a sus caídas y fracturas previas y tiene posibilidad de progresar, dando lugar a trastornos del equilibrio y al aumento del riesgo de fractura. Por lo tanto, además del tratamiento integral de la DM es importante aplicar esas estrategias, para recuperar la fuerza, mejorar la marcha y entrenar el equilibrio; además, modificar los factores ambientales y hacer una evaluación podología multifacética.

En ausencia de ensayos clínicos comparativos de alta calidad, específicamente el examen de la eficacia de diversos medicamentos para la osteoporosis en pacientes con DM2, la elección del tratamiento farmacológico debe basarse en la eficacia, conveniencia y seguridad, como en las mujeres no diabéticas con osteoporosis. Para este paciente, los autores sugieren un bifosfonato oral, como el alendronato y el risedronato, como tratamiento inicial debido a su eficacia, seguridad a largo plazo y bajo costo.

El ácido zoledrónico intravenoso es una buena alternativa en caso de intolerancia gastrointestinal a los bifosfonatos orales. La teriparatida subcutánea (hormona paratiroidea 1-34) es un fármaco de reserva para los pacientes que repiten fracturas durante el tratamiento con bifosfonato. Debido a que la DMO es un mal predictor de fracturas posteriores y a la carencia de evidencia, las guías definitivas son restringidas y muchas de las decisiones que toma el endocrinólogo se basan en la elección del paciente, la comodidad con el fármaco elegido, y las preocupaciones sobre la seguridad del fármaco.

Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti

 

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