¿Cómo afecta la diabetes a la salud ósea? | 21 MAR 16

Diabetes tipo 2 y esqueleto

A pesar de tener una masa ósea normal a elevada, los pacientes con diabetes tipo 2 tienen un aumento moderado del riesgo de fractura, independiente del sexo y la raza o la etnia.
Autor/a: Vikram V Shanbhogue, Deborah M Mitchell, Cliff ord J Rosen, Mary L Bouxsein Fuente: Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4: 159–73 Type 2 diabetes and the skeleton: new insights into sweet bones
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Efecto de los tratamientos de la DM2 sobre el metabolismo óseo

La creciente literatura médica ha descrito los efectos de los medicamentos para la diabetes sobre el metabolismo óseo y el riesgo de fractura.

Insulina

La asociación entre el aumento del riesgo de osteopenia y osteoporosis en los pacientes con DM1 coincide con los resultados experimentales en modelos animales y ha llevado a la hipótesis que la insulina es osteoanabólica. Sin embargo, los efectos óseos de un tratamiento con insulina en la DM2 son controvertidos.

Aunque los resultados de varios estudios de observación sugieren que el tratamiento con insulina podría estar asociado a las caídas frecuentes y al aumento del riesgo de fractura en la DM2, la ausencia de estudios aleatorizados y controlados para evaluar el efecto directo del tratamiento insulínico sobre la salud ósea hace difícil sacar conclusiones sobre si la asociación entre el riesgo de fractura y la insulina está relacionada con el propio tratamiento con insulina o con el estado de la enfermedad.

En un gran estudio de casos y controles de base poblacional que incluyó 124.655 casos de fractura de participantes comparables por edad y sexo, con 3 participantes control por caso, Vestergaard y col. mostraron una tendencia no significativa hacia la disminución del riesgo de cualquier fractura con el uso de la insulina. El uso de la insulina en la DM2 probablemente sirve como una medida sustituta de la gravedad de la enfermedad, el aumento de la prevalencia de comorbilidades o la posibilidad de un aumento del riesgo de caídas debido a los episodios hipoglucémicos y no como un efecto directo sobre la fragilidad del esqueleto.

Metformina

La metformina es uno de los antidiabéticos más ampliamente prescritos en la DM2. IN vitro, afecta positivamente el metabolismo óseo a través de la proteincinasa activada por el AMP en las células progenitoras de la médula ósea y los osteoblastos primarios. Los datos de los ensayos que evaluaron la asociación entre las modalidades de tratamiento y el riesgo de fractura sugieren que la metformina podría tener un beneficio general o un efecto neutro sobre el hueso.

Tiazolidinadionas

Las tiazolidinadionas son fármacos que sensibilizan a la insulina y su acción está mediada por la familia PPAR de factores de transcripción nuclear, en particular la PPAR-γ y la isoforma PPAR-γ expresadas en varios tejidos, incluyendo el hueso, en el cual la estimulación de la PPAR-γ promueve la diferenciación de las células mesenquimáticas del linaje de los adipocitos, deteriora la función de los osteoblastos y mejora la osteoclastogénesis. De acuerdo con estos hallazgos, un metaanálisis de 22 estudios aleatorizados y controlados reportó alrededor de 2 veces más riesgo de fractura con larosiglitazona y pioglitazona en las mujeres. Por la evidencia acumulada hasta el momento, los médicos deben tener cuidado con el uso de las tiazolidinadionas y deben equilibrar sus beneficios relativamente modestos con la preocupación por el mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y sus importantes efectos negativos sobre la salud de los huesos.

Sulfonilureas

Los efectos esqueléticos de las sulfonilureas son sorprendentemente inciertos a pesar de su uso frecuente durante más de 50 años. Sin embargo, igual que para la metformina, los datos disponibles sugieren que las sulfonilureas se asocian con una reducción de todas las fracturas, de cadera y vertebrales o ninguna asociación con el riesgo de fractura.

Agonistas de la GLP-1 e inhibidores de DPP-4

Los agonistas del péptido símil glucagón-1 (GLP-1) y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) son una nueva clase de incretinas agregadas recientemente al arsenal terapéutico para la DM. El GLP-1 es secretado por las células endocrinas L en el intestino (íleon distal y colon) en respuesta a la ingestión de comida, mejorando la secreción de insulina mediada por la glucosa. El GLP-1 tiene una vida media corta en la circulación (<2 min), y es inactivado rápidamente por la enzima DPP-4, formando la base para el desarrollo de los inhibidores de la DPP-4 para el tratamiento de la DM2. Aparte de la función glucorreguladora de las hormonas incretinas, hay mucha evidencia que indica que tienen un papel importante en la homeostasis ósea integrando los cambios agudos del recambio óseo (supresión de la resorción medular y estimulación de la formación ósea) en respuesta a la ingestión de nutrientes.

Aunque los datos de los modelos de roedores sugieren consistentemente la presencia de un efecto osteoanabólico de las hormonas incretinas, existen pocos datos sobre los efectos de los agonistas del GLP-1 en los seres humanos. Un metaanálisis  de 16 ensayos aleatorizados y controlados con resultados de fracturas óseas, que incluyeron más de 11.000 pacientes exploraron la asociación entre las fracturas y los agonistas del GLP-1 en general y la liraglutida o la exenatida en particular.

En general, el tratamiento con agonistas del GLP-1 parecía ser neutral respecto del riesgo de fracturas en comparación con el placebo u otros fármacos; sin embargo, el riesgo de fractura asociado con diferentes análogos del GLP-1 fue divergente.

El tratamiento con liraglutida se asoció con una reducción del 62% del riesgo de fracturas, mientras que los pacientes que recibieron exenatida duplicaron el riesgo de fracturas. Se destaca que los pacientes tratados con exenatida mostraron una tendencia a tener una mayor pérdida de peso, HbA1c más elevada y mayor incidencia de hipoglucemia (aunque sin diferencias en las caídas comunicadas) que los pacientes tratados con liraglutida, todo lo cual podría haber contribuido al aumento del riesgo de fractura.

Por otra parte, los ensayos incluidos en este metaanálisis no fueron diseñados para evaluar los resultados óseos, mientras que el número total de fracturas fue bastante bajo (20 en el grupo de intervención versus 23 en el grupo comparativo), lo que restringe la robustez de las estimaciones de riesgo.

Un metaanálisis de 28 ensayos aleatorizados y controlados incluyendo 11.880 pacientes tratados con inhibidores de la DPP-4 y 9.175 pacientes tratados con comparadores reportaron un 40% de reducción de la incidencia de fracturas con los inhibidores de la DPP-4. Al igual que los datos de los agonistas del receptor del GLP-1, estos hallazgos necesitan interpretarse con cautela debido a que los ensayos no incluyeron a las fracturas como un criterio de valoración principal, sino más bien como eventos adversos mientras que la duración de los ensayos fue relativamente corta.

Para confirmar si los tratamientos basados en el GLP-1 son un enfoque alternativo para el aprovechamiento de los efectos beneficiosos teóricos del sistema incretina en el tratamiento de la DM2 de individuos con alto riesgo de fractura se justifica la realización de ensayos prospectivos bien diseñados o aleatorizados y controlados con una muestra grande y larga duración.
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Inhibidores del transportador de glucosa dependiente del sodio tipo 2 (SGLT2)

La clase de de medicamentos más recientemente aprobada para la DM es la de los inhibidores del SGLT2. Estos medicamentos actúan interfiriendo con la recaptación de glucosa en el túbulo contorneado proximal, lo que provoca glucosuria y disminución de la glucosa sérica. Los modelos preclínicos de roedores tratados con dapagliflozina mostraron hiperostosis trabecular, lo que lleva a que en los ensayos clínicos se preste mucha atención sobre los efectos esqueléticos.

En un estudio aleatorizado y controlado de 50 semanas que informó los resultados óseos con el uso de la dapagliflozina no se hallaron diferencias en los marcadores de la formación o resorción ósea y en la DMO medida por la DXA, y no se registraron fracturas en los grupos activos ni el grupo placebo. Ambos estudios y su extensión a 102 semanas mostraron aumentos pequeños del magnesio y el fosfato séricos con la dapagliflozina pero no hubo cambios en el calcio sérico, la hormona paratiroidea o la 25-hidroxivitamina D.

A la inversa, en un estudio de adultos con DM2 e insuficiencia renal moderada, en el grupo dapaglifla se observaron aumentos sustanciales de las fracturas durante las 104 semanas de seguimiento, con presunción de dependencia de la dosis. Por lo tanto, del total de 13 fracturas registradas en la cohorte del estudio, ninguna se produjo en el grupo placebo, 5 (6,0%) ocurrieron en el grupo que recibió 5 mg, y 8 (9,4%) se produjeron en el grupo que recibió la dosis de 10 mg.

Del mismo modo, en los datos presentados al grupo asesor del comité de la Food and Drug Administration, la canagliflozina se asoció a un aumento de alrededor del 35% del riesgo relativo de fractura (significancia limítrofe en el nivel de p <0,05) en todos los estudios de fase 3 En un análisis `por sitios, las fracturas del brazo (incluyendo el húmero y la muñeca) y las fracturas vertebrales aumentaron específicamente.

En un estudio prospectivo específicamente diseñado para evaluar los resultados óseos con canaglifozina, se observó un aumento de los marcadores del recambio óseo (en un 25%) y de la DMO en la columna, y en la cadera total disminuyó un 0,7-1,9%, tanto con la DXA como con la TC cuantitativa. Taylor y col. proponen que la inhibición del SGLT2 aumenta las concentraciones de sodio en el túbulo renal proximal, lo que produce un aumento del flujo de fosfato a través del cotransportador de sodio-fosfato y el aumento del fosfato sérico. Este efecto podría dar lugar a un incremento en la secreción de hormona paratiroidea y al aumento de la producción de FGF23, y cada uno de ellos podría tener efectos óseos perjudiciales. La inhibición del SGLT2 también se asocia consistentemente con la pérdida de peso, lo que podría contribuir a la pérdida ósea.

Análogos de la amilina

La amilina, un miembro de la superfamilia del péptido del gen de la calcitonina es un péptido cosecretado con la insulina por las células β pancreáticas. La amilina modula el aumento de la glucosa sérica a través de varios mecanismos incluyendo la reducción del apetito, el vaciado gástrico lento y la inhibición de la secreción de glucagón. La pramlintida es una amilina análoga aprobada como un complemento del tratamiento insulínico en los pacientes con DM2.

La abundante evidencia surgida de los modelos in vitro y en roedores sugiere que la amilina tiene un efecto anabólico sobre el hueso. Estimula la proliferación de los osteoblastos de los fetos de rata cultivados hasta concentraciones fisiológicas, mientras que la  inyección de amilina en la bóveda craneana de ratones adultos aumenta las medidas histomorfométricas de la formación ósea y el área total de hueso mineralizada. La amilina también ha mostrado tener actividad antirresortiva in vitro e in vivo. La administración sistémica de amilina a ratones machos adultos sanos aumentó el volumen óseo total de la tibia proximal en un 70% e inhibió la pérdida ósea inducida por la ooforectomía en ratas.

Hasta el momento, existe poca evidencia el efecto de la amilina o de la pramlintida sobre el hueso diabético. En los estudios de la rata estreptozotocina, un modelo de diabetes asociada con el fallo de las céluclas β, el tratamiento con amilina normaliza la resistencia ósea, la DMO, y la microarquitectura trabecular. En el único estudio publicado de pramlintida en seres humanos, para investigar específicamente los resultados esqueléticos, 23 pacientes con DM1 que recibieron pramlintida durante 12 meses sin intervalo cambiaron la DMO de la columna lumbar o los marcadores séricos del recambio óseo. Las implicancias de este pequeño estudio no bastante controlado, sobre el metabolismo esquelético en los pacientes con DM2 no están claras.


Dilemas clínicos en la DM2 y la osteoporosis

¿Cómo se predice el riesgo de fractura?

Existe clara evidencia que indica que las personas con DM2 tienen mayor riesgo de fractura a pesar de que los valores de la DMO no están en general en el rango osteoporótico. Esta situación plantea retos considerables para la prevención primaria de las fracturas por fragilidad en estos pacientes, ya que la identificación de adultos con mayor riesgo de fractura se basa principalmente en el T score de la DMO.

Para estimar las probabilidades de fracturas  osteoporóticas y de cadera mayores, el riesgo se puede evaluar mediante herramientas como la WHO Fracture Risk Assessment Tool (FRAX), que combinan importantes factores de riesgo clínicos, como la edad, los antecedentes de fractura y el uso de glucocorticoides con la DMO del cuello femoral,. Sin embargo, varios estudios informan que las probabilidades de fractura estimadas por el T score en la DMO y el FRAX subestiman mucho el riesgo de fractura en los pacientes con DM2.

 

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