Programación en etapas tempranas de la vida

Infancia y riesgo de enfermedades en etapas mas tardías:

El hecho de que las primeras exposiciones podrían tener una influencia en los resultados de salud más adelante en la vida ha sido reconocido desde la primera mitad del siglo 20. En 1933 Kermack y colaboradores analizaron los datos de las tasas de muerte históricas para Inglaterra, Escocia y Suecia y señalaron que "las cifras se comportan como si la expectativa de la vida fuera determinada por las condiciones que existieron durante los primeros años de la infancia".

Ellos especularon además que "la mejoría en la mortalidad infantil dependía en gran medida de la mejoría de la salud materna". En 1977 Forsdahl correlacionó la mortalidad infantil más alta en Noruega, con un aumento del riesgo posterior de muerte por causas cardiovasculares. Propuso que la pobreza en la infancia y la adolescencia, seguida por la prosperidad, sería un factor de riesgo para enfermedad cardiovascular (ECV), e hipotetizó que podría estar involucrado "algún tipo de daño permanente causado por un déficit nutricional".

La hipótesis Barker:

El trabajo epidemiológico en curso siguió mostrando una asociación entre el bajo peso al nacer y un mayor riesgo de ECV, accidente cerebrovascular, síndrome metabólico y osteoporosis en la edad adulta. Barker y colegas, en una serie de documentos argumentaron que un feto frente a la desnutrición ralentiza su tasa de crecimiento para reducir sus requerimientos nutricionales, pero que este período de la desnutrición también puede conducir a la reducción de la función en órganos clave, a la alteración de la retroalimentación metabólica y endocrina, y a una mayor vulnerabilidad a los estresores ambientales adversos.

Con el tiempo estas ideas se han convertido en el concepto de los Orígenes del Desarrollo de la Salud y la Enfermedad, por lo que se cree que exposiciones tempranas de la vida conducen a la "programación" del sistema cardiovascular, neuroendócrino y metabólico, que predisponen al individuo a enfermedades no transmisibles (ENT) más tarde en la vida.

Algunos autores han puesto este concepto de programación dentro de un paradigma de la evolución con la idea de la 'respuesta adaptativa predictiva'. Ellos argumentan que estas respuestas estereotipadas a un entorno adverso en los primeros años de vida son de adaptación en el corto plazo, y en particular cuando los individuos siguen viviendo en un ambiente pobre en recursos, representan la mejor manera de garantizar que lleguen a la edad reproductiva.

Sin embargo, en un ambiente postnatal rico en recursos como el del mundo desarrollado, estos cambios programados puedan tener el efecto (no previsto) de predisposición de los individuos afectados a un mayor riesgo de ENT en la edad adulta. A pesar de la validez de la idea de una 'respuesta adaptativa predictiva', en años recientes el foco se ha desplazado de los extremos de peso al nacer a la forma en que la programación podría ocurrir a través de todos los embarazos y en individuos con pesos al nacer dentro de límites normales.

Ambientes adversos en el útero:

Un gran número de estudios de cohortes humanas demostraron un vínculo entre el bajo peso al nacer (lo que sugiere la exposición intrauterina a un entorno adverso) y un mayor riesgo de ECV, accidente cerebrovascular, resistencia a la insulina y diabetes tipo 2 en la edad adulta, en una variedad de entornos en los países desarrollados y en desarrollo del mundo, y estos hallazgos se han replicado ampliamente en estudios en animales.

Además de las secuelas cardiometabólicas, el bajo peso al nacer también se ha relacionado con un mayor riesgo de muerte por causas infecciosas, función inmune alterada, aumento del riesgo de asma y dermatitis atópica, y trastornos del desarrollo neurológico como el trastorno de déficit de atención e hiperactividad y esquizofrenia.

Se ha puesto de relieve la importancia de la influencia del medio ambiente en los primeros años en el riesgo de enfermedad más tarde en la vida debido a un análisis reciente que muestra que a mayor número de factores de riesgo adversos temprano en la vida a los que se expone un individuo, mayor es el riesgo de sobrepeso y obesidad en la infancia.

Aunque muchos de los estudios originales se centraron en la mala nutrición materna como un importante contribuyente al bajo peso al nacer, una amplia variedad de factores endógenos y exógenos son ahora reconocidos como influyentes en los resultados cardiovasculares, respiratorios, metabólicos y del desarrollo neurológico en la descendencia.

Los modelos animales que utilizan la ligadura de la arteria uterina para crear hipoxia en el útero demostraron que los hijos están en riesgo de complicaciones cardiovasculares y metabólicas. Del mismo modo, los estudios en humanos sugieren que la hipertensión materna y el consumo de cigarrillos, que conducen a hipoxia intrauterina, también aumentan el riesgo de ECV.

Aunque los estudios epidemiológicos originales no distinguen entre la restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) y la prematuridad como causa de bajo peso al nacer, se sostienen cada vez más que la prematuridad en sí es un factor de riesgo importante para el desarrollo de las ENT.

Curiosamente, la obesidad materna/sobrealimentación durante el embarazo, que normalmente conduce a un peso al nacer aumentado, también se asocia con resultados adversos para la salud de los niños que, tal vez sorprendentemente, son similares a los observados con la desnutrición.

En estudios en animales y en humanos la sobrenutrición materna está relacionada con un aumento de la predisposición a la obesidad, la hipertensión, la hiperinsulinemia, la hiperglucemia, y al aumento de los triglicéridos en plasma, el colesterol y la leptina en los niños. En los seres humanos, la obesidad materna también se ha relacionado con un mayor riesgo de trastorno por déficit de atención e hiperactividad y problemas con la regulación emocional y con la mortalidad prematura por eventos cardiovasculares.

La sobreexposición a glucocorticoides prenatales también se asocia con efectos programados. Los estudios epidemiológicos muestran que las madres expuestas en el embarazo a un evento significativo en la vida (muerte de un ser querido, exposición al terrorismo o un desastre natural) dan a luz a recién nacidos con un peso menor al nacer, que tienen un mayor riesgo de dificultades cognitivas.

El estrés materno se asocia también con efectos sobre el desarrollo neurológico en los recién nacidos, que se manifiesta como puntuaciones más bajas en la evaluación neonatal, problemas conductuales y emocionales a la edad de 4 años, densidad disminuida de la materia gris, y menores capacidades cognitivas y del lenguaje en la infancia. Los hijos de madres tratadas con glucocorticoides a causa del riesgo de que el feto tenga hiperplasia suprarrenal congénita parecen estar en riesgo de peor función cognitiva que los controles.

Los estudios en roedores, ovejas y modelos no humanos de primates muestran una asociación entre la exposición al glucocorticoide prenatal (exógeno y endógeno), aumento de la presión arterial (PA) y alteración de la homeostasis de la glucosa-insulina, la función neuroendocrina y el comportamiento.

Finalmente, se ha demostrado que una variedad de otros factores ambientales adversos impactan en los resultados del desarrollo neurológico: infección materna, consumo de alcohol, uso recreativo de drogas, tratamiento con ciertos medicamentos (por ejemplo, valproato de sodio) y la exposición prenatal a toxinas como el arsénico y el plomo se asociaron con un mayor riesgo de resultados adversos del desarrollo neurológico incluyendo la esquizofrenia y el autismo.

Factores posnatales que influyen en el riesto de desarrollo de enfermedades no transmisibles:

Las consecuencias a largo plazo de las primeras exposiciones son moduladas por el entorno postnatal. Los patrones de crecimiento postnatal temprano influencian el riesgo de enfermedad, por ejemplo, en un ensayo que incluyó una cohorte de pequeños para la edad gestacional (PEG), los asignados al azar a una fórmula de alto valor proteico que tuvieron mayor ganancia de peso tuvieron una PA significativamente más elevada a los 6-8 años, y ganancias condicionales en la circunferencia abdominal también asociadas con una mayor PA en la infancia.

Tres grandes estudios de cohortes demostraron que la excesiva ganancia de peso en la infancia se asocia con un riesgo aumentado de mayor masa grasa total y porcentaje de grasa corporal, menor sensibilidad a la insulina y mayor PA sistólica en la infancia.

Sin embargo, estas relaciones son complejas; gran cantidad de datos del estudio de cohorte de nacimiento de Helsinki y la cohorte de Hertfordshire muestran que el bajo peso al año de edad, pero con un `rebote adipositario´ temprano se asocia con un mayor riesgo de ECV y diabetes tipo 2 y que los chicos que nacieron pequeños, pero que eran altos al entrar a la escuela tenían una reducción de 6 años en la duración de la vida.

Estos datos son compatibles con los estudios en animales, por ejemplo, en ratones, en los que el crecimiento fetal deficiente resultante de la restricción de proteínas materna, seguido por un rápido crecimiento postnatal lleva a una reducción de la esperanza de vida.

Debido a las similitudes fenotípicas entre los adultos nacidos PEG y prematuramente, algunos investigadores han postulado que mientras que en los recién nacidos de bajo peso al nacer el entorno adverso se experimenta en el útero, en los recién nacidos prematuros estos retos ambientales se producen postnatalmente.

El nacimiento prematuro, independientemente del peso al nacer en relación con la gestación (es decir, sin evidencia de restricción del crecimiento en el útero), se ha asociado en sí mismo con una reducción en la sensibilidad a la insulina, cambios en la regulación endocrina del crecimiento en la infancia y una mayor adiposidad.

De forma similar a los bebés PEG, el aumento rápido de peso en forma temprana también puede ser perjudicial para los bebés prematuros: en un ensayo controlado aleatorio que asigna recién nacidos prematuros a dietas altas o bajas de nutrientes, los que tienen el aumento de peso más rápido en las primeras 2 semanas de vida mostraron evidencia de resistencia a la insulina en la adolescencia y otros estudios informan que el aumento de percentil para el peso en la primer infancia y la niñez está asociado con resistencia a la insulina y mayor PA.

Sin embargo, los bebés de bajo peso al nacer y los prematuros son susceptibles a las influencias de la dieta después del parto, y la obesidad materna y la sobrealimentación son factores de riesgo para obesidad infantil, y esto se ve agravado por una dieta de alta energía en la infancia.

En modelos de sobrealimentación materna en roedores, la descendencia está predispuesta a la obesidad y a las anormalidades metabólicas, y este efecto se amplifica cuando la descendencia está expuesta a dietas altas en grasa luego del destete. Por último, puede haber una influencia importante de la exposición infantil a experiencias estresantes; el estrés grave durante la infancia es un factor de riesgo bien conocido para los trastornos de la salud mental y ECV.

Mecanismos

Una crítica constante al concepto de Orígenes del Desarrollo de la Salud y la Enfermedad ha sido la dificultad de desentrañar los presuntos efectos de la programación de la genética compartida y las influencias ambientales que afectan a la descendencia. A pesar de eso, los estudios en modelos humanos y animales han intentado abordar una serie de mecanismos potenciales.

La programación puede ejercer sus efectos a largo plazo a través de cambios estructurales en los órganos. Los bebés con RCIU tienen una reducción del número de nefronas, aumentando el riesgo de hipertensión en la edad adulta. La prematuridad también se ha asociado con una reducción en la densidad capilar, lo que se cree que está relacionado con un aumento del riesgo de hipertensión.

En modelos animales, la exposición prenatal a los glucocorticoides lleva a la reducción del número de nefronas y a cambios en la inervación noradrenérgica cardiaca junto con una reducción en el crecimiento de las células β de páncreas, un factor de riesgo para la diabetes tipo 2.

La obesidad materna impacta en la grasa corporal y la composición muscular de la descendencia, lo que puede contribuir al desarrollo de resistencia a la insulina. Los glucocorticoides prenatales afectan el crecimiento del hipocampo, y se asocian con retraso en la maduración de las neuronas, la mielinización, la glia y la vasculatura.

La programación también puede conducir a cambios hormonales a más largo plazo. En los roedores, el exceso de glucocorticoides prenatales afecta al sistema renina-angiotensina-aldosterona y la desnutrición y la sobreexposición a glucocorticoides afectan la homeostasis de la glucosa-insulina en una variedad de modelos animales.