Su fisiología y consecuencias clínicas (primera parte) | 18 MAY 15

Menopausia: una puesta al día en profundidad

La menopausia, una condición que afecta a todas las mujeres, no recibe en la actualidad los fondos suficientes por lo que es poco investigada. El péndulo ha oscilado entre el entusiasmo hasta la eliminación de varias terapias hormonales eficaces. Esta es una revisión en profundidad actualizada según las evidencias actuales.
Autor/a: Susan R. Davis, Irene Lambrinoudaki, Maryann Lumsden, Gita D. Mishra, Lubna Pal, Margaret Rees, Nanette Santoro y Tommaso Simoncini Fuente: Menopause. Disease Primers Volume 1 | 2015 | 1 Nature Menopause
INDICE:  1.  | 2. Referencias

La menopausia es el cese permanente de los ciclos menstruales después de la pérdida de la actividad folicular ovárica. Puede ser espontánea (menopausia natural) o iatrogénica (menopausia secundaria). Esta última incluye la extirpación de ambos ovarios (menopausia quirúrgica), la quimioterapia o la radioterapia. Para facilitar la investigación sobre la menopausia, en 2001 se convocaron investigadores que reportaron sus recomendaciones en el Staging of Reproductive Aging Workshop (STRAW) (Taller de Estadificación del Envejecimiento Reproductivo). Esta estadificación no solo es útil para la investigación sino también puede facilitar el diálogo entre una mujer y su médico, y entre los médicos. En 2012 se publicó una nueva definición de la clasificación STRAW que incluye varios ajustes basados en los datos de las publicaciones originales.

La clasificación STRAW divide la vida de la mujer en 7 períodos, comenzando en los segmentos -2, -1 y 0, e incluye la transición menopáusica precoz, la transición menopáusica tardía y el período menstrual final, respectivamente. Para indicar el momento de la menopausia se utiliza la edad de la menopausia natural, y se confirma después de 1 año de amenorrea.

La transición precoz se define como una desviación de la duración de los ciclos menstruales que previamente eran regulares, ≥7 días o ausencia de un periodo menstrual. Durante esta etapa, los niveles de estrógeno son fluctuantes pero suficientes en general, y los ciclos son en su mayoría ovulatorios. Si los niveles de estrógeno disminuyen, no su nivel se mantiene muy bajo durante mucho tiempo, pero fluctuante hasta después de la menopausia. Por lo tanto, en esta etapa de la transición, los síntomas suelen ser leves y la mayoría de las mujeres los experimenta pero no requiere tratamiento.

Claramente, la estadificación STRAW se aplica principalmente a las mujeres que experimentan la menopausia espontánea y no a las que tienen una menopausia secundaria. También es menos útil para las mujeres que no pueden observar un cambio en sus patrones menstruales debido, por ejemplo, a la histerectomía, la ablación endometrial, la anticoncepción, ya sea hormonal con supresión de los ciclos ováricos o por dispositivo intrauterino con progestina.

Para estas mujeres, la aparición de los síntomas de la menopausia debido a la disminución de la producción estrogénica del ovario puede proporcionar el primer indicio de menopausia. Aunque no todas las mujeres experimentan síntomas importantes, la disminución de los estrógenos en la menopausia provoca cambios en todo el cuerpo, incluyendo la pérdida de hueso, la tendencia al aumento de la grasa abdominal y un perfil de riesgo cardiovascular más adverso.

Epidemiología

Las primeras estimaciones epidemiológicas confiables para el momento de la menopausia dan una mediana de edad para la menopausia natural de los 48 a los 52 años en las mujeres de los países desarrollados. En un metaanálisis más reciente y más amplio de 36 estudios que abarcan 35 países, la edad media global fue de 48,8 años con una considerable variación entre las regiones geográficas.

Algunos de los síntomas fisiológicos más frecuentes son los síntomas vasomotores que aparecen durante y después de la menopausia, pero su prevalencia entre las mujeres de los países desarrollados oscila entre el 30% y el 75%.

Una revisión sistemática de la prevalencia de los síntomas de la menopausia en los países asiáticos halló que son otros los síntomas físicos que predominan sobre los síntomas vasomotores y psicológicos. Por otra parte, los síntomas vasomotores ocurrieron en mujeres premenopáusicas, perimenopáusicas y posmenopáusicas.

Sin embargo, cuando se aplicó una herramienta para evaluar el riesgo de sesgo, la mayoría de los estudios de la revisión mostró poca validez externa e interna. Por lo tanto, se necesitan más estudios de muestras representativas, con cuestionarios validados, para aclarar la prevalencia de los síntomas de la menopausia en las mujeres asiáticas.

Los estudios epidemiológicos han proporcionado una imagen detallada de la trayectoria de los síntomas experimentados en la transición a la menopausia y en la posmenopausia. Por ejemplo, los resultados de 2 estudios de mujeres que experimentaron fuertes picos de síntomas vasomotores, ya sea antes o después de la menopausia, mostraron una rápida declinación en la posmenopausia. Esta evolución de la gravedad de los síntomas no fue evidente cuando se analizó según la edad cronológica sino solamente cuando se examinó el momento con respecto a la edad de la menopausia. Estos resultados pueden ayudar a guiar el tratamiento óptimo y el manejo de los síntomas.

La edad de la menopausia también se reconoce cada vez más como un indicador de los resultados en la salud en una edad posterior, especialmente los relacionados con la exposición a los estrógenos, aunque los mecanismos biológicos subyacentes, muchas veces siguen siendo poco claros.

Por ejemplo, la insuficiencia ovárica primaria (menopausia antes de los 40 años) se asocia con menor riesgo de cáncer de mama y de ovario, pero con mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y osteoporosis. Esto no implica necesariamente una relación causal sino que podría ser el resultado de factores de riesgo comunes. Este puede ser el caso de la enfermedad cardiovascular, para la cual los hallazgos recientes indican que los factores de riesgo preexistentes, como la hipercolesterolemia y la hipertensión arterial, también podrían estar asociados a la menopausia precoz. Sin embargo, generalmente cada año de retraso de la menopausia adicional se relaciona con una reducción del 2% de la mortalidad global.

Mecanismos / fisiopatología

Factores que influyen en la menopausia


La esperanza de vida funcional de los ovarios humanos está determinada por un conjunto complejo pero en gran parte no identificado de factores genéticos, hormonales y ambientales. Las mujeres experimentan la menopausia cuando ya se han agotado los folículos del ovario. Sin embargo, las manifestaciones clínicas de la menopausia son el resultado de las interacciones dinámicas entre los cambios neuroendocrinos y las alteraciones del eje endocrino reproductivo que comanda la función ovárica. No está clara la razón por la que los ovarios inician su función en la pubertad y la detienen en la menopausia. La comprensión de este fenómeno sería de gran valor para los problemas reproductivos y de salud.

Factores genéticos

El momento de la menopausia refleja una compleja interacción de factores genéticos, epigenéticos, socioeconómicos y del estilo de vida. Las estimaciones de la herencia de la edad de la menopausia oscilan del 30% al 85%. Casi el 50% de la variabilidad de la edad de la menopausia entre los individuos se relaciona con la genética. Las mujeres cuyas madres u otros familiares de primer grado tuvieron una menopausia precoz tienen 6-12 veces más probabilidad de tener una menopausia precoz. Por otra parte, los estudios  de sección transversal y de cohorte han demostrado que la edad de la menopausia se asocia estrechamente con la edad a la que la madre experimentó la menopausia. Sin embargo, hasta el momento, los estudios genéticos no han logrado identificar claramente los rasgos genéticos subyacentes que intervendrían en la herencia.

Los análisis de ligaduras identificaron las áreas del cromosoma X (región Xp21.3) que se asocian con la menopausia precoz (<45 años) o la menopausia prematura (<40 años). Una región en el cromosoma 9 (9q21.3) también se asocia con la edad de la menopausia. Esta región contiene múltiples genes, incluyendo uno que codifica una proteína de la familia de los linfomas de células B 2 (BCL-2). Esta proteína interviene en la apoptosis, y por lo tanto puede influir en la menopausia a través de la depleción folicular. Otros estudios de análisis de ligaduras han identificado una región en el cromosoma 8 que se asocia con la edad de la menopausia. Curiosamente, dicen los autores, el gen que codifica a la hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH) está cerca de esta región.

Los estudios que investigan las asociaciones entre los factores de codificación de los genes que están involucrados en la fisiopatología reproductiva y la menopausia han sido decepcionantes. La mayoría de los estudios no ha podido identificar asociaciones, o los resultados no pudieron ser replicados. Entre los genes investigados, los más promisorios han sido los que codifican al receptor estrogénico α (ESR1), la hidroxiesteroide deshidrogenasa 17β tipo 1 (HSD17B1), la hormona anti Mülleriana (AMH) y el receptor AMH tipo 2 (AMHR2).Las mujeres portadoras de mutaciones genéticas relacionadas con el cáncer de mama precoz tipo 1 (BRCA1) o BRCA2 son en promedio 3 años más jóvenes en la menopausia que los controles comparables (50 años vs. 53 años).

Existen trastornos genéticos conocidos que llevan a la menopausia precoz, incluyendo la mutación del gen que codifica la forkhead box protein L2 (FOXL2), que también causa blefarofimosis, ptosis y el síndrome del epicanto inverso. Las mutaciones de los genes que codifican la proteína morfogenética ósea 15 y el factor de crecimiento diferencial 9 resultan en menopausia precoz. 

En un estudio, la galactosemia se ha asociado con la menopausia <40 años, lo que no fue confirmado en un estudio de seguimiento de una cohorte de tamaño similar. Se ha comprobado que las variantes de otros genes que están implicados en la función ovárica, como los que codifican la hormona folículo estimulante (FSH) y los receptores de  la inhibina, se asocia con menopausia precoz y menopausia prematura. Las mujeres portadoras de la mutación del cromosoma X frágil tienen un número intermedio de repeticiones CGG en el gen del retardo mental del cromosoma frágil 1(FMR1) y experimentan menopausia precoz y menopausia prematura.

Recientemente, los estudios de asociación del genoma han hallado otros genes que pueden influir en el envejecimiento ovárico y la menopausia. Los más importantes son el gen de la serina BR/treoninacinasa 1 (BRSK1), que codifica una proteínacinasa AMP activada y el gen que codifica el complejo de mantenimiento del minicromosoma 8, que es esencial para la replicación del genoma.

Esperanza de vida ovárica y pérdida de folículos

Los ovarios y los folículos son fundamentales para determinar la edad de la menopausia. El número de células foliculares está determinado antes del nacimiento, cuando los ovocitos se multiplican hasta un máximo de 6-7 millones hacia la mitad de la gestación. Posteriormente, los ovocitos se pierden rápidamente debido a la apoptosis, dando lugar a una población de 700.000 al nacer y 300.000 en la pubertad.

Con la continuidad de la apoptosis, a medida que se van perdiendo los ovocitos a lo largo de 400-500 ciclos de reclutamiento folicular durante una vida reproductiva normal (a veces participan varios folículos por ciclo), al llegar a la mediana edad se produce el agotamiento final de estas células y entre los 45 y los 55 años sobreviene la menopausia. Estos números subrayan que la duración de la funcionalidad del ovario depende solo un poco de la ovulación y se determina principalmente por el alcance y la rapidez de la apoptosis de los ovocitos─se desconoce cómo se gobierna este proceso.

Aunque la pérdida de los ovocitos es fundamental para la menopausia, no son los que determinan los procesos coordinados que impulsan el ciclo menstrual sino las células especializadas secretoras de esteroides de la granulosa y la teca.

Las células foliculares están reguladas por la gonadotrofina hipofisaria, así como por las hormonas producidas localmente. Se cree que la pérdida de sensibilidad al  factor de estimulación de las células foliculares tiene un papel clave en la disminución de la función ovárica. Consistente con este punto de vista, el cambio endocrino más reproducible y lineal en toda la transición a la menopausia es la disminución progresiva de la inhibina B y la AMH, que marcan la disminución de la masa y/o la funcionalidad folicular, y explica porqué la fertilidad de las mujeres se ve afectada mucho antes que cualquier interrupción de los ciclos menstruales.

Eventos neuroendocrinos

El eje hipotálamo-hipófisis-reproductor sufre cambios considerables. Estas modificaciones son en parte secundarias a la disminución de la función ovárica, pero hay varias líneas de evidencia que sugieren que el cerebro sufre modificaciones funcionales independientes que son importantes para el envejecimiento reproductivo. De acuerdo a esta hipótesis, la menopausia puede equipararse a la pubertad, una época en la que un conjunto de procesos hipotalámicos también influye en el eje reproductor.

Antes del descenso de los estrógenos o la aparición de las irregularidades del ciclo en las mujeres de mediana edad, se nota un aumento de la FSH. Del mismo modo, en esta etapa se producen cambios en los patrones de secreción de la hormona luteinizante (LH), con pulsos más amplios y menos frecuentes. El trabajo experimental en roedores muestra que la desincronización de las señales neuroquímicas relacionadas con la edad, involucradas en la activación de las neuronas secretoras de GnRH, ocurre antes que los cambios en el ciclo estrogénico.

Varios neuropéptidos hipotalámicos y agentes neuroquímicos (por ej., el glutamato, la noradrenalina y el péptido vasoactivo intestinal) que impulsan el aumento de los estrógenos por la GnRH y la LH parecen amortiguarse con la edad o carecen de precisión para la coordinación temporal que se requiere para un patrón específico de la secreción de GnRH. La interrupción de este reloj biológico hipotalámico llevaría al deterioro progresivo en el momento del pico de la LH preovulatoria, que se sumaría a la escasa capacidad de respuesta ovárica que se encuentra en esta etapa reproductiva.

Cambios endocrinos durante la transición

Los cambios endocrinos al final de los años reproductivos dependen de la disfunción combinada de los ovarios y el nipotálamo. Una característica de la menopausia precoz es el acortamiento de la fase folicular y el aumento asociado de los niveles de FSH en la transición a la menopausia precoz, lo que representa intervalos de ciclos más cortos que los experimentados por muchas mujeres en este período de la vida.

Estudios de cohorte han demostrado que el acortamiento de la fase folicular está asociado con la ovulación acelerada que se produce con folículos más pequeños. La explicación que prevalece para este fenómeno es la pérdida de la producción de la inhibina B, lo que conduce a un aumento de la liberación de FSH y, por lo tanto, a una producción excesiva de estrógenos. Esto podría facilitar (y acelerar) que la LH alcance su pico.
 
Con el tiempo, las modificaciones hipotalámicas relacionadas con la edad determinan una disminución en la sensibilidad estrogénica y el incremento de la LH se torna más irregular. Los folículos también se vuelven menos sensibles a la gonadotrofina, lo que conduce a defectos de la fase lútea y la producción de ciclos anovulatorios, y en consecuencia, a las primeras irregularidades menstruales. La falta de sensibilidad hipotalámica a los estrógenos también explica porqué los síntomas de la menopausia─como los sofocos y sudores nocturnos─comúnmente ocurren en esta etapa, cuando las mujeres tienen niveles de estrógenos bastante elevados, y explica porqué los estrógenos exógenos son eficaces para reducir los síntomas.

En resumen, la menopausia natural es la consecuencia de la pérdida de la función ovárica. Este es el último paso en una cascada larga e irregular de eventos que tienen lugar tanto en el cerebro como en los ovarios. Los factores genéticos influyen en la sincronización de este proceso, pero aún se desconocen cuáles son las vías moleculares clave involucradas. Sería muy valioso identificarlas para desarrollar nuevas estrategias destinadas al tratamiento de la disfunción reproductiva y las enfermedades asociadas a la menopausia.


Síntomas y consecuencias

Síntomas de la menopausia

La mayoría de las mujeres que entran en la menopausia experimentan síntomas vasomotores. Un sofoco es un episodio repentino de vasodilatación en la cara y el cuello, que dura 1-5 minutos y se acompaña de sudoración profusa. Las mujeres que sufren estos sofocos tienen una zona termoneutral más estrecha, de modo que los cambios sutiles de temperatura central suscitan mecanismos termorreguladores, como la vasodilatación, la sudoración o los escalofríos. La disminución de los niveles de estrógenos e inhibina B, así como el aumento de los niveles de FSH, explican solo una parte de la alteración de la termorregulación, que se asocia con cambios en los neurotransmisores cerebrales y la reactividad vascular periférica.

Los sofocos se producen al final de la perimenopausia y los primeros años de la posmenopausia. Algunas mujeres, sin embargo, pueden seguir experimentando síntomas vasomotores hasta muchos años después de la menopausia. De vez en cuando, los sofocos se producen al final de los años reproductivos, o varios años después de la menopausia. La aparición e intensidad de los síntomas de la menopausia varían mucho entre las mujeres y dependen de factores genéticos, ambientales, raciales, del estilo de vida y antropométricos. La raza negra, el tabaquismo y el sobrepeso─en particular, la obesidad central–aumentan la prevalencia y gravedad de los síntomas vasomotores.

Los trastornos del sueño también son muy comunes durante la transición a la menopausia y se atribuyen principalmente a despertares frecuentes debido a la sudoración nocturna, y ocurren secundariamente a factores psicológicos. Los trastornos del humor como la depresión y la ansiedad no son causados por la menopausia; sin embargo, durante la transición, las mujeres vulnerables pueden tener su primer episodio o una recaída. Las mialgias y las artralgias también son parte de la sintomatología de la menopausia y están altamente correlacionadas con los sofocos y el humor depresivo.

Atrofia urogenital

La anatomía y la función del tracto genital femenino son estrógeno dependientes. Con la disminución de los estrógenos en la menopausia, los tejidos que recubren la vagina, la vulva, la vejiga y la uretra se atrofian, causando un conjunto de síntomas que incluyen la sequedad vaginal, las relaciones sexuales dolorosas (dispareunia), el prurito vulvar, el ardor y el malestar, así como infecciones urogenitales recurrentes. En conjunto, la atrofia vulvovaginal y la atrofia del tracto urinario secundarias a la falta de estrógenos son denominadas síndrome genitourinario de la menopausia.

A diferencia de los sofocos y los sudores nocturnos, que mejoran con el tiempo, los síntomas de la atrofia urogenital persisten a lo largo de la vida después de la menopausia y pueden tener un grave impacto en la salud sexual y la calidad de vida. La dispareunia secundaria a la atrofia vulvovaginal conduce a una disminución del deseo sexual, excitación dificultosa, problemas de relación y disminución de la satisfacción sexual, física y emocional.

Aunque la mayoría de las mujeres tiene signos de atrofia urogenital en el examen físico, menos de la mitad de la población posmenopáusica se queja de esas molestias. La edad, la actividad sexual, la etnia y las  actitudes frente la menopausia influyen en la aparición y la gravedad de los síntomas urogenitales.

Osteoporosis

El hueso es un tejido dinámico que sufre la remodelación continua durante toda la vida. Este proceso comienza con la resorción ósea, la cual es llevada a cabo por células gigantes multinucleadas denominadas osteoclastos. La laguna creada por los osteoclastos se llena de osteoide─hueso nuevo no mineralizado por los osteoblastos─el cual luego es mineralizado para formar tejido óseo maduro. Los estrógenos regulan el acoplamiento de los procesos de resorción y formación ósea.

La disminución posmenopáusica de los estrógenos conduce a la desincronización de la remodelación ósea, lo que provoca una resorción excesiva. Más específicamente, la deficiencia estrogénica lleva a la producción excesiva de citocina RANKL (ligando del receptor activador del factor nuclear κB; también conocida como TNFSF11) por los osteoblastos que, tras la unión a su receptor RANK (también conocido como TNFRSF11A) en la superficie de los preosteoclastos y osteoclastos maduros promueve la osteoclastogénesis y reabsorción del hueso. La osteoprotegerina (OPG, también conocida como TNFRSF11B) es una citocina secretada por los osteoblastos respondiendo a la estimulación estrogénica y es un inhibidor natural de la RANKL72.

La deficiencia de estrógenos se asocia con una producción de OPG más baja, aumentando aún más la actividad de la RANKL. La disminución de la absorción intestinal de calcio relacionada con la edad, la deficiencia de vitamina D y el deterioro de la síntesis de 1,25-dihidroxivitamina D3 activa por el riñón conducen al hiperparatiroidismo secundario, que contribuye aún más a la reabsorción ósea acelerada.

Por último, la pérdida de la estimulación mecánica del esqueleto debido a la reducción de la actividad diaria y la pérdida de masa muscular esquelética pueden interactuar con la menor formación de hueso debido a la falta de regulación hacia abajo de la producción de esclerostina por los osteocitos, mediada por los estrógenos. Ambos procesos─aumento de la resorción ósea y disminución de la formación de hueso─provocan menor resistencia ósea y fracturas ante una carga esquelética mínima. Cuanto más baja es la edad de la menopausia, mayor es el riesgo de osteoporosis en el futuro.

Consecuencias metabólicas

 

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