Sus causas y el momento en que ocurre | 06 ABR 15

Mortalidad en lactantes prematuros extremos

Evaluación de causas y cambios en la mortalidad de prematuros extremos a lo largo de 11 años.
Autor/a: Ravi M. Patel, Sarah Kandefer, Michele C. Walsh, Edward F. Bell, Aldemar A. Carlo, Abbot R. Laptook, Pablo J. Sánchez, Seetha Shankaran, Krisa P. Van Meurs, M. Bethany Ball, Ellen C. Hale, Nancy S. Ne Fuente: N Engl J Med 2015; 372: 331-40. DOI: 10.1056/NEJMoa1403489 Causes and Timing of Death in Extremely Premature Infants from 2000 through 2011
INDICE:  1. Desarrollo | 2. Referencias
Desarrollo

 


Introducción

Aunque la supervivencia entre los bebés prematuros ha mejorado, la prematuridad es uno de los principales contribuyentes a la mortalidad neonatal en los Estados Unidos. Aproximadamente uno de cada cuatro niños extremadamente prematuros nacidos entre las 22 y las 28 semanas de gestación no sobreviven a la hospitalización del nacimiento; las tasas de mortalidad disminuyen con cada semana adicional completa de gestación.

Históricamente, la mayoría de los bebés extremadamente prematuros murieron pocos días después del nacimiento. Entre los bebés de peso extremadamente bajo al nacer nacidos en los centros de Investigación Neonatal del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano (National Institute of Child Health and Human Development - NICHD) entre 1993 y 1997, la inmadurez fue la causa principal de muerte en las 12 horas después del nacimiento, y las condiciones pulmonares fueron la causa predominante de muerte de los que sobrevivieron durante más de 12 horas.

Los cambios en la atención neonatal desde este período, incluyendo los cambios en el uso prenatal de glucocorticoides y antibióticos, el uso de surfactante, y estrategias de ventilación, pueden haber dado lugar a una disminución relativa de las muertes atribuibles a causas pulmonares con un aumento concomitante de las causas extrapulmonares de muerte. Sin embargo, los datos de una gran cohorte contemporánea de bebés prematuros no estuvieron disponibles para abordar esta cuestión.

El presente estudio se realizó para evaluar las causas y el tiempo de muerte entre los niños extremadamente prematuros en los Estados Unidos y para evaluar los cambios temporales en la mortalidad general y las causas y el momento de la muerte durante tres períodos desde 2000 hasta 2011. La hipótesis fue que la frecuencia de causas pulmonares de muerte, como el síndrome de dificultad respiratoria y la displasia broncopulmonar, habían disminuido entre los bebés extremadamente prematuros de 2000 a 2011, mientras que la frecuencia de las causas de muerte no pulmonares había aumentado.


Métodos

Población de estudio y definiciones
Fueron elegibles los nacidos vivos inscriptos en el registro de base de datos genérico de la Red de Investigación Neonatal NICHD y se incluyeron en el estudio si cumplían los siguientes tres criterios: que fueran nacidos entre el 1 de enero de 2000 y el 31 de diciembre de 2011, que su edad gestacional al nacer fuera de 22 0/7 a 28 6/7 semanas, y que hubieran nacido en un centro de Investigación Neonatal.

Se eligieron los criterios de inclusión para garantizar una selección coherente de los bebés en todo el período de estudio, debido a que los criterios de selección de registro se revisaron en 2008 para excluir a los niños no nacidos en centros de Investigación Neonatal y aquellos con una edad gestacional al nacer de 29 semanas o más. El registro fue revisado y aprobado por la junta de revisión institucional de cada centro participante. En 3 centros, se obtuvo el consentimiento informado oral o escrito de los padres o tutores, y en los otros 22 centros, fue aprobada una exención del requisito de consentimiento por la junta de revisión institucional.

Los datos fueron recolectados prospectivamente por los coordinadores capacitados de investigación en todos los recién nacidos vivos, incluidos los que no ingresaron en una unidad de cuidados intensivos. La edad gestacional se determinó con el uso de la mejor estimación obstétrica en base a la fecha de la última menstruación, las variables obstétricas, la ecografía prenatal, o los tres. Si la mejor estimación obstétrica no estaba disponible o era incierta, la edad gestacional se determinó sobre la base de la estimación del neonatólogo con el uso de criterios de examen físico, incluyendo el examen de Ballard o Dubowitz.

Los recién nacidos reclutados fueron seguidos activamente desde el nacimiento hasta una edad postnatal de 120 días, muerte, alta hospitalaria, o de transferencia a otro centro (lo que ocurriera primero); los lactantes que permanecieron internados por más de 120 días se evaluaron para mortalidad hasta el año de vida. La principal causa de muerte fue prospectivamente identificada y definida como la única enfermedad de base que inició la serie de acontecimientos que condujeron a la causa final de muerte y fueron incluidos en el manual de operaciones para el registro.

La causa principal de la muerte tenía que ser causalmente específica para la enfermedad subyacente y anteceder a todas las demás causas con respecto al tiempo y la relación patológica. Las causas principales de muerte con infección o lesiones del sistema nervioso central (SNC) como factores de complicación fueron identificadas a partir de sub causas predefinidas. Si los resultados de la autopsia estaban disponibles, la causa de la muerte se basó tanto en los hallazgos clínicos como en los de la autopsia.

En situaciones en las que la causa de la muerte no era cierta, se seleccionó la causa de muerte después de consultar con el investigador principal (o persona designada) de cada centro. Sin embargo, no se evaluó la fiabilidad entre observadores. Las causas de la muerte que no se podían clasificar como uno de las causas pre especificadas fueron clasificadas como "otras". Las causas que fueron investigadas, pero que no podían establecerse fueron clasificadas como "desconocidas".

Análisis estadístico
Se comparó la tasa global y causa-específica de mortalidad (número de defunciones por cada 1.000 nacidos vivos) y la mortalidad proporcional (porcentaje de contribución relativa) de las causas codificadas de muerte entre los niños nacidos en tres períodos de nacimiento-años: 2000-2003, 2004- 2007 y 2008-2011.

Se seleccionaron las comparaciones entre tres períodos en vez de años de nacimiento individuales para proporcionar una muestra nacimiento-año suficientemente grande para control de la confusión en el análisis y proporcionar estimaciones de la mortalidad con mayor precisión. Se compararon las características maternas y neonatales entre los tres períodos utilizando la prueba de chi-cuadrado de Mantel-Haenszel para las variables categóricas y la prueba de Kruskal-Wallis para las variables continuas.

Se realizaron análisis post hoc de subgrupos para evaluar las posibles diferencias en la mortalidad general y relacionadas con la inmadurez debido a la adición y el desgaste de los centros a través del tiempo, y se realizó un análisis de sensibilidad para evaluar los efectos de posibles errores de clasificación de las muertes debidas a inmadurez, síndrome de dificultad respiratoria o displasia broncopulmonar.

Se realizaron análisis adicionales de las causas de muerte que se complicaron ya sea por lesión del SNC o infección para la cual fue incluida otra causa primaria.

Se utilizó la prueba de chi-cuadrado de Wald en una regresión logística para probar la hipótesis nula de que no hubo diferencias en la mortalidad entre los tres períodos de nacimiento-año, después de ajustar por posibles factores de confusión según el centro e importantes predictores de referencia conocidos de la muerte. Estas variables, incluían la edad gestacional, el peso al nacer, el sexo, la raza o el origen étnico, la gestación múltiple (sí vs no), y la masa corporal para la edad gestacional (sí vs no).

Si la diferencia global fue significativa, se realizaron comparaciones por pares específicas entre el parto y el periodo 2008-2011 y los dos períodos anteriores. Las variables relacionadas con la terapia clínica, como el uso prenatal de glucocorticoides o cuidados respiratorios, que pueden dar cuenta de los cambios en la mortalidad en el tiempo y se cree que son parte de la vía causal entre las mejoras en la atención a través del tiempo y disminuciones en la mortalidad no se incluyeron como co-variables en el modelo de regresión.

Para proporcionar protección contra el modelo de sobreajuste, el número de parámetros en el modelo para la comparación de la mortalidad por causas específicas debido a la lesión del SNC se redujo debido al pequeño número de eventos. Para evitar un tipo de aumento de la tasa de error del 1 de múltiples ensayos, solo se proporcionaron estimaciones descriptivas de la mortalidad proporcional; los autores no ajustaron para comparaciones múltiples de la mortalidad por causas específicas. Se comparó el tiempo de muerte entre los tres períodos con el método de Kaplan-Meier y se utilizó la prueba de Wilcoxon, dado que éste aplica más peso a las muertes tempranas que lo que hace la prueba de rango logarítmico. Se consideró un valor de P de dos caras menor a 0,05 para indicar la significación estadística.


Resultados

Características de la población de estudio

A partir del 1 de enero de 2000 y hasta el 31 de diciembre de 2011, nacieron con vida un total de 22.248 niños extremadamente prematuros (22 0/7 a 28 6/7 semanas de gestación) en alguno de los 25 centros de estudio y reunieron criterios para la inclusión en el estudio.

Entre estos niños, 6.075 (27,3%) murieron durante la internación del nacimiento; 6045 (99,5%) de los niños que murieron tenían una causa modificable de muerte que aparece en el registro. La edad gestacional, peso al nacer y el sexo fueron similares en los tres períodos de nacimiento años para ambos nacidos vivos y muertos. Los recién nacidos muy prematuros que murieron eran 2 semanas más pequeños en edad gestacional que los recién nacidos supervivientes (edad media gestacional al nacer, 24,3 frente a 26,3 semanas; P <0,001). Además, la frecuencia de recepción de glucocorticoides prenatales fue menor entre las madres cuyos bebés murieron que entre aquellos cuyos bebés sobrevivieron (62,0% vs. 87,6%, P <0,01).

De 2000 a 2011, se detectaron  incrementos en los porcentajes de mujeres que recibieron atención prenatal, que recibieron glucocorticoides prenatales, y que dieron a luz por cesárea, así como disminuciones en el porcentaje de mujeres que recibieron tratamiento antibiótico prenatal (P <0,001 para cada comparación entre los nacidos vivos en los tres períodos).

El aumento en la administración de glucocorticoides prenatales en los tres períodos se observó en los lactantes de todas las edades gestacionales, incluidos los nacidos a las 22 a 23 semanas de gestación.

Los cambios en las características neonatales entre los nacidos vivos en el período 2000-2003 a 2008-2011 incluyeron una disminución en la frecuencia de una temperatura por debajo de 36°C en la admisión (de 49,2% a 24,4%, P <0,001), un factor que ha sido previamente asociado con aumento de la mortalidad neonatal, y un aumento en la tasa de uso de ventilación de alta frecuencia (de 28,3% a 38,5%, P <0,001); la tasa se duplicó de 2000-2003 a 2008-2011 para los bebés nacidos a las 22 a 23 semanas de gestación, de 29,3% a 62,4%.
No hubo ningún cambio significativo en la frecuencia del uso de la terapia surfactante en el período 2000-2003 a 2008-2011 (74,7% a 75,0%, P = 0,63).

Tendencias en la mortalidad general

 

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