Avances recientes | 16 FEB 15

Sepsis neonatal de aparición tardía

Análisis epidemiológico y manejo actual de la sepsis neonatal tardía.
Autor/a: Ying Dong, Christian P. Speer Fuente: Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2014; 0: F1–F7. (doi: 10.1136/archdischild-2014-306213) Late-onset neonatal sepsis: recent developments
INDICE:  1. Desarrollo | 2. Referencias
Desarrollo

Introducción

La sepsis neonatal contribuye sustancialmente a la morbi-mortalidad neonatal, y es un importante desafío en curso para la salud pública a nivel mundial. Según la edad de inicio, la sepsis neonatal se divide en sepsis de inicio temprano (SIT) y sepsis de aparición tardía (SAT).

La SIT refleja infecciones transplacentarias o, más frecuentemente, infecciones ascendentes desde el tracto genital materno, mientras que la SAT se asocia con el medio ambiente postnatal nosocomial o de la comunidad, con un pico de incidencia entre los 10 y 22 días de vida.

Desde principios de la década de 1980, los estudios epidemiológicos han observado una reducción general de la SIT, probablemente debido a avances en la atención obstétrica y al uso profiláctico de antibióticos durante el parto para prevenir infecciones causadas por el Streptococcus Grupo B. Mientras tanto, la incidencia de la SAT ha aumentado en paralelo con la mejora de la sobrevida de los lactantes prematuros, especialmente de aquellos con muy bajo peso al nacer (MBPN), indicando el rol de la hospitalización y los dispositivos médicos de soporte en la patogénesis de la SAT neonatal.

Las características microbianas de la SAT son de primordial importancia para guiar las prácticas de antisepsia clínica, y las estrategias para prevenir y tratar la SAT neonatal podrían, a su vez, influir en el patrón de patógenos productores de SAT. Una comprensión actualizada y completa de la epidemiología y el manejo de la SAT neonatal puede ayudar a reducir la carga de esta enfermedad.


Aspectos epidemiológicos y clínicos de la SAT

El inicio de la SAT se define en general a las 72 hs después del nacimiento, punto de corte en el tiempo considerado adecuado para diferenciar la SIT de la SAT en términos de espectro de patógenos causantes.

Como se demostró en diversos estudios, la incidencia de la SAT se asocia inversamente con el peso al nacimiento (PN). Del mismo modo, se constató que el 36,3% de los recién nacidos con edad gestacional (EG) < 28 semanas tuvieron al menos un episodio de SAT, en comparación con el 29,6%, 17,5% y 16,5% de los lactantes moderadamente prematuros (EG de 29 a 32 semanas),  prematuros tardíos (EG de 33 a 36 semanas) y de término.

Además de la inmadurez, otros factores de riesgo bien reconocidos para SAT incluyen el uso a largo plazo de intervenciones invasivas, como la ventilación mecánica y la canalización intravascular, el fracaso de la alimentación enteral precoz con leche materna, la duración prolongada de la nutrición parenteral, la hospitalización, las cirugías y las enfermedades respiratorias y cardiovasculares subyacentes.

Cabe señalar que ciertos factores genéticos, como el polimorfismo de los genes asociados con la inmunidad,  también pueden estar implicados en la susceptibilidad neonatal a la SAT.

Los Estafilococos coagulasa negativos (ECN) han surgido como los patógenos predominantes en la SAT, correspondiendo al 53,2%-77,9% de los casos de SAT en los países industrializados y al 35,5% - 47,4% en algunas regiones en desarrollo. En términos de producción de toxinas, los ECN no son tan virulentos como las bacterias Gram negativas y los hongos, lo que explica en parte la menor tasa de complicaciones infecciosas a corto plazo y de mortalidad asociada con sepsis por ECN.

Sin embargo, el riesgo de secuelas en el neurodesarrollo, como deterioro cognitivo y psicomotor, parálisis cerebral, y alteración de la visión es independiente del tipo de patógeno, lo que indica que los ECN son capaces de ejercer un efecto perjudicial a largo plazo en el huésped, sobre todo en los lactantes más inmaduros con un PN <1000 gramos.

Datos recientes muestran que los ECN, en particular el Staphylococcus epidermidis, son altamente variables en los antecedentes genéticos y pueden adquirir determinantes patogénicos, tales como la capacidad de establecer biofilms y resistencia antimicrobiana, con el fin de adaptarse mejor al medio ambiente nosocomial. Estudios epidemiológicos en la década pasada mostraron que el clon más extendido de S. epidermidis en los hospitales se caracterizó por su capacidad de formación de biofilm. Además, los ECN aislados de las unidades de cuidados intensivos neonatales (UCIN) se han vuelto cada vez más resistentes a la vancomicina, y también se reportaron cepas con resistencia antiséptica.

Los bacilos Gram-negativos responsables de la SAT neonatal incluyen principalmente Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp. y Pseudomonas spp.

Los hongos, especialmente la Cándida spp., fueron reportados como uno de los principales agentes patógenos para SAT en algunas regiones.

El patrón de distribución de los agentes patógenos causantes varía según las regiones y puede cambiar con el tiempo dentro del mismo hospital debido a las características demográficas de los pacientes, la colonización por microflora del medio ambiente nosocomial y la política de uso de antibióticos.

Cabe señalar que la aplicación de antibióticos de amplio espectro en las últimas décadas ha contribuido a una incidencia cada vez mayor de bacilos Gram-negativos multirresistentes (BGNMR), que representan aproximadamente el 20% de los casos de bacteriemia, y que se asocian con un aumento de 2,8 veces en la tasa de mortalidad neonatal en relación a otras cepas.


Nuevos enfoques para el diagnóstico de SAT neonatal

Los hemocultivos siguen siendo la herramienta de diagnóstico definitivo para la sepsis neonatal. Sin embargo, esta prueba "estándar de oro" consume mucho tiempo y puede producir resultados falsos positivos, así como falsos negativos, que pueden atribuirse a las dificultades en la discriminación de una infección por ECN verdadera de una contaminación de la muestra. Un diagnóstico oportuno y preciso de SAT es de suma importancia, dada la tasa de mortalidad y los resultados adversos a largo plazo asociados con la misma.

Las limitaciones inherentes a la técnica de hemocultivo han dado impulso a una extensa búsqueda de biomarcadores para el diagnóstico de SAT neonatal. Para calificar como un biomarcador ideal, se requiere cumplir con muchos criterios, tales como pequeño volumen de sangre, alta sensibilidad y especificidad, altos valores predictivos positivos y negativos, corto tiempo de respuesta del laboratorio, disponibilidad las 24 horas y precio razonable.

Hasta ahora, ningún biomarcador identificado ha cumplido con la mayoría, si no todos, estos criterios. La combinación de múltiples biomarcadores, tales como el número total de neutrófilos, la relación entre neutrófilos inmaduros y totales y la proteína C reactiva, es promisoria para permitir un diagnóstico rápido y preciso de SAT. La detección secuencial de la proteína C reactiva puede ayudar a descartar infecciones microbianas en forma oportuna, facilitando la interrupción temprana del tratamiento antibiótico.

Recientemente los métodos moleculares han surgido como herramientas de diagnóstico prometedoras para la sepsis neonatal. La reacción en cadena de la polimerasa (PCR), una tecnología basada en la extracción de ADN microbiano a partir de muestras de sangre y la secuenciación o hibridación subsiguiente de regiones de genes específicos de especies, es ampliamente investigada para la detección de microorganismos.

Además, se ha evaluado la PCR en tiempo real que se centra en la medición temporal de las señales fluorescentes generadas en cada ciclo de amplificación, para supervisar la carga microbiana y orientarse rápidamente a microorganismos específicos en especímenes clínicos.

En comparación con la tecnología de cultivo convencional, las tecnologías de PCR producen resultados con una mayor sensibilidad, un volumen de muestra mucho más pequeño y menos tiempo de respuesta del laboratorio. Las plataformas de diagnóstico basadas en PCR recientemente desarrolladas se destacan por una baja tasa de contaminación, realizando la extracción de ADN, la PCR multiplex y la detección de productos de PCR en un sistema cerrado.

Este diseño puede ayudar a diferenciar una posible contaminación de los verdaderos casos positivos, en particular para la detección de ECN, dado que los ECN de los pacientes, las enfermeras que toman las muestras de sangre y el personal de laboratorio pueden causar contaminación. Otro desarrollo inspirador en el campo de los ensayos moleculares es el microarray, que se caracteriza por la hibridación de muestras clínicas en un portaobjetos de vidrio o silicio precargado con una serie de proteína o productos de ácido nucleico.

Esta tecnología permite detectar simultáneamente patógenos, virulencia microbiana e incluso el perfil de respuesta inmune del huésped. Aunque muy sensible y específico, el microarray no puede reemplazar al método convencional de cultivo en el aislamiento de patógenos y la posterior detección del perfil de resistencia antibiótica. El requerimiento de instrumentos especiales y de personal altamente capacitado es también una limitación que necesita ser abordada.

Los signos clínicos de la SAT neonatal son en general considerados como inespecíficos y poco visibles. Estudios recientes muestran que el monitoreo constante de los datos fisiológicos en los recién nacidos es un método prometedor para predecir sepsis probada o clínica.

El mayor avance en este campo es la monitorización de las características de la frecuencia cardíaca (CFC), y la razón es que la variabilidad reducida y las desaceleraciones transitorias en la frecuencia cardíaca, en parte mediadas por citoquinas inflamatorias, indican una alta probabilidad de sepsis inminente.

Un gran ensayo aleatorio halló una buena concordancia entre la sepsis esperada y probada por monitoreo de la CFC, y la mortalidad asociada a la sepsis se redujo significativamente en los recién nacidos con exposición de las CFC en comparación con el control (10% vs. 16,1%, p = 0,01). Las investigaciones en curso que combinan CFC y otros datos fisiológicos, tales como la frecuencia respiratoria y la presión sanguínea, pueden proporcionar algoritmos más avanzados para un diagnóstico temprano de SAT.


Prevención de la SAT neonatal

Dado que el tratamiento de la sepsis no siempre protege a los lactantes del riesgo de alteraciones neurológicas a largo plazo, la mejor estrategia es evitar más que tratar la SAT.

Hasta ahora, la adherencia a los protocolos de control de infecciones sigue siendo la piedra angular de la prevención de la SAT. Mediante la implementación de estrategias basadas en la evidencia, a saber, higiene de manos, medidas de barrera completas, antisépticos para la piel con clorhexidina al 2%, evitación de la vía femoral y la pronta eliminación de catéteres innecesarios, en combinación con apoyo cultural y conductual, la iniciativa Matching Michigan resultó en una disminución notable del 47,3% en la tasa de infecciones sanguíneas a partir de catéteres venosos centrales en 19 UCIs pediátricas de Inglaterra.

Las medidas estandarizadas de cuidado de catéteres utilizadas en 24 UCINs de Ohio también mostraron ser efectivas al reducir un 20% la SAT. Debido a que casi un tercio de las SAT no se asociaron con catéteres intravasculares, la mejora puede requerir otras medidas preventivas, tales como el uso de esteroides prenatales, la reducción de la asistencia ventilatoria mecánica, la aplicación temprana de presión positiva continua en la vía aérea, la administración precoz de surfactante  y estrategias óptimas de alimentación. Además, los sistemas de vigilancia a nivel nacional  pueden contribuir a la reducción de la SAT neonatal proporcionando datos de vigilancia permanente para la gestión de calidad y la evaluación comparativa entre instituciones.

Es de destacar que la colaboración interdisciplinaria en la interfaz de microbiología e inmunología ha inspirado recientemente nuevas estrategias para evitar la SAT neonatal.

Probióticos
El microbioma intestinal es una población compleja y dinámica de varios cientos de especies bacterianas que colonizan el intestino. Ha sido reconocido cada vez más como un "órgano" esencial de los recién nacidos en la administración de nutrientes, la regulación de la maduración epitelial y el desarrollo de la defensa inmune innata contra infecciones.

Los recién nacidos de término por vía vaginal son generalmente colonizados por bacterias anaerobias, tales como Bacteroides spp. y E. coli a los pocos días de nacer, seguido por un predominio de Bifidobacterium spp. y Lactobacilli spp. cuando se inicia la lactancia materna.

El parto por cesárea, el uso prolongado de antibióticos, la estancia prolongada en un ambiente de cuidado de la salud y la alimentación con fórmula pueden perturbar el proceso de colonización normal. Se ha demostrado que los lactantes con MBPN tienen un retraso en la colonización por especies bacterianas normales, así como menor diversidad microbiana en el tracto intestinal debido a su frecuente exposición a los factores de riesgo antes mencionados. Una microflora intestinal anormal puede comprometer la integridad de la barrera intestinal, causando translocación bacteriana en la corriente sanguínea.

Los ECN fueron identificados como una especie predominante en las heces de los neonatos con MBPN y se asociaron estrechamente con SAT independientemente de la presencia de dispositivos permanentes, corroborando el rol del intestino como una fuente importante de patógenos con potencial para causar sepsis. La razón de la utilización de probióticos, por lo tanto, es normalizar el microbioma intestinal con microorganismos exógenos que comúnmente comprenden Bifidobacterium y Lactobacillus spp.

Los beneficios potenciales que los probióticos confieren al huésped se resumen en la Tabla 1. Aunque teóricamente prometedor, el uso de probióticos en ensayos clínicos ha revelado resultados inconsistentes con respecto a la prevención de la sepsis nosocomial, y diversos meta-análisis mostraron que los probióticos no redujeron significativamente la incidencia de sepsis en comparación con los controles.

La falta de efecto puede ser debido en gran parte a la heterogeneidad entre los ensayos en cuanto al protocolo de administración de probióticos (cepas, dosis, frecuencia y duración), y se requieren más estudios para determinar la eficacia y seguridad de los probióticos en lactantes.

Tabla 1. Mecanismos teóricos de las estrategias de alimentación exploradas actualmente para prevenir la SAT neonatal

 

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