Problemas y soluciones posibles | 18 MAY 15

Dosificación personalizada de antibióticos en pacientes críticamente enfermos

Problemas derivados de los pacientes y los patógenos que contribuyen a una inadecuada dosificación de los antibióticos. Es muy importante considerar la farmacocinética y farmacodinámica de cada paciente.
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Autor/a: Dres. Jason A Roberts, Mohd H Abdul-Aziz, Jeff rey Lipman, Johan W Mouton, Alexander A Vinks, Timothy W Felton, William W Hope, Andras Farkas Lancet Infect Dis 2014;14: 498–509
INDICE:  1.  | 2. Referencias

 

Introducción

En los pacientes críticos, las infecciones se asocian con una mala evolución clínica. Estos pacientes están gravemente afectados; en ellos, la farmacocinética de los antibióticos es variable y están infectados por patógenos menos sensibles. Posiblemente, la dosificación de los antibióticos que no tiene en cuenta esas características no brinde resultados óptimos.

Los pacientes internados en la unidad de cuidados intensivos (UCI) difieren considerablemente de aquellos internados en la sala general y tienen tasas de mortalidad sustancialmente más elevadas. Estos pacientes suelen estar muy graves, siendo portadores de una enfermedad de elevado nivel de gravedad, que se asocia con alteraciones fisiopatológicas profundas que requieren intervenciones médicas agresivas.

Cada vez es mayor el número de pacientes críticamente enfermos que el equipo de salud tiene que tratar pero los resultados clínicos para muchos subgrupos de pacientes no mejoran satisfactoriamente. En particular, los pacientes críticamente enfermos con sepsis, shock séptico o lesión renal aguda son más problemáticos para los infectólogos, los médicos de terapia intensiva y los farmacéuticos clínicos y farmacólogos.

En los estudios de sepsis y shock séptico, las intervenciones que optimizaron la antibióticoterapia mejoraron la evolución de la mayoría de los pacientes. La administración precoz y apropiada de antibióticos reduce las tasas de mortalidad pero hay poca información respecto del efecto sobre el resultado clínico de los regímenes con dosis apropiados.

Aunque hay datos importantes sobre el efecto que surge de la relación entre la exposición a los antibióticos y la muerte de las bacterias in vitro y en animales, el efecto de la exposición a los antibióticos sobre la mortalidad no ha sido definido en forma precisa, aunque algunos trabajos han estudiado esa relación, principalmente estudios de observación o retrospectivos.

¿Dosis que sirven para todos?
 
Los resultados de estudios aleatorizados y controlados realizados por van Lent-Evers y col. sobre aminoglucósidos mostraron que una intervención destinada al monitoreo terapéutico del fármaco (también descrito como manejo terapéutico de fármacos) en una cohorte general de pacientes en un hospital redujo significativamente su estancia hospitalaria (promedio 20,3 días) comparado con la duración de la internación de los pacientes sin este tipo de monitoreo (26,3 días).

Al menos el análisis de estudios de cohorte retrospectivos, de quinolonas, β lactámicos, glcucopéptidos y  linezolida mostró ventajas en términos de curación clínica, mortalidad, o ambas, como así el logro de los índices farmacocinéticos y farmacodinámicos deseados. El mayor problema para los médicos es asegurar que la dosificación alcance los índices deseados para todos los pacientes.

La información acerca de la dosificación efectiva de los antibióticos, especialmente para todos los pacientes críticos, no suele estar incluida en las guías terapéuticas—la elección de la dosis para cada paciente suele basarse en el prospecto del producto. Sin embargo, la información del producto está basada en estudios que investigan la dosificación en pacientes que no están en estado crítico, para luego, extrapolar los resultados para los pacientes graves, lo cual podría ser impreciso para esta población.

Muchos pacientes críticamente enfermos tienen una gran alteración de las características farmacocinéticas, lo cual podría reducir la posibilidad de alcanzar el objetivo farmacocinético / farmacodinámico que favorezca un buen resultado clínico. Aun las guías de dosificación general para los pacientes en UCI no ofrecerían una solución satisfactoria porque los pacientes críticamente enfermos tienen una gran variabilidad farmacocinética. Dicha variabilidad reduce la posibilidad de predecir las dosis terapéuticas de antibióticos para cada paciente, lo cual potencialmente podría empeorar su evolución.

Luego de muchos años de tratar con antibióticos a los pacientes críticamente enfermos mediante una estrategia de “dosis que sirven para todos” existe una sólida justificación para adoptar un enfoque de dosificación personalizado. Este cambio se basa también en el problema derivado del menor desarrollo de antibióticos, la necesidad de hacer un mejor uso de los que actualmente están disponibles y el creciente problema de la resistencia antibiótica.

En los pacientes críticamente enfermos internados en UCI se observan alteraciones farmacocinéticas provocadas por las modificaciones fisiológicas que con frecuencia se producen en ellos, y por los problemas derivados de la menor sensibilidad a los antibióticos de los organismos bacterianos. Tanto la farmacocinética como la farmacodinámica, solas o en conjunto, afectan su relación y, a su vez, la magnitud de la relación farmacocinética/farmacodinámico objetivo. Por lo tanto, los autores han propuesto una solución personalizando las estrategias de dosificación, recurriendo a diferentes técnicas a la cabecera del paciente basadas en paquetes de software.


Problema 1: efecto de la enfermedad crítica sobre la farmacocinética de los antibióticos

Generalidades

En la enfermedad crítica se produce la disfunción de uno o varios sistemas, y en los pacientes críticamente enfermos cambiarían sustancialmente las concentraciones de antibióticos que se observan en los pacientes que no sufren esa condición. Sin el ajuste racional de las dosis, esos cambios en las concentraciones farmacológicas pueden predisponer a los pacientes a no obtener un buen resultado clínico, la a emergencia de resistencia antimicrobiana, y aun, a efectos tóxicos del fármaco. Por lo tanto, el primer paso que cumplen los autores es comprobar el efecto farmacocinético causado por la disfunción cardiovascular, renal, pulmonar y hepática.

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Sistema cardiovascular

A menudo, los pacientes críticamente enfermos tienen una respuesta inflamatoria sistémica causada por los cambios patológicos existentes en los cuadros infecciosos y no infecciosos. La principal consecuencia del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, particularmente en los pacientes con sepsis grave y shock séptico, es la extravasación líquida extrema hacia el espacio intersticial, por el daño endotelial y el pasaje capilar. Esta extravasación, conocida como tercer especio, provoca hipotensión; en respuesta, los médicos prescriben grandes volúmenes de líquidos de reanimación que podrían también distribuirse en el líquido intersticial y en consecuencia, aumentar sustancialmente el volumen intersticial.

Para los antibióticos hidrofílicos, un aumento del volumen intersticial conduciría a un gran aumento del volumen de distribución. Por el contrario, los antibióticos lipofílicos (por ej., las fluoroquinolonas y los macrólidos) poseen por si mismos un volumen de distribución mayor, el  que generalmente no suele ser afectado por dicho movimiento de líquidos o su administración. En los pacientes críticamente enfermos, el volumen de distribución para los antibióticos hidrofílicos como los aminoglucósidos, β lactámicos, glucopéptidos y linezolida puede ser hasta 2 veces superior.

"Es posible que la mayoría de los pacientes críticamente enfermos tenga menor exposición antibiótica cuando se utilizan las dosis estándar"

La hipoalbuminemia, definida como la concentración de albúmina sérica <25 g/L, es un trastorno común pero frecuentemente desatendido en la UCI (incidencia 40–50%). Ulldemolins y col. han revisado en detalle la hipoalbuminemia y concluyeron que su efecto sobre las características farmacocinéticas de los antibióticos en los pacientes críticamente enfermos podría tener importancia clínica. La hipoalbuminemia podría aumentar la fracción no unida de los fármacos que se unen a las proteínas, como los antibióticos.

Las fracciones de antibióticos no unidas están disponibles no solo para ser eliminadas sino también para su distribución. Para los antibióticos con una afinidad moderada a elevada a las proteínas (por ej., ceftriaxona, flucloxacilina, ertapenem, y daptomcina), el volumen de distribución aumenta hasta un 100% en los pacientes críticamente enfermos con hipoalbuminemia. Los cambios en los líquidos y la ligadura alterada a las proteínas que se observan a menudo en los pacientes con ventilación mecánica aumentan el volumen de distribución.

Un volumen de distribución aumentado reduciría la concentración pico de los fármacos, lo cual a su vez disminuiría la efectividad de los antibióticos concentración dependientes (por ej., los aminoglucósidos). Estos fármacos necesitan una relación elevada entre la concentración máxima de antibióticos no ligados y la concentración inhibitoria mínima (CIM) y, una relación elevada del área bajo la curva de concentración-tiempo con la CIM necesaria para la muerte bacteriana máxima.

Sin embargo, para un fármaco con una unión a las proteínas elevada (por ej., la daptomicina), la hipoalbuminemia probablemente conducirá a una fracción libre de antibióticos elevada en la primera parte del intervalo de dosificación, lo que provocaría que las moléculas no unidas alcancen una concentración desventajosamente elevada.

Por el contrario, en los pacientes críticamente enfermos, para los antibióticos β lactámicos que son tiempo dependientes, los cambios en el volumen de distribución  y en la unión a las proteínas pueden provocar concentraciones de las fracciones no unidas bajas después del intervalo de dosificación. En los pacientes críticamente enfermos, las concentraciones de antibióticos no unidas podrían estar en un rango terapéutico subóptimo y poner a los pacientes en riesgo de fracaso terapéutico.

Es importante destacar que la mayor gravedad de la enfermedad se asocia con un volumen de distribución mayor, de manera que es posible que la mayoría de los pacientes críticamente enfermos tenga menor exposición antibiótica cuando se utilizan las dosis estándar, al menos en los primeros días del tratamiento.

Con la recuperación de la infección, el volumen de distribución retorna a la normalidad y en los cursos terapéuticos prolongados es necesario ir modificando las dosis. Para todas las clases de antibióticos, incluyendo los que dependen de la concentración, un volumen de distribución aumentado podría retrasar el tiempo necesario para alcanzar las concentraciones terapéuticas.

Los antibióticos necesitan alcanzar concentraciones efectivas en el líquido intersticial de los tejidos, porque ése es el sitio de la mayoría de las infecciones. Sin embargo, las infecciones graves pueden causar disfunciones vasculares como la insuficiencia microvascular, la cual pueden alterar la liberación de los fármacos hacia los tejidos. Varios estudios informan que en los pacientes con infecciones graves varios antibióticos tienen una mala penetración tisular.

Los antibióticos investigados en esos estudios fueron la fosfomicina, la piperacilina y la levofloxacina; también es común que en la primera fase del tratamiento existan concentraciones tisulares subterapéuticas de todos esos antibióticos, sobre todo en los pacientes con shock séptico que también reciben vasopresores. Por lo tanto, al menos para los antibióticos antes mencionados, las concentraciones plasmáticas podrían ser un reflejo impreciso de las concentraciones tisulares.

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Sistema renal

Muchos antibióticos ampliamente utilizados en los pacientes críticamente enfermos son eliminados por el riñón, y por lo tanto sus concentraciones estarán afectadas por las alteraciones de la función renal. Aunque en presencia de lesión renal aguda es habitual reducir las dosis de antibióticos para evitar sus efectos tóxicos, algunos pacientes críticamente enfermos pueden tener mayor depuración renal debido al aumento del filtrado glomerular.

El aumento de la depuración renal, definida por un clearance de creatinina de al menos 130 mL/min, es una causa posible de subdosificación, y por lo tanto, algunos pacientes críticamente enfermos con insuficiencia renal podrían necesitar un régimen intensivo de antibióticos. El aumento de la depuración renal deriva de la respuesta fisiopatológica a la infección y las intervenciones terapéuticas (por ej., líquidos de reanimación y vasopresores) que también se asocian con un aumento precoz del gasto cardíaco y un mayor flujo sanguíneo a los órganos blanco.

La mayor perfusión de los riñones favorece la liberación de los fármacos y por lo tanto aumenta sustancialmente el filtrado glomerular y la depuración de los solutos que se eliminan por el riñón, incluyendo antibióticos, como los aminoglucósidos, los β lactámicos y los glucopéptidos. En los pacientes críticamente enfermos con creatininemia normal suele observarse un aumento de la depuración renal, lo que a menudo sucede en los hombres más jóvenes (<55 años) con trauma, sepsis, quemaduras, neoplasias hematológicas o pancreatitis.

En una investigación de Udy y col., hasta el 82% de los pacientes con depuración renal aumentada no alcanzó las concentraciones terapéuticas de antibióticos utilizando las dosis estándar. Cualquier reducción de la perfusión renal, incluyendo la insuficiencia microcirculatoria, podría provocar la lesión renal aguda y reducir la depuración de los antibióticos que se eliminan por la orina.

"La sepsis en presencia de terapia de reemplazo renal se asocia con un 50% más de probabilidad de muerte"

La insuficiencia renal aguda se identifica por el aumento de la creatininemia o la reducción de la diuresis, y necesita disminuir apropiadamente las dosis de antibióticos para asegurar el tratamiento sin que se produzcan efectos tóxicos. Sin embargo, en presencia de insuficiencia renal aguda no es necesario reducir mucho las dosis de los fármacos que poseen un amplio índice terapéutico y varias vías de eliminación, para los cuales la proporción de la depuración a través de las vías extra renales es de moderada a elevada (por ej., la ceftriaxona, la flucloxacilina y la ciprofloxacina se eliminan por el riñón y el hígado).

Si la lesión renal aguda es grave, podría prescribirse la terapia de reemplazo renal para depurar los productos de desecho metabólico o eliminar el líquido. Este tratamiento podría incluir el reemplazo renal continuo, o la hemodiálisis intermitente o, una forma combinada de ambos, como la diálisis sostenida de baja eficiencia; la terapia de reemplazo continua es la forma más usada en los pacientes críticamente enfermos, aunque cada vez se recurre más a las formas combinadas. En general, los fármacos con un volumen de distribución elevado (>1 l/kg), los fármacos lipofílicos o los que se unen mucho a las proteínas (>80%) o los tres, se eliminan mal mediante la terapia de reemplazo renal.

La sepsis en presencia de terapia de reemplazo renal se asocia con un 50% más de probabilidad de muerte, comparada con la terapia de reemplazo renal sola. El aumento del riesgo se debería en parte a las dificultades para dosificar los antibióticos en los pacientes con sepsis. La terapia de reemplazo renal no tiene un enfoque estándar, con excepción de la hemodiálisis intermitente, de modo que la depuración del antibiótico varía mucho según el método y el contexto en que se utiliza.

Algunos informes llaman la atención sobre el problema para dosificar la vancomicina, la ciprofloxacina y los β lactámicos, porque el 10 al 50% de los pacientes críticamente enfermos que participaron en esos estudios no alcanzaron las concentraciones deseadas de antibióticos. Lo ideal es que la dosificación de antibióticos sea adaptada a cada paciente, al método de terapia de reemplazo renal y al contexto.

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Sistema pulmonar

La neumonía es la infección más común en los pacientes críticamente enfermos y una causa importante de morbilidad y mortalidad en los pacientes de las UCI (especialmente como una complicación de la ventilación mecánica). La administración óptima de antibióticos para los pacientes ventilados con diagnóstico de neumonía nosocomial podría presentar un problema, en especial cuando se asocian varios factores relacionados con el paciente, los cambios patológicos y los factores que pueden afectar la penetración del fármaco en el sitio de la infección, los que deben ser tenidos en cuenta.

Se cree que el compartimiento alveolar como el líquido que recubre el epitelio es el sitio mensurable más accesible donde se acumulan los patógenos extracelulares, y por lo tanto el éxito terapéutico depende de las concentraciones de antibióticos en el líquido que recubre el epitelio.

Después de la administración sistémica, el antibiótico primero atraviesa la barrera capilar alveolar y luego llega al líquido de recubrimiento epitelial, donde actúa. El pasaje a través de esa barrera podría estar afectado por las características fisicoquímicas (por ej., lipofilia) y farmacocinéticas (por ej., el nivel de unión a las proteínas) del antibiótico, y las características específicas del paciente (por ej., la inflamación o la enfermedad pulmonar crónica, o ambas). El grado de penetración del antibiótico en el líquido de recubrimiento epitelial depende de la relación entre la exposición dicho líquido con la exposición en el plasma.

En el contexto fisicoquímico del antibiótico, los antibióticos más lipofílicos (como las fluoroquinolonas, los macrólidos y las oxazolidinonas) tienen una relación entre el líquido que recubre el epitelio y la exposición en el plasma <1. Esa relación de exposición elevada no siempre está presente con los antibióticos hidrofílicos, aunque las relaciones podrían ser subestimadas debido a errores técnicos. Aun cuando las concentraciones sanguíneas de los antibióticos podrían parecer terapéuticas, las concentraciones en el líquido de recubrimiento epitelial podrían ser insuficientes, especialmente si la sensibilidad bacteriana es baja.

Por lo tanto, para los fármacos hidrofílicos, algunos investigadores sugieren que en los pacientes con neumonía nosocomial grave se utilicen dosis más elevadas. Como alternativa, la aplicación de otros modos de administración como la infusión extendida o continua de antibióticos β lactámicos, o la administración mediante nebulizaciones, podrían ser usadas para elevar las concentraciones de antibióticos en el líquido de recubrimiento epitelial.

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Sistema hepático

En la sepsis grave y el shock séptico, la disfunción hepática podría reducir el metabolismo y la depuración del fármaco. Sin embargo, hay pocos datos disponibles para guiar el ajuste de la dosis de antibiótico en los pacientes críticamente enfermos con disfunción hepática.


Problema 2: sensibilidad bacteriana a los antibióticos reducida

"Las infecciones en la UCI suelen estar provocadas por patógenos con una CIM más elevada que en otros contextos clínicos"

Para calcular la dosis de antibiótico necesaria es muy importante determinar su CIM contra el patógeno; dicha concentración es un factor importante para la relación farmacocinética/farmacodinámica que define cuánta exposición antibiótica se requiere para alcanzar una relación farmacocinético/farmacodinámico objetivo que se asocie con el máximo de efectividad.

Las infecciones en la UCI suelen estar provocadas por patógenos con una CIM más elevada que en otros contextos clínicos. Por ejemplo, en un estudio alemán de aislados predominantemente Gram negativos, las CIM de doripenem, meropenem e imipenem necesarias para eliminar al 90% de los patógenos fueron mayores en los pacientes críticamente enfermos que en los pacientes sin esa condición (4 veces mayor con doripenem y 8 veces mayor con meropenem e imipenem).

Para un antibiótico, la exposición farmacocinética necesaria para alcanzar el umbral de relación farmacocinética/farmacodinámica aumenta proporcionalmente con el incremento de la CIM. Por ejemplo, si se administra vancomicina para la neumonía asociada a la atención de la salud, se podría usar una relación farmacocinética/farmacodinámica objetivo del área bajo la curva de  concentración-tiempo entre las 0 y las 24 horas de hasta 400 mg/L/hora.

En este caso, si un Staphylococcus aureus resistente a la meticilina tiene una CIM de vancomicina de 0,5 mg/L, entonces es necesario un valor del área bajo la curva (0-24 horas) de 200 mg/L/hora. Esta concentración podría alcanzarse sin problemas con una disminución de la concentración >10 mg/L. Sin embargo, si la CIM es de 2 mg/L, entonces se requiere un valor del área bajo la curva (0-24) de 800 mg/L/h. Esta concentración, a su vez necesitaría una disminución de la concentración >20–25 mg/L, lo cual aumentaría sustancialmente el riesgo de efectos tóxicos relacionados con el fármaco. En este caso de una CIM elevada, sería necesario otro antibiótico o una terapia combinada.

Este ejemplo muestra algunos problemas que impedirían la dosificación óptima de antibióticos en presencia de bacterias con menor sensibilidad. El conocimiento de la sensibilidad al antibiótico ayudará a elegir la dosificación requerida para los pacientes críticamente enfermos. Otra dificultad es la menor sensibilidad bacteriana a los antibióticos más usados, particularmente en los pacientes críticamente enfermos, y por lo tanto, se recomienda hacer una vigilancia sistemática.

Los programas de vigilancia deben informar las CIM de las UCI aparate de las correspondientes a las salas de atención, porque se han observado diferencias en la sensibilidad a los antibióticos entre ambas. En general, la mayoría de los laboratorios informa la sensibilidad a los antibióticos de las bacterias, clasificándolas como sensibles, de sensibilidad intermedia o resistentes, sobre la base de los puntos de corte de las CIM (por el cual una bacteria se considera sensible o resistente a un antibiótico específico).

Aunque este enfoque es adecuado para muchas situaciones clínicas porque establece sin ambigüedades cuándo no se debe administrar un antibiótico, o si un antibiótico es inadecuado para un paciente crítico con una farmacocinética alterada porque la sensibilidad al antibiótico está cercana al punto de corte correspondiente a la sensibilidad intermedia o la resistencia.

En tales pacientes, es posible que no se alcance una adecuada relación farmacocinética/farmacodinámica objetivo, aun si el punto de corte para los organismos bacterianos les da el carácter de sensible para un antibiótico en particular. Por lo tanto, para calcular con precisión la exposición farmacocinética para alcanzar los objetivos farmacocinéticos/farmacodinámicos en un paciente determinado, es importante contar con los datos de la CIM para un patógeno— para obtener esos datos se podrían contratar laboratorios de microbiología locales.

Otro tema importante para el tratamiento de las infecciones en los pacientes críticamente enfermos es que el punto de corte de la CIM reportado por grupos como el European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing y el Clinical and Laboratory Standards Institute suele derivan de la exposición a antibióticos de pacientes que no están en estado crítico.

Si la farmacocinética de un paciente dado ha variado notablemente y el paciente está infectado por un patógeno con una CIM casi resistente o resistente, entonces la administración de un régimen estándar ya fijado tiene mayor probabilidad de utilizar dosis inferiores a las necesarias. En vista de estos problemas inherentes a la dosificación del antibiótico relacionados con la fisiopatología, la farmacocinética y la menor sensibilidad bacteriana, ¿qué se puede hacer para fortalecer la probabilidad de resultados positivos del tratamiento antibiótico para los pacientes críticos?


Solución posible: dosificación personalizada de antibióticos para los pacientes críticamente enfermos

Enfoques

Posiblemente, los mejores resultados terapéuticos para los pacientes infectados se obtienen cuando se logra asociar la relación farmacocinética/farmacodinámica objetivo con la actividad máxima del antibiótico. A partir de la década de 1980 se comenzaron a utilizar modelos de farmacocinética/farmacodinámica in vitro e in vivo que permitieron describir con precisión los objetivos que se asocian con el efecto antibiótico máximo. Los análisis clínicos, en su mayoría, han descrito objetivos farmacocinético/farmacodinámicos que no difieren de los objetivos utilizados en los estudios preclínicos.

Varios objetivos descritos en los ensayos preclínicos y clínicos podrían ser los objetivos terapéuticos para la dosificación optimizada por la individualización. Para aumentar la probabilidad de alcanzar los objetivos terapéuticos de los antibióticos administrados por vía sistémica, se pueden usar dos estrategias principales destinadas a ajustar los regímenes estándar: técnicas de administración modificadas como la dosis única diaria o la infusión prolongada, las cuales suelen basarse en estudios de un régimen de dosificación específico, o en dosis ajustadas guiadas por el monitoreo terapéutico del fármaco o, por la aplicación de ambos enfoques.

Técnicas de administración mejoradas

Muchos estudios farmacocinéticos han aplicado dosificaciones simuladas para identificar a los mejores regímenes que pueden alcanzar los objetivos farmacocinéticos/farmacodinámicos para las infecciones causadas por organismos con mayor CIM que la normal o para los pacientes con farmacocinética alterada. Dicho enfoque de dosificación no estuvo personalizado ya que se utilizó en una población, pero es una forma de adaptación terapéutica diseñada para mejorar la efectividad antibiótica.

La dosificación basada en modelos farmacocinéticos/farmacodinámicos ha cambiado la manera de prescribir los aminoglucósidos en la práctica clínica, de 3 veces/día a 1 vez/día, y ha mejorado la seguridad y efectividad de esos compuestos. Debido a esta mejora, el aumento de los intervalos entre las dosis de aminoglucósidos se ha tomado como el estándar de la prescripción de antibióticos.

Se han publicado varios estudios de β lactámicos cuyos resultados, en conjunto, indican que la infusión de β lactámicos en los pacientes críticamente enfermos debe ser extendida (40–50% del intervalo de dosificación [3–4 horas], o en infusión continua), porque esta modalidad tiene más posibilidad de alcanzar el objetivo farmacocinético/farmacodinámico que la dosificación en bolo estándar. Algunos estudios han investigado el valor clínico de las infusiones extendidas en ensayos prospectivos aleatorizados controlados, y sus resultados indican que son ventajosas en los pacientes críticamente enfermos con sepsis grave.

Aunque algunos metaanálisis de esos estudios no han podido cuantificar las ventajas definitivas de las infusiones intermitentes o extendidas de β lactámicos, a menudo esos estudios no han sido estratificados para pacientes con farmacocinética alterada o sensibilidad bacteriana reducida. Por ejemplo, en una investigación de Arnold y col. se modificó la dosificación de los β lactámicos en pacientes internados en una UCI, y se cambió la infusión intermitente por la infusión extendida, pero se comprobó que este enfoque no ofreció ventajas clínicas.

Este resultado se debió probablemente a la elevada proporción de patógenos sensibles en esa UCI particular que tenían una CIM baja, lo que significa que las infusiones estándar casi habían obtenido los umbrales de relación farmacocinética/farmacodinámica necesarios para la mayoría de los pacientes. Los médicos deben averiguar si los pacientes, los patógenos o ambos podrían no responder al régimen estándar fijado, porque podría requerirse un enfoque diferente para dosificar a todos los pacientes y conseguir ventajas terapéuticas.

En una investigación de Lodise y col., 129 infusiones extendidas de piperacilina–tazobactam para tratar infecciones por Pseudomonas aeruginosa fueron clínicamente efectivas en pacientes críticamente enfermos. Algunos estudios de vancomicina han comparado la infusión continua con la dosificación intermitente y en general, los resultados fueron equivalentes para ambas técnicas. Los resultados de un solo estudio realizado por Rello y col. han mostrado ventajas clínicas potenciales de la infusión continua comparada con la infusión intermitente de vancomicina.

Es probable que el mérito de la infusión continua de vancomicina esté relacionado con un logro más consistente de los objetivos farmacocinéticos/farmacodinámicos, aunque en ese estudio no se ha evaluado el efecto de la infusión continua de antibióticos sobre la resistencia antibiótica. En general, cuando se cuenta con los valores de la CIM que justifiquen el cambio empírico, las dosis de antibióticos, su frecuencia o el modo de administración pueden ser modificados en los pacientes de UCI.

Ajuste de la dosis de antibiótico guiado por el monitoreo terapéutico del fármaco

Clásicamente, el monitoreo terapéutico del fármaco se utiliza para minimizar los efectos tóxicos, pero en los pacientes críticamente enfermos también es útil para optimizar la dosificación en presencia de cambios farmacocinéticos muy marcados. El monitoreo terapéutico del fármaco se basa en la medición directa de las concentraciones séricas del antibiótico y el envío oportuno de la información a los médicos que luego deben interpretar los resultados en para obtener rangos terapéuticos.

Para establecer que una concentración medida es la adecuada se puede interpretar comparándola directamente con el valor de la concentración esperado para conseguir un objetivo terapéutico, o estimando la exposición al antibiótico mediante la técnica de regresión no lineal o la técnica de Byesian. Luego, las dosis pueden ser aumentadas o disminuidas de acuerdo a la predicción de los médicos o de cualquier software de dosificación que se utilice.

Es importante medir la concentración del fármaco no unido a las proteínas en una muestra de sangre, para hacer una interpretación más precisa de la exposición al fármaco, porque solamente el fármaco es microbiológicamente activo. El conocimiento de las concentraciones libres es más importante para los antibióticos que tienen un elevado porcentaje de unión en el plasma. Asimismo, los resultados de las concentraciones deben estar oportunamente disponibles, a fin de poder ajustar rápidamente las dosis.

En vista de la naturaleza dinámica de la farmacocinética en los pacientes que están gravemente enfermos, un gran retraso para ajustar las dosis puede ser inadecuado. Para el monitoreo terapéutico del fármaco, también deben estar disponibles el valor de la CIM del antibiótico para el organismo, y los objetivos farmacocinéticos.

Hasta la fecha, hay varios informes del monitoreo terapéutico del fármaco para los antibióticos en los pacientes críticamente enfermos incluidos en las investigaciones de aminoglucósidos, y glucopéptidos, β lactámicos, linezolida y quinolonas. Sin embargo, pocos estudios han comparado los resultados clínicos del monitoreo terapéutico del fármaco con los resultados obtenidos sin esta intervención, y por lo tanto, se debe evaluar rigurosa y prospectivamente el tratamiento personalizado de los pacientes críticamente enfermos.

Los nomogramas de dosificación para el ajuste de las dosis de antibióticos son ampliamente usados en muchas especialidades clínicas. Estos nomogramas comparan la concentración medida del antibiótico prescrito en un determinado momento con un gráfico que muestra el rango terapéutico de las concentraciones en el mismo momento. La dosis de antibiótico puede entonces ser aumentada o disminuida tanto como sea necesario para asegurar que su próxima medición esté en el rango terapéutico. Estos nomogramas son sencillos para usar y populares entre los médicos.

Los nomogramas más ampliamente disponibles son los de la vancoomicina y los aminoglucósidos porque esos fármacos tienen umbrales de toxicidad elevados (por ej., tienen un índice terapéutico bajo) y han sido probados en ensayos disponibles, y con frecuencia son usados para el monitoreo del fármaco por farmacéuticos y médicos. Sin embargo, una limitación de muchos nomogramas para hacer un ajuste apropiado de las dosis en pacientes críticamente enfermos es que raramente están diseñados para cumplir con los objetivos farmacocinéticos/farmacodinámicos y con poca frecuencia se basan en la experiencia clínica.

Para calcular las variables farmacocinéticas básicas como el área bajo la curva, el clearance, la tasa de eliminación constante, la CIM en el intervalo de las dosis y la concentración mínima se puede aplicar el análisis de regresión lineal a una serie de valores de concentración en diferentes momentos. Para calcular la dosis de un antibiótico, los valores medidos o calculados del área bajo la curva de concentración-tiempo, concentración máxima del antibiótico en un intervalo de dosificación o concentraciones disminuidas, o ambas, pueden compararse con la relación farmacocinética/farmacodinámica objetivo del antibiótico prescrito, y aumentar o disminuir empíricamente la dosis según necesidad.

Para  muchos antibióticos usados en pacientes críticamente enfermos se han desarrollado modelos farmacocinéticos de población. Un inconveniente de muchos de esos modelos es que la gran variabilidad farmacocinética de esos pacientes impide su captura porque el tamaño de la muestra utilizada en muchos de esos estudios suele ser demasiado pequeño (10 a 20 pacientes). Sin embargo, estos modelos de población probablemente son más precisos que un modelo derivado de otro grupo de pacientes.

La mayor precisión para adaptar la dosis según las concentraciones del fármaco podría asegurarse mediante un enfoque de  control estocástico, y definir el momento y el número de muestras que se deben tomar para luego ser utilizado para establecer las dosis. Este enfoque es particularmente útil para los fármacos con una elevada variabilidad farmacocinética como el voriconazol.

La precisión para establecer la dosis es mayor si el número de concentraciones de antibiótico en diferentes intervalos de la dosificación es más elevado. El ajuste de la dosis de Bayesian se hace para asegurar la exposición adecuada al antibiótico para cada paciente, respetando  la relación farmacocinética/farmacodinámica objetivo. El modelo contiene una serie de ecuaciones matemáticas que incluyen estimaciones de los parámetros y su distribución para la depuración y el volumen de distribución.

Un paciente críticamente enfermo recibe la primera dosis según el criterio médico, el que  preferentemente elige una estrategia que posibilite alcanzar los objetivos farmacocinéticos y farmacodinámicos (por ej., dosis de carga de vancomicina o una infusión extendida de β lactámicos). Durante el primer intervalo de dosis o los intervalos posteriores se deben tomar ≥1 muestras de sangre, para calcular las variables farmacocinéticas del paciente para un antibiótico.

Las  muestras pueden ser analizadas posteriormente (por ej., dentro de las 6 horas) y, si se cuenta con un paquete de software, el mismo puede ayudar a calcular la dosificación del antibiótico, registrar la historia de la dosificación, las concentraciones del fármaco, la CIM para el patógeno y, los datos necesarios del paciente (por ej., peso o creatininemia). El software podría luego combinar los datos recogidos del paciente con los datos del modelo farmacocinético de población y luego calcular los valores de los parámetros farmacocinéticos de Bayesian. Luego, se podría calcular la dosis apropiada necesaria para alcanzar la relación farmacocinética / farmacodinámica objetivo para ese paciente en particular, y ser utilizados en el próximo intervalo de dosis.

Hay muchos programas que aplican diferentes enfoques para calcular las dosis personalizadas de antibióticos. Se destaca que no todos los programas contienen todos los antibióticos importantes, aunque pueden incluirse los modelos farmacocinéticos que han sido desarrollados en muchos estados. Para asegurarse que se puede establecer una dosificación apropiada de un antibiótico a la cabecera del paciente, muchos de esos programas tienen, o tendrán, interfaces de registros médicos electrónicas y aplicaciones en teléfonos inteligentes que pueden ser usados a la cabecera del paciente. Sobre la base de la mejor evidencia disponible, los autores sugieren el siguiente proceso para la personalización de las dosis de antibióticos en pacientes críticamente enfermos:

1) Diagnosticar la infección y seleccionar un antibiótico.

2) Establecer las características fisiológicas del paciente (peso, sexo, clearance de creatinina, albuminemia, estado de sobrecarga de líquidos, presencia de circuitos extracorporales).

3) Estimar la primera dosis de antibiótico según las características del paciente y los datos basales de la sensibilidad bacteriana en la UCI local, posiblemente con el software apropiado.

4) Aplicar oportunamente la dosis calculada, una vez hecho el diagnóstico.

5) Tomar muestras de sangre en momentos preestablecidos para ser analizarlas oportunamente. El médico podría entonces introducir en el software los datos de concentración-tiempo de las muestras de sangre y los datos de las covariables del paciente, para personalizar un régimen de dosificación que permita que el paciente alcance el objetivo farmacocinético y farmacodinámico basado en la evidencia. Siempre que estén disponibles, a la hora de calcular la dosificación se deberán considerar los datos del patógeno específico.


Conclusiones

Los pacientes críticamente enfermos tienen una gran variación farmacocinética comparados con los pacientes sin enfermedades graves. Por otra parte, esos pacientes tienen mayor posibilidad de estar infectados por bacterias menos sensibles a los antibióticos.

La actividad máxima del antibiótico que se consigue con las estrategias tradicionales de dosificación de antibióticos no permiten alcanzar los objetivos farmacodinámicos/farmacocineticos que requieren los pacientes críticamente enfermos, lo que aumenta el riesgo de malos resultados clínicos, o de desarrollar resistencia, o ambos. 

Por lo tanto, para optimizar la dosificación de los antibióticos en la UCI es necesario tener un enfoque personalizado que tenga en cuenta la CIM de un antibiótico para el patógeno infectante y seleccionar un régimen de dosificación que posibilite obtener la relación farmacocinética/farmacodinámica necesaria para lograr buenos resultados.

El manejo terapéutico proactivo de otros antibióticos diferentes de la vancomicina y aminoglucósidos debe ser comunicado a un nivel superior y puesto a disposición de todos los hospitales. Las concentraciones personalizadas de antibióticos combinadas con programas de software que calculan las dosis individuales podrían aumentar la precisión de la dosificación del antibiótico, y permitir el alcance del objetivo farmacocinético y farmacodinámico como así favorecer el resultado clínico en todos los pacientes.

♦ Traducción y rresumen objetivo: Dra. Marta Papponetti

 

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