Respuesta alterada | 27 ABR 15

El síndrome de intestino irritable y el estrés

La hipervigilancia y la activación ante los estresantes relacionados con los síntomas en pacientes con síndrome de intestino irritable se deberían a un déficit para extinguir las respuestas de miedo condicionado.
Autor/a: Dres. Labus J, Hubbard C, Mayer E y colaboradores Fuente: SIIC Gastroenterology 145(6):1253-1261, Dic 2013

Introducción y objetivos

Los pacientes con síndrome de intestino irritable (SII) presentan dolor y malestar abdominal crónico y recurrente, modificación del ritmo evacuatorio y ansiedad, entre otros síntomas. De acuerdo con la información disponible, la hipervigilancia y la activación ante los estresantes relacionados con los síntomas en pacientes con SII se deberían a un déficit para extinguir las respuestas de miedo condicionado. Esto resultaría en la persistencia sintomática, aun en ausencia de trastornos viscerales.

Según lo observado en pacientes con SII postinfeccioso, puede existir una alteración de los procesos de aprendizaje. En ese caso, el paciente es incapaz de extinguir la asociación entre la actividad gastrointestinal y el dolor abdominal relacionado con la infección aguda, lo cual resulta en hipervigilancia hacia las señales intestinales.

La respuesta al estrés es coordinada principalmente por el factor liberador de corticotrofina (CRF), el cual actúa sobre blancos periféricos y centrales que generan respuestas autonómicas, neuroquímicas y conductuales. La alteración de este sistema se asocia con trastornos psiquiátricos y sensibilidad al estrés. Esto incluye los trastornos de ansiedad y el SII. De acuerdo con la información obtenida en estudios anteriores, un factor importante para lograr una respuesta adecuada a la terapia cognitivo conductual en presencia de SII es la extinción de las respuestas de miedo condicionado hacia las sensaciones y señales gastrointestinales. Los autores del presente estudio propusieron que la cronicidad de los síntomas del SII se vincula con un proceso de aprendizaje emocional.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar el efecto del antagonista de los receptores tipo 1 para CRF (CRF-R1), denominado GW876008, sobre las respuestas cerebrales durante el proceso de adquisición y extinción del miedo condicionado ante el dolor abdominal en mujeres con SII. Dicho efecto fue evaluado mediante resonancia magnética funcional y pruebas de respuesta de conductancia cutánea en mujeres con SII y controles sanos.

Los autores propusieron que las pacientes con SII presentarían una alteración del condicionamiento del miedo y la extinción asociada con un aumento de la respuesta del sistema nervioso simpático y una alteración de la actividad de los circuitos cerebrales relacionados con el miedo. En segundo lugar, se propuso que la administración aguda de GW876008 regula la actividad de las vías mencionadas en pacientes con SII durante la adquisición y la extinción. Esto resultaría en la normalización de la respuesta exacerbada de las pacientes con SII.


Pacientes y métodos

El presente estudio fue aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y cruzado. Participaron mujeres diestras, de las cuales 14 padecían SII, en tanto que 17 integraron el grupo control. El diagnóstico de SII fue efectuado por profesionales con experiencia en la enfermedad. En la mayoría de las pacientes con SII predominaba la constipación. Ninguna participante padecía trastornos psiquiátricos ni recibía drogas de acción central. Todas las pacientes fueron evaluadas durante la fase folicular del ciclo menstrual.

Luego de una consulta inicial destinada a la detección sistemática y a la familiarización de las pacientes con el estudio, se llevaron a cabo tres evaluaciones separadas por un período aproximado de un mes. Las pacientes fueron distribuidas en forma aleatoria para recibir tratamiento con 20 y 200 mg de GW876008 o placebo.

El experimento llevado a cabo consistió en la aplicación de un paradigma de miedo condicionado compuesto por tres etapas. El estímulo incondicionado fue el dolor aplicado en el cuadrante inferior izquierdo del abdomen, en tanto que el estímulo condicionado fue un indicio visual representado por una luz roja. La primera fase fue la de adquisición e incluyó cinco instancias de presentación del indicio visual seguida por la aplicación de un estimulo abdominal aversivo.

En la segunda fase, el indicio fue seguido por un estímulo aversivo sólo en la mitad de las pruebas, que fueron diez en total. Finalmente, tuvo lugar la etapa de extinción, que consistió en la aplicación de indicios no seguida por la aplicación de un estímulo aversivo. Esta última prueba se realizó cinco veces.

Para aplicar el estímulo incondicionado se utilizaron dos electrodos aplicados en la región abdominal cercana al colon sigmoides. Debido al temor de experimentar dolor en dicha región abdominal, las pacientes presentarían ansiedad anticipatoria e hipervigilancia. La estimulación eléctrica transcutánea se aplicó mediante un estimulador de corriente continua.

Para cada participante se habían definido umbrales de dolor. De acuerdo con la información disponible, la expectativa de dolor abdominal activa el tálamo, la corteza cingulada y la ínsula anterior derecha. Antes de iniciar la prueba de condicionamiento del miedo y aprendizaje, las pacientes fueron expuestas a imágenes de rostros con expresión emocional. Luego tuvo lugar la anticipación o el temor ante la aplicación del estimulo doloroso a nivel abdominal.


Resultados

Las pacientes con SII presentaban un nivel de ansiedad ligeramente superior en comparación con el grupo control, aunque dicha ansiedad de rasgo no se consideró patológica. La respuesta de conductancia cutánea durante la aplicación de la prueba de miedo condicionado y aprendizaje fue significativamente inferior durante la adquisición, en comparación con la extinción. Dicha respuesta fue mayor en el grupo control en comparación con el grupo con SII durante la adquisición, en tanto que fue mayor para las pacientes con SII durante la extinción.

La respuesta de conductancia cutánea fue superior durante el tratamiento farmacológico en comparación con lo observado ante la administración de placebo entre las pacientes con SII. En cambio, en el grupo control se observó una disminución de la respuesta de conductancia cutánea ante el tratamiento farmacológico. Esto resultó en la obtención de diferencias significativas entre ambos grupos.

Durante el período de extinción también se observaron diferencias de respuesta de conductancia cutánea entre el tratamiento con GW876008 y la administración de placebo. Dicha diferencia se vinculó con una disminución de la respuesta de conductancia cutánea durante el tratamiento con GW876008 en comparación con la administración de placebo entre las pacientes con SII. En cambio, el grupo control no mostró diferencias de conductancia cutánea según el tratamiento administrado.

La actividad cerebral difirió significativamente entre los grupos ante la administración de placebo. Durante la etapa de adquisición, las pacientes con SII presentaron un nivel mayor de actividad en la ínsula anterior derecha ventral que se extendió hasta la corteza prefrontal ventrolateral. En cambio, el grupo control presentó un nivel superior de actividad a nivel de la ínsula anterior dorsal bilateral, la ínsula posterior, la corteza cingulada anterior, el tálamo, el mesencéfalo, la región pontina dorsal, el hipocampo, la corteza prefrontal media izquierda, la corteza prefrontal dorsolateral derecha y la corteza prefrontal ventrolateral izquierda.

Durante la extinción se verificó un nivel mayor de actividad en las regiones cerebrales ventrales entre las pacientes con SII en comparación con el grupo control que incluyó la ínsula posterior derecha. Lo mismo se verificó en forma bilateral a nivel de la amígdala, el hipocampo, el hipotálamo, la corteza cingulada anterior pregenual y subgenual, la ínsula anterior derecha, la corteza prefrontal ventrolateral y medial, el mesencéfalo, la región pontina dorsal y el tálamo. En cambio, las integrantes del grupo control presentaron un nivel mayor de actividad bilateral a nivel de la corteza prefrontal dorsolateral. Mientras que el grupo control presentó una desactivación bilateral significativa del tálamo, el grupo con SII presentó activación en dicha región.

En cuanto al efecto del tratamiento con el antagonista CRF-R1 o la administración de placebo durante la adquisición, no se observaron diferencias significativas entre los grupos al administrar 20 mg de GW876008 o placebo. De hecho, la única diferencia entre ambos grupos fue la supresión del mesencéfalo bilateral en el grupo control. Durante la extinción, la administración de 20 mg de GW876008 se asoció con un nivel mayor de supresión a nivel pontino y mesencefálico izquierdo entre las pacientes con SII, en comparación con el grupo control.

 

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