Revisión | 25 AGO 14

Defectos de nacimiento en neonatos con muy bajo peso al nacer

Prevalencia e impacto de los defectos de nacimiento en neonatos con muy bajo peso.
Autor/a: Dres. Ira Adams-Chapman, Nellie I. Hansen, Seetha Shankaran, Edward F. Bell, Nansi S.Boghossian, Jeffrey C. Murray y col Pediatrics 2013; 132; 49

En los Estados Unidos, los defectos de nacimiento (DNs) son una de las principales causas de  mortalidad infantil, representando aproximadamente el 20% de todas las muertes de lactantes. Los datos epidemiológicos de base poblacional demuestran una asociación entre el nacimiento prematuro o el bajo peso al nacer y diversos DNs.

La medida en que los DNs pueden afectar a la morbi-mortalidad neonatal  asociada con el parto prematuro sigue siendo poco clara. Una mejor comprensión de la frecuencia de los DNs y sus resultados en niños prematuros o con bajo peso al nacer puede ayudar a guiar la toma de decisiones médicas y el asesoramiento a las familias de los recién nacidos afectados.

Los autores describieron la prevalencia de los DNs en una cohorte de neonatos de muy bajo peso al nacer (MBPN) hospitalizados en centros de la Red de Investigación Neonatal (RIN) del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano (INSIDH) Eunice Kennedy Shriver durante un período de 10 años y examinaron el impacto de las anomalías en los resultados y el cuidado quirúrgico.


Métodos

Se estudiaron los niños nacidos con un peso de 401 a 1500 g  entre el 1 de enero de 1998 al 31 de diciembre de 2007 en los centros de la RIN o admitidos dentro de los 14 días siguientes al nacimiento. Los datos demográficos maternos, la información del embarazo y del parto, y los datos de los niños recogidos desde el nacimiento hasta el alta, el fallecimiento, o los 120 días se ingresaron en el registro de lactantes de MBPN de la RIN.

Este fue el período reciente más largo  durante el cual la información sobre DNs se recogió sistemáticamente y antes de un cambio en la elegibilidad del registro en el año 2008. Para los lactantes aún hospitalizados a los 120 días, un conjunto limitado de resultados clínicos producidos después de los 120 días se ingresó en el registro, incluyendo la fecha de alta o de muerte hasta el año de edad. El registro fue aprobado por la junta de revisión institucional de cada centro.

Los datos de los lactantes incluyeron el peso de nacimiento (PN), la edad gestacional (EG), el sexo, la raza/etnia, el tipo de parto, la recepción de esteroides prenatales, el estado final, y la causa de muerte. Se definió como pequeño para la EG (PEG) al PN < percentilo 10 para sexo y EG en base a los percentilos Alexander.

Se registraron las morbilidades diagnosticadas durante la estadía hospitalaria inicial para los neonatos que sobrevivieron > 12 horas, incluyendo ductus arterioso persistente (DAP), enterocolitis necrotizante (ECN) estadío de Bell modificado ≥ IIA, síndrome de dificultad respiratoria (SDR) definido en base a las características clínicas y a la necesidad de oxígeno o apoyo respiratorio por > 6 horas durante las primeras 24 horas, sepsis de inicio tardío (SIT; > 72 horas) definida por cultivos positivos y terapia antibiótica por ≥ 5 días, hemorragia intracraneal (HIC) severa  (grado 3 o 4) clasificada por criterios Papile, leucomalacia periventricular (LPV), retinopatía del prematuro (ROP), y displasia broncopulmonar (DBP) en base a la necesidad de oxígeno suplementario a las 36 semanas de edad post-menstrual (EPM).

Los principales DNs se registraron utilizando códigos a partir de una lista predefinida en el manual de estudio de las operaciones con defectos no mencionados descriptos en campos de texto. La información específica también fue ingresada en un campo de texto para muertes atribuidas a DNs.

La información de los códigos definidos y de los campos de texto se utilizó para clasificar a cada niño con un DN importante en 1 de las siguientes categorías modeladas en base al reporte de Suresh y col. para la Red de Trabajo Vermont Oxford (RVO): anomalías cromosómicas; síndromes, secuencias y asociaciones mencionados; 1 o más DNs importantes de un solo sistema orgánico (anomalías del sistema nervioso, cardiovascular, gastrointestinal, genitourinario, de huesos y del esqueleto, diversas anomalías de sistemas individuales), errores congénitos del metabolismo, y otras anomalías de múltiples sistemas.

Cada niño se asignó a una categoría solamente. Los lactantes con anomalías en más de 1 categoría se clasificaron dentro de una categoría en el siguiente orden: anomalía cromosómica, condiciones mencionadas, y otras anomalías de múltiples sistemas. La hidropesía fetal (43 casos) y la secuencia de oligohidramnios (33 casos) no se consideraron como DNs mayores para este análisis, lo que contrasta con el informe RVO que incluyó estas condiciones bajo síndromes mencionados, secuencias, y asociaciones.

Análisis estadístico

Se compararon las características y los resultados de los lactantes con y sin DNs. La significación estadística de las comparaciones no ajustadas se determinó por prueba de x2 o prueba exacta de Fisher para las variables categóricas y mediante la prueba de Wilcoxon para las variables continuas. Las curvas de sobrevida de Kaplan-Meier se utilizaron para estimar la mediana de duración de la estadía hospitalaria (tiempo desde el nacimiento hasta el alta con las muertes tratadas como observaciones censuradas) con determinación de la significación estadística entre grupos mediante prueba de rango logarítmico.

Se realizaron análisis ajustados utilizando modelos de regresión de Poisson con estimadores de varianza robustos para evaluar las tendencias en la prevalencia de niños con DNs mayores  durante el período de estudio, el riesgo para DNs asociados con las características neonatales, y el riesgo de muerte y morbilidades para los lactantes con y sin DNs.

Las tendencias lineales en la prevalencia fueron evaluadas mediante la inclusión del año de nacimiento como una variable continua, junto con el centro de estudio, la edad de la madre, la raza/origen étnico y el estado de foráneo en un modelo con un indicador binario de DN como variable dependiente. Los modelos utilizados para evaluar el riesgo de DNs incluyeron los efectos para las características de interés.

Los modelos comparando los resultados entre niños con y sin DNs incluyeron un indicador binario de DNs junto con los efectos para el centro de estudio, EG, PEG, sexo y raza. Se utilizaron dos modelos separados para evaluar si el riesgo de muerte variaba según la raza/etnia o con el tiempo en el subgrupo de niños con DNs.

Ambos modelos en este subgrupo incluyeron los efectos para el centro de estudio, EG, PEG, sexo, raza/etnia, y año de nacimiento, con un plazo de interacción entre el grupo racial y el año de nacimiento incluido en 1 modelo para evaluar si la tendencia anual de la mortalidad variaba según la raza/etnia. Se reportaron los riesgos relativos (RRs) ajustados, los intervalos de confianza del 95% (ICs) y la puntuación o prueba de Wald x2 para estos modelos. La prueba estadística se consideró generadora de hipótesis y por lo tanto los valores de P no se ajustaron para las múltiples comparaciones.


Resultados

Población de estudio
Entre el 1 de enero de 1998 y el 31 de diciembre de 2007, 37.262 niños con MBPN nacieron o fueron admitidos en 1 de los 22 centros de estudio de la RIN e incluidos en el registro. Se reportó un DN mayor para 1776 niños (4,8% en total; 3,1% a 11,3% de los niños en los centros individuales). Durante un período de 10 años, la proporción de lactantes con DNs cada año osciló del 4,0% en 1998 al 5,6% en 2007, con una tendencia lineal creciente a través de los años (RR ajustado para la tendencia anual: 1,03 [IC 95%: 1,01 -1,5], P = 0,002).

Los resultados fueron similares en el subconjunto de los 11 centros que incluyeron recién nacidos en todos los 10 años. El aumento de la prevalencia se observó entre madres de 35 años de edad y mayores, así como entre aquellas menores de 35 años (sin diferencia entre grupos, P = 0,31).

La proporción de niños nacidos con un defecto cardiovascular aumentó, pero siguió siendo baja, variando desde el 0,7% en 1998 al 1,3% en 2007 (RR ajustado para la tendencia anual: 1,05 [1,1 -1,9], P = 0,02; resultados similares en el subconjunto de los 11 centros).

No se hallaron cambios estadísticamente significativos durante el período de estudio en las proporciones de lactantes nacidos con DNs en las categorías de anomalías cromosómicas, del sistema nervioso, gastrointestinal y genitourinario. Los autores no fueron capaces de evaluar las tendencias en el tiempo de anomalías específicas dentro de una categoría debido al número limitado de casos.

Los lactantes estudiados eran casi todos prematuros (< 37 semanas de EG, 99,8%), con una EG media de 28 semanas y un PN medio de 1007 g. En esta cohorte definida por el PN, la proporción de niños PEG aumentó con el aumento de la EG. Los neonatos con DNs pesaron más al nacimiento que los niños sin DNs (1057 vs. 1004 g, P < 0,001), tuvieron mayor EG (media: 29 vs. 28 semanas, P < 0,001), y una mayor proporción eran PEG (40% vs. 20%, P < 0,001).

La proporción de niños nacidos con un DN mayor fue más alta para las mujeres ≥ 35 años de edad que para aquellas < 25, especialmente para las madres ≥ 40 años (7,8% vs. 4,6%; RR ajustado: 1,70 [1,40-2,08]). Un porcentaje más pequeño de lactantes negros no hispanos que de lactantes blancos no hispanos tuvieron DNs (3,7% vs. 5,3%; RR ajustado: 0,68 [0,60 - 0,78]).

Tipos de defectos congénitos
Las anomalías cromosómicas y cardiovasculares fueron los tipos más frecuentes de DNs, cada uno ocurriendo en aproximadamente el 20% de los 1776 lactantes afectados. Las anomalías del sistema nervioso, gastrointestinal, genitourinario, y otras anomalías múltiples de sistemas fueron cada una observadas en un 10% a 13%, mientras que los otros tipos representaron cada uno < 5% de los lactantes con DNs mayores.

Mortalidad
En general, 7361 (20%) de los 37262 niños con MBPN murieron antes del alta. Sustancialmente más niños con que sin DNs mayores fallecieron (49% vs. 18%; RR ajustado: 3,66 [IC 95%: 3,41 - 3,92], P < 0,001), y esta relación fue consistente para todos pero principalmente entre los lactantes más pequeños y más prematuros.

El apoyo respiratorio fue suspendido o retirado entre el nacimiento y las 24 horas en el 21% de los niños con DNs y en el 7% de aquellos sin DNs, P < 0,001 (lactantes nacidos durante el período 1998-2005, datos no recogidos para 2006-2007).

La mediana de edad al momento de la muerte fue de 3 días después del nacimiento para los niños con un DN que fallecieron (percentilos 25-75: días 1 - 20). La causa codificada de muerte fue una malformación congénita para el 95% de los niños con DNs que fallecieron dentro de las 12 horas después del nacimiento, mientras que la inmadurez fue la causa codificada para el 75% de los niños sin DNs que murieron tempranamente.

De los que murieron > 12 horas a 7 días después del nacimiento, la causa más frecuente de muerte fue una malformación congénita (80%) para los lactantes con DNs en comparación con el SDR con o sin otras condiciones (52%) para los niños sin un DN importante.

Entre los lactantes de MBPN con DNs, no se encontraron diferencias significativas en el riesgo de muerte para los lactantes negros no hispanos en comparación con los niños blancos no hispanos (RR ajustado: 1,0 [0,88-1,13], P = 0,98). Sin embargo, el riesgo de muerte fue mayor para los niños blancos hispanos en comparación con los niños blancos no hispanos con DNs (RR ajustado: 1,18 [1,03-1,35], P = 0,02).

Durante el período de 10 años, la proporción de niños con DNs que murieron cada año se redujo ligeramente (RR ajustado para la tendencia lineal: 0,98 [0,96-0,99], P = 0,01). La tasa de mortalidad varió del 56% en aquellos con DNs en 1998 al 49% en 2007, y el cambio en la mortalidad con el tiempo no fue significativamente diferente por grupo racial (P ajustada = 0,51).

Más de la mitad de los lactantes con anomalías cromosómicas (61%), del sistema nervioso (57%), genitourinario (58%), óseas y esqueléticas (51%), y otras anomalías sistémicas múltiples (69%) murieron antes del alta. Las tasas de mortalidad variaron considerablemente dentro de la categoría en función de la anomalía específica. Por ejemplo, 92/102 (90%) niños de MBPN con trisomía 18 murieron antes del alta en comparación con 38/96 (40%) con trisomía 21. Entre los niños con anomalías cardiovasculares, las tasas de mortalidad variaron del 12,5% al 100%. Los niños con fisiología de ventrículo único tuvieron la mortalidad más alta, incluyendo una mortalidad del 84%  entre aquellos con HLHS.

Morbilidad intrahospitalaria y cirugías
Se revisó la morbilidad y las grandes cirugías para los 33380 lactantes que sobrevivieron más de 3 días después del nacimiento. Los lactantes con DNs tuvieron más riesgo de DAP (RR ajustado: 2,01 [IC 95%: 1,89 - 2,13]), SDR, ECN y SIT en comparación con aquellos sin DNs.

Las tasas de DAP, SDR, ECN y SIT fueron similares entre los niños que sobrevivieron más de 14 días. No se hallaron diferencias significativas  en la proporción de niños con DNs que fueron diagnosticados con ECN por tipo de categoría de DN, P = 0,63. El DAP solo no se consideró como un DN.

Sin embargo, la proporción de niños con DAP varió según el tipo de DN (P < 0,001) variando del 29% en aquellos con anomalías óseas y esqueléticas al 58% en aquellos con una anomalía cromosómica, 59% con un defecto cardíaco, y 63% con múltiples anomalías sistémicas. La mayoría de los lactantes (94%) tuvieron una ecografía craneal dentro de los 28 días de vida. El riesgo ajustado de HIC severa, y de LPV, fue mayor para los niños con DNs.

Entre los 28517 (85%) niños aún hospitalizados a los 28 días, el 81% tenía un examen para ROP. Se diagnosticó ROP en el 42% de los niños con DNs y en el 47% de aquellos sin DNs, con estadío 3 o superior diagnosticado en ~10% en cada grupo. Después de ajustar por la EG y otras características, el riesgo de ROP fue algo mayor para los niños con DNs. Entre los 30257 lactantes nacidos con < 36 semanas de EPM que sobrevivieron a las 36 semanas y fueron evaluados, la proporción de DBP fue mayor entre aquellos con DNs (46% vs. 28%, RR ajustado: 1,93 [IC 95%: 1,79 - 2,08]).

Excluyendo la cirugía por DAP, ECN y ROP, la cirugía mayor fue más frecuente en los niños que sobrevivieron > 3 días con un DN que en los que no (48% vs. 13%, P < 0,001). Entre los niños que tuvieron una cirugía mayor, aquellos con DNs fueron más propensos a tener múltiples procedimientos.

Las proporciones con 1, 2 y 3+ códigos quirúrgicos registrados son las siguientes: DNs: 42%, 28%, 30% vs. no DNs: 59%, 19%, 22%; P < 0,001. La cirugía fue más común para los niños con anomalías gastrointestinales (89%), y múltiples anomalías sistémicas (64%), y menos frecuente para aquellos con errores innatos del metabolismo (22%). El porcentaje de lactantes que se sometieron a cirugía varió dentro de cada categoría de DN. Por ejemplo, se realizó cirugía en 3 de 13 (23%) niños con HLHS que sobrevivieron > 3 días, mientras que 16/22 (72%) con coartación de aorta se sometieron a cirugía.

La mayoría de los procedimientos quirúrgicos se relacionaron con el DN subyacente; sin embargo, 32 lactantes en esta cohorte tenían realizada una traqueotomía, y 4 niños diálisis peritoneal.

La mediana de tiempo para el alta fue de 85 días para los lactantes con DNs mayores (percentilos 25-75: 58 a 128 días) en comparación con 62 días para los niños sin DNs (percentilos 25 a 75: 41 - 90 días), P < 0,001.


Discusión

Los DNs siguen siendo la principal causa de muerte infantil en los Estados Unidos. En esta cohorte, los neonatos de MBPN con DNs tuvieron un riesgo de muerte 3 veces mayor en comparación con sus pares sin DNs. El riesgo fue más exagerado entre los niños con mayor PN para quienes las tasas de sobrevida neonatal son generalmente altas. El riesgo aumentado de morbilidad neonatal, incluyendo SDR, DBP, ECN y HIC severa, probablemente afecta el riesgo general de muerte en estos lactantes.

En esta cohorte de más de 37000 niños de MBPN, la prevalencia de DNs fue del 4,8%, mayor que la prevalencia del 3% reportada entre todos los nacimientos en los registros de datos de los  Centros para el Control y Prevención de Enfermedades.

Además, durante el período de estudio de 10 años, se halló un aumento significativo en la prevalencia de los DNs del 4% en los niños nacidos en 1998 al 5,6% en los nacidos en el 2007. Horbar y col. recientemente informaron de un aumento similar en la tasa de DNs en la base de datos de RVO del 4,3% en el 2000 al 5,1% en el 2009.

Este aumento puede representar un sesgo de evaluación, ya que las tasas de sobrevida global y las opciones para intervenciones quirúrgicas han aumentado en el tiempo para los neonatos con MBPN. Aunque parece que los embarazos en esta cohorte se manejaron activamente en base a la frecuencia del uso prenatal de esteroides y al parto quirúrgico, los autores no tienen datos de si el diagnóstico prenatal puede haber afectado el embarazo o el manejo neonatal y los resultados. Las tendencias en el aumento de la edad materna y la frecuencia de las condiciones maternas asociadas con un aumento del riesgo de DNs pueden también haber afectado los cambios en la prevalencia.

Las anomalías cromosómicas y cardiovasculares ocurrieron con mayor frecuencia en esta cohorte de MBPN, cada una correspondiendo al 20% de los niños con DNs. La proporción con anomalías cromosómicas también fue del 20% entre los niños con DNs nacidos en los centros de VRO en 1994 y 1995, pero la proporción reportada con defectos cardiovasculares fue menor que en los sitios de la RIN (11% vs. 20,6%).

Los neonatos con DNs son más propensos a tener un ecocardiograma de detección, lo que puede contribuir al aumento de la frecuencia de enfermedad cardíaca congénita vista en estos pacientes. Sin embargo, estos hallazgos son importantes porque sólo los defectos clínicamente significativos fueron incluidos en este análisis, y es poco probable que los criterios para el cribado cambiaran significativamente durante el período de estudio.

La mortalidad varió considerablemente en esta cohorte dependiendo del tipo de defecto. Los lactantes de MBPN con trisomía 13 y trisomía 18 fueron más propensos a morir antes del alta hospitalaria. Curiosamente, en esta cohorte, 4 lactantes (12%) con trisomía 13 y 10 lactantes (10%) con trisomía 18 fueron dados de alta vivos del hospital. Del mismo modo, Boghossian y col. reportaron que el 7,6% de los neonatos con trisomía 13 y el 11% con trisomía 18 en los centros de VRO sobrevivieron hasta el alta hospitalaria.

Se llevaron a cabo procedimientos quirúrgicos mayores en 2 neonatos con trisomía 13 que fueron dados de alta del hospital; sin embargo, se desconoce si estos procedimientos mejoraron la sobrevida tras el alta hospitalaria. En contraste, los 2 lactantes con trisomía 18 en la cohorte de los autores y que tuvieron procedimientos quirúrgicos murieron antes del alta hospitalaria.

Aunque los recién nacidos a término con trisomía 21 suelen sobrevivir más allá del alta hospitalaria, el 40% de los lactantes de MBPN en esta cohorte con trisomía 21 murieron antes de la misma. En un informe anterior de la RIN, los niños de MBPN con trisomía 21 y una anomalía cardíaca o gastrointestinal congénita tuvieron casi el doble de riesgo de muerte en comparación con los niños con trisomía 21 sin estos defectos.

Aunque las tasas de mortalidad relacionadas con defectos cardíacos congénitos han tendido a disminuir en la última década, la mortalidad por defectos cardíacos es mayor entre los lactantes con PN bajo. Las tasas de mortalidad específicas para los defectos cardiovasculares en esta cohorte fueron variables pero similares a los informes de estudios de cohortes más grandes de  lactantes de MBPN, con la mayor mortalidad en los pacientes con HLHS, ventrículo único, y atresia tricuspídea.

La mayoría de los niños (84%) con HLHS en esta cohorte murieron antes del alta hospitalaria. El manejo de estos niños es un reto debido a las comorbilidades neonatales como la DBP y a la incapacidad para intervenir quirúrgicamente debido al pequeño tamaño.

Pappas y col. reportaron un mayor riesgo de deterioro del crecimiento y trastornos del neurodesarrollo entre los sobrevivientes con MBPN y defectos cardíacos congénitos. Será importante el seguimiento de las tendencias de mortalidad en los neonatos con MBPN y defectos cardíacos congénitos a través del tiempo y de morbilidad entre los sobrevivientes.

En la cohorte de los autores, los defectos del tubo neural representaron el 4% de todos los DNs y el 41,5% de los defectos relacionados con el sistema nervioso. Similar a los datos publicados, la mortalidad del 70% asociada con defectos del tubo neural en esta cohorte fue mayor de lo que es típico entre los recién nacidos a término.

Los niños de MBPN con DNs que sobrevivieron más de 3 días tuvieron una hospitalización más prolongada y fueron 3 veces más propensos a requerir una intervención quirúrgica que los lactantes con MBPN sin defectos. En el tiempo, ha habido un cambio hacia la realización de procedimientos quirúrgicos en recién nacidos con condiciones previamente consideradas como letales.

Por lo tanto, es importante examinar los perfiles de mortalidad específicos y las intervenciones para evaluar mejor la relación riesgo-beneficio en estos escenarios clínicos. Tres (23%) de los 13 lactantes con HLHS que sobrevivieron más de 3 días se sometieron a cirugía, de los cuales 2 sobrevivieron hasta el alta. No está claro si los otros niños con HLHS no se consideraron candidatos para la cirugía en base a su PN bajo o si desarrollaron complicaciones con amenaza de vida antes de llegar a un tamaño apropiado para intentar una cirugía paliativa.

Sin embargo, en el 71% de aquellos con hernia diafragmática congénita y en el 77% de aquellos con un onfalocele operado antes del alta hospitalaria, las tasas de mortalidad se mantuvieron altas. Algunas opciones quirúrgicas y terapias para mantener potencialmente la vida, tales como la membrana de oxigenación extracorpórea, no son técnicamente factibles en los neonatos con MBPN, lo que resulta en mayores tasas de mortalidad que las observadas en recién nacidos a término con condiciones similares.

Aunque la cohorte de nacimiento de los autores no se basó en población, incluyó a todos los neonatos con MBPN de más de 22 centros académicos de los Estados Unidos. La recolección de datos para esta cohorte se basó en el PN; por lo tanto, la misma pudo ser incompleta en los extremos de la EG. Aunque los autores han sido capaces de evaluar si la prevalencia global de DNs cambió a lo largo del período de estudio, la capacidad para evaluar las tendencias en la prevalencia de DNs específicos se vio limitada por los pequeños números.

Los autores no tenían datos sobre el diagnóstico prenatal, la intención de tratar, o el momento de confirmación del diagnóstico, cada uno de los cuales pudo haber afectado las actitudes médicas hacia la provisión de cuidado intensivo y agresivo y afectado las tasas de mortalidad hospitalarias. La información sobre la indicación y el momento del procedimiento quirúrgico fue limitada.


Conclusiones

La frecuencia de un DN mayor fue baja entre los niños de MBPN pero aumentó durante el período de 10 años. Los lactantes con DNs tuvieron un riesgo aumentado de morbilidad y mortalidad neonatal en comparación con sus pares sin DNs. Como los límites para el cuidado de lactantes extremadamente prematuros y de MBPN con DNs siguen cambiando a menores EGs, es importante evaluar la morbilidad y la mortalidad de los niños afectados.

Comentario:

Los defectos de nacimiento siguen siendo una de las principales causas de morbi-mortalidad en la población pediátrica. La sobrevida de los pacientes con defectos congénitos dependerá no solo de la magnitud y gravedad de los mismos, sino también de la edad gestacional y el peso de nacimiento del niño, de la necesidad de cuidados intensivos o agresivos, y de las posibilidades quirúrgicas paliativas o correctivas. En estas circunstancias, resulta fundamental el diagnóstico prenatal o precoz de los defectos de nacimiento a fin de instaurar las medidas más apropiadas en base a la edad gestacional y a la condición del paciente.

♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol

 

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