Fisiopatología, diagnóstico y tratamiento | 18 JUN 13

Colitis ulcerosa

Actualización y comparación con la enfermedad de Crohn.
Autor/a: Silvio Danese, Claudio Fiocchi Ulcerative Colitis. N Engl J Med 2011;365:1713-25.

La colitis ulcerosa fue descrita por primera vez  a mediados de la  década de 1800 mientras que la enfermedad de Crohn fue reportada por primera vez más tarde, en 1932, como"ileitis regional." Debido a que la enfermedad de Crohn puede comprometer al colon y comparte las manifestaciones clínicas de la colitis ulcerosa, estas entidades suelen confundirse y diagnosticarse como enfermedad inflamatoria intestinal (EII), aunque son fisiopatológicamente distintas. A nivel mundial, la colitis ulcerosa es la forma más común de la inflamación intestinal. En contraste con la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa es una enfermedad que afecta a la mucosa, es menos propensa a las complicaciones y se puede curar por medio de la colectomía; en muchos casos, su curso es leve. La literatura sobre la patogénesis y el tratamiento de la llamada EII ha tendido a centrarse en la enfermedad de Crohn y pocos son los artículos que discuten expresamente la colitis ulcerosa.

Patogénesis

Características epidemiológicas

La colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn son trastornos de la sociedad moderna, y su frecuencia en los países desarrollados ha ido en aumento desde mediados del siglo XX. Cuando la enfermedad inflamatoria intestinal es identificada en una población nueva, la colitis ulcerosa precede a la enfermedad de Crohn y siempre su incidencia es mayor. La incidencia de la colitis ulcerosa es 1,2 a 20,3 casos/100.000 personas/año y su prevalencia es 7,6 a 246,0 casos/100.000 por año mientras que la enfermedad de Crohn tiene una incidencia y prevalencia de 0,03 a 15,6 casos y de 3,6 a 214,0 casos/100.000/año, respectivamente. Sin embargo, entre los niños, la colitis ulcerosa es menos frecuente que la enfermedad de Crohn.

La incidencia y prevalencia más elevadas de la EII se observa en las poblaciones del norte de Europa y América del Norte, con la cifras más bajas en Asia continental, donde la colitis ulcerosa es de lejos la forma más común de inflamación. En el mundo occidental, con su estilo de vida característico, está vinculada a la aparición de la EII, que se asocia con el tabaquismo, las dietas con elevado tenor de grasa y azúcar, los medicamentos, el estrés y el estado socioeconómico elevado. La EII  también se ha asociado a la apendicectomía. De estos factores, el tabaquismo y la apendicectomía pueden ser vinculados a la colitis ulcerosa. El tabaquismo está relacionado con una enfermedad más leve, menos hospitalizaciones y menor necesidad de medicamentos. La extirpación del apéndice inflamado en la vida temprana se asocia con una menor incidencia de colitis ulcerosa mientras que lo contrario es cierto para la enfermedad de Crohn.

Características genéticas

El descubrimiento de que las variantes NOD2 se asocian con la susceptibilidad a la enfermedad de Crohn abrió una nueva era en el estudio de las bases genéticas de la inflamación intestinal. En los estudios de gemelos, hay más concordancia con la enfermedad de Crohn que con la colitis ulcerosa, y la identificación de un gran número de loci de susceptibilidad a la enfermedad de Crohn en los primeros estudios del genoma puso de manifiesto que existe una influencia genética que juega un papel más importante en la enfermedad de Crohn es que en colitis ulcerosa. Se comprobó que de los 47 loci identificados asociados a la colitis ulcerosa, 19 son específicos de esa enfermedad y 28 son compartidos con la enfermedad de Crohn.

Las regiones de riesgo ECM1, HNF4A, CDH1 y LAMB1 se relacionan con la disfunción de la barrera epitelial; la asociación con DAP indica una relación con la apoptosis y la autofagia, y las asociaciones con PRDM1, IRF5, NKX2-3 sugieren defectos en la regulación de la transcripción. Asimismo, se han identificado otros genes que tienen relación con la señalización de la IL-23 tanto en la colitis ulcerosa como en la enfermedad de Crohn (IL23R, STAT3 JAK2, IL12B y PTPN2) y con el sistema inmune, en particular HLA-DR y genes implicados en la diferenciación de las células T colaboradoras tipo 1 y 17 (Th1 y Th17) tales como IL10, IL7R, IL23R, IFN-γ y. En conjunto, los estudios indican tanto las variantes de genes específicos y no específicos se asocian con la colitis ulcerosa, y las dos formas de EII compartes ambas vías de la enfermedad. La colitis ulcerosa parece ser genéticamente tan heterogénea como la enfermedad de Crohn, pero dado el gran número de genes implicados y el pequeño efecto acumulativo de cada uno, para evaluar el riesgo de colitis ulcerosa actualmente no está indicado el cribado genético.

Características microbiológicas

La salud depende de una interacción huésped-microbio beneficiosa. Sin duda esto es cierto para la salud intestinal, especialmente en el colon, donde efectivamente habita un gran número de microorganismos diferentes. El sistema inmune intestinal es generalmente tolerante de esta carga microbiana, y su alteración es fundamental para la patogénesis de la EII. Hay poca evidencia de este hallazgo en pacientes con enfermedad de Crohn y ninguna para la colitis ulcerosa.

También se ha postulado que en la colitis ulcerosa podría haber una alteración de la composición de la microbiota intestinal, defectos en la inmunidad de la mucosa, o los dos factores combinados, pero la evidencia es escasa. Un tema clave es la caracterización de la flora intestinal en el intestino normal y en el intestino en pacientes con EII. Existe consenso en que la densidad de la microbiota en los pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn es mayor que en los sujetos control sanos, pero es un tema que aún falta confirmar. El hecho que el tratamiento antibiótico no tiene ningún efecto sobre la colitis ulcerosa clínica argumenta en contra del importante papel de las bacterias en esta enfermedad; por el contrario, algunos antibióticos les son beneficiosos.

Los anticuerpos antibacterianos están presentes en la luz intestinal pero son más comunes y con títulos más elevados en la enfermedad de Crohn que en la colitis ulcerosa. Por otra parte, la gama de anticuerpos contra los antígenos bacterianos (anti-I2, anti-OMPC, y anti-CBir1) y fúngicos (anticuerpos anti-Saccharomyces cerevisiae [ASCA]) es más amplia en la enfermedad de Crohn, mientras que el anticuerpo asociado solo a la colitis ulcerosa es el anticuerpo anticitoplasma del neutrófilo perinuclear (pANCA), lo cual muestra que los antígenos nucleares tienen reacción cruzada con los antígenos bacterianos.

Respuesta inmune de la mucosa

La homeostasis intestinal requiere una respuesta inmune a la microbiota innata controlada, la cual es reconocida por los receptores tipo Toll (RTT) y  el dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NOD)similares a los receptores de las células epiteliales e inmunológicas. Este proceso de reconocimiento contribuye a la tolerancia, pero cuando el proceso está mal regulado se produce la inflamación. Hasta el momento, no hay evidencia clara de defectos inmunológicos innatos específicos en la colitis ulcerosa. En cambio, en la enfermedad de Crohn, las anomalías de la inmunidad innata están vinculadas a las variantes de los genes NOD2, ATG16L1 y IRGM, cuyos productos normalmente median en el reconocimiento microbiano. La producción de citocinas proinflamatorias (IL-1β, IL--6, factor de necrosis tumoral α [TNF-α] y el factor de necrosis tumoral como ligando 1 [TL1A]) aumentan en los pacientes con EII pero no permite discriminar a entre colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn.

En la colitis ulcerosa se observan anomalías en la adaptación inmunológica humoral y celular. En la EII es común la elevación de IgM, IgA e IgG, pero en la colitis ulcerosa hay un aumento desproporcionado de los anticuerpos IgG1. La diferencia entre la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn está dada por las células T CD4+ de la mucosa, las que se dividen en dos linajes: células T helper, Th1 y Th2. La enfermedad de Crohn es una condición símil Th1, a juzgar por la mayor producción de interferón-γ. Por el contrario, la colitis ulcerosa tiene una respuesta Th2 atípica, según lo indica la presencia de células T asesinas naturales no clásicas en el colon, secretoras de abundante IL-13, mediadora de la citotoxicidad de las células epiteliales, la apoptosis, y la disfunción de la barrera epitelial.

Las células T polarizadas Th2 productoras de IL-5 están presentes en colitis ulcerosa. El equilibrio entre Th1 y Th2 -ha sido usado para diferenciar entre la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. Sin embargo, recientemente se han identificado otros linajes de células helper, incluyendo las células Th17 productoras citocina de IL-17, cuyos niveles aumentan en la mucosa de los pacientes con EII. Sin embargo, en la colitis ulcerosa no se han reportado defectos en la función reguladoras de las células T.

Células epiteliales y autoinmunidad

Debido a que en la colitis ulcerosa generalmente la inflamación no se extiende hacia el intestino delgado y ocurre en las proximidades del epitelio, los implicados en esta enfermedad son los coloncitos. Se ha propuesto que el epitelio presenta una anormalidad difusa, independiente de la inflamación. Otras anomalías reportadas en la colitis ulcerosa son un defecto en la barrera epitelial y el deterioro en la expresión del receptor  activado por el proliferados de peroxisomas (PPAR-γ), un receptor nuclear que regula los genes inflamatorios. Tanto en la colitis ulcerosa como en la enfermedad de Crohn, las células epiteliales tienen menor capacidad para activar al supresor de las células T CD8+, pero probablemente esta alteración es secundaria a otros sucesos inmunológicos.

La autooinmunidad puede representar un papel en la colitis ulcerosa. Además de los pANCA, esta enfermedad se caracteriza por la circulación de anticuerpos IgG1 contra un antígeno epitelial colónico compartido con la piel, los ojos, las articulaciones y el epitelio biliar; y dado que éstos son los sitios de las manifestaciones extraintestinales de la colitis ulcerosa, es posible que la reacción cruzada de los anticuerpos contra el colon causen daños organoespecíficos. La tropomiosina 5, una proteína estructural, es el autoantígeno putativo objetivo de los anticuerpos IgG1, pero en la colitis ulcerosa aun falta la evidencia de la autoinmunidad mediada por los anticuerpos clásicos.

Manifestaciones clínicas

Síntomas, evolución y la evaluación de la actividad de la enfermedad

El sello distintivo de la colitis ulcerosa es la diarrea sanguinolenta, con o sin moco. Normalmente, el inicio es insidioso, a menudo seguido por períodos de remisiones espontáneas y recaídas. La enfermedad activa se manifiesta como inflamación de la mucosa, comenzando en el recto (proctitis) y extendiéndose en algunos casos al resto del colon. Aunque la proctitis se asocia frecuentemente con urgencia fecal y proctorragia, paradójicamente puede haber estreñimiento. La diarrea, las evacuaciones frecuentes de sangre y moco, la urgencia o el tenesmo, el dolor abdominal, la fiebre, el malestar y la pérdida de peso pueden estar ocasionados por proctosigmoiditis, colitis izquierda, colitis extensa o pancolitis, dependiendo de la extensión y la gravedad de la enfermedad.

En los pacientes con colitis ulcerosa del lado izquierdo se puede identificar un área pequeña de inflamación alrededor del orificio apendicular (parche cecal) mientras que las personas con proctosigmoiditis suelen presentar proctitis, pero estos hallazgos son específicos. En general, el pronóstico es bueno durante la primera década después del diagnóstico, con una baja tasa de colectomía; con el tiempo, la mayoría de los pacientes experimentan la remisión. La evaluación de la actividad clínica de la colitis ulcerosa ayuda al clínico a elegir las pruebas diagnósticas y tomar decisiones terapéuticas. Los índices para establecer la actividad de la enfermedad se utilizan sobre todo para estudios clínicos.

Complicaciones

En los pacientes con inflamación extensa o grave u otros problemas como la displasia epitelial o el cáncer que están en su fase crónica pueden desarrollar complicaciones agudas como la hemorragia grave y el megacolon tóxico. El riesgo acumulado de cáncer colorrectal a los 30 años en los pacientes con colitis ulcerosa crónica puede ser de 20-30%, pero la tasa de incidencia es mucho menor en las series de base poblacional (aproximadamente 2%).

Los factores de riesgo para el cáncer incluyen la larga duración de la enfermedad, independientemente de la actividad clínica; la enfermedad extendida; el inicio de la enfermedad a edad temprana; la inflamación grave; la presencia de colangitis esclerosante primaria y una historia familiar de cáncer colorrectal. Aunque para el seguimiento de los pacientes en riesgo se recomienda la colonoscopia, no hay una clara evidencia de que esta vigilancia aumente la supervivencia.Las manifestaciones extraintestinales afectan varios órganos y sistemas (articulaciones, piel, hígado, ojos, boca y coagulación) que preceden a la aparición de los síntomas y evolucionan paralelamente a las manifestaciones intestinales. Ocurren en el 10-30% de los pacientes con colitis ulcerosa.

Diagnóstico

Un diagnóstico preciso de colitis ulcerosa Implica definir el alcance y la gravedad de la inflamación. Esta información brinda la base para la selección del tratamiento más adecuado y el pronóstico del paciente. Para determinar las características histológicas son necesarias la endoscopia y la biopsia; la radiografía y la ecografía no son estudios críticos pero pueden ser útiles para diferenciar la colitis ulcerosa de otras afecciones con presentaciones similares.
Estudios endoscópicos

La colonoscopia muestra una mucosa con inflamación uniforme que comienza en el límite anorrectal y se extiende en sentido proximal, con una transición abrupta o gradual de la zona afectada a la mucosa normal. En la colitis ulcerosa leve, la mucosa tiene un aspecto granular, eritematoso, con friabilidad y pérdida del patrón vascular. En la enfermedad moderada se observan erosiones o microulceraciones mientras que en la colitis ulcerosa grave aparecen úlceras superficiales que sangran en forma espontánea. En la pancolitis, la inflamación se detiene en la válvula ileocecal pero a veces también está afectado parte el íleon distal, una condición conocida como ileitis por reflujo. La colonoscopia ayuda a diferenciar la colitis ulcerosa de la enfermedad de Crohn, la cual se caracteriza por respetar el recto y presentar úlceras aftosas y lesiones en parches (áreas de inflamación alternando con áreas normales), con aspecto de empedrado y úlceras irregulares longitudinales.

En los pacientes con ciclos de inflamación y curación y en aquellos con inflamación crónica sin períodos de curación, la colonoscopia puede revelar seudopólipos o puentes mucosos. La presencia de estenosis obliga a hacer varias biopsias, para detectar una enfermedad maligna o vigilar la displasia en los pacientes que llevan más de 8 años de enfermedad. Aunque no hay una clara evidencia de que la vigilancia prolonga la supervivencia, se deben tomar muestras de biopsia de todos los segmentos del colon, independientemente de la presencia de inflamación, sobre todo de las zonas de mucosa irregular, pólipos, o lesiones o tumores asociados a displasia. En la actualidad, están ganando aceptación nuevas técnicas endoscópicas, como la cromoendoscopia, las imágenes de banda estrecha y las imágenes por autofluorescencia.

 

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