Su utilidad | 16 DIC 13

Antibióticos en el manejo de la desnutrición aguda severa

Este estudio destaca los beneficios del uso de antibióticos como parte del tratamiento de la desnutrición aguda severa no complicada en niños, mejorando los tiempos de recuperación y disminuyendo las tasas de mortalidad.
Autor/a: Dres. Indi Trehan, Hayley S. Goldbach, Lacey N. LaGrone, Guthrie J. Meuli, Richard J. Wang, Kenneth M. Maleta, AND Mark J. Manary N Engl J Med 2013; 368: 425-35.

La contribución de la desnutrición aguda severa a la carga global de morbilidad y mortalidad infantil es enorme, con más de 20 millones de niños con emaciación grave en todo el mundo, un número incalculable con kwashiorkor, y tasas de casos fatales entre los niños hospitalizados tan altas como del 50%.

Durante décadas, el tratamiento primario para los casos severos de desnutrición aguda se basó en la rehabilitación intrahospitalaria del paciente con fórmulas de leche fortificada. Sin embargo, las guías de consenso internacionales actuales recomiendan la administración de alimentos terapéuticos listos para su uso (ATLU) - por lo general una mezcla fortificada que consiste en pasta de maní, leche en polvo, aceite, azúcar, y un suplemento de micronutrientes - en pacientes ambulatorios como el manejo preferido para los casos no complicados de desnutrición aguda severa.

A pesar de los resultados notablemente mejores observados con este régimen ambulatorio revisado, 10 a 15% de los niños todavía no se recuperan, incluso en el contexto de estudios clínicos rigurosamente controlados. Aún modestas mejoras en la recuperación y en las tasas de mortalidad podrían significar miles de vidas salvadas cada año.

Muchos estudios, pero no todos, han mostrado una alta prevalencia de infecciones clínicamente significativas entre los niños hospitalizados por desnutrición severa. Esta observación ha llevado a que las guías de tratamiento recomienden el uso rutinario de agentes antibióticos, incluso para los niños tratados de forma ambulatoria, aunque los pacientes ambulatorios son presumiblemente mucho menos tendientes a tener una infección sistémica que los pacientes con casos complicados que requieren atención hospitalaria.

Esta recomendación para el uso rutinario de antibióticos se basa en la opinión de expertos y no se ha probado directamente en un estudio clínico; datos observacionales sugieren que los antibióticos son innecesarios e incluso hasta perjudiciales en los niños con desnutrición aguda severa sin complicaciones (es decir, niños con buen apetito y sin signos clínicos de sepsis).

La mayoría de los niños con desnutrición aguda severa actualmente pueden ser tratados en los puestos de salud rurales de todo el mundo en desarrollo. La provisión de terapia antibiótica junto con ATLUs para todos los niños desnutridos en este contexto no sólo sería compleja y costosa, sino también podría decirse innecesaria y hasta nociva.

Los autores realizaron un estudio clínico prospectivo para determinar si la administración rutinaria de antibióticos orales como parte del manejo ambulatorio de la desnutrición aguda severa en niños de Malawi se asociaba con mejores resultados. La zona rural de Malawi es representativa del África subsahariana agraria y está poblada principalmente por agricultores. Se estima que el 11% de la población adulta de Malawi está infectada con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), y que el 53% de los niños sufren retraso del crecimiento (puntaje z de talla para la edad inferior a -2).

Métodos

Estudio de la población y elegibilidad
Se enrolaron niños a partir de diciembre de 2009 hasta enero de 2011 desde 18 clínicas de alimentación de zonas rurales de Malawi. Se midió el peso, la talla y la circunferencia de la parte media del brazo de cada niño. Se eligieron para el estudio los niños de 6 a 59 meses de edad, con edema (indicativo de kwashiorkor), un puntaje z de peso para la talla menor a -3 (indicativo de marasmo), o ambos (kwashiorkor marásmico).

A cada niño elegible se le brindó una alimentación de prueba de 30 g de ATLU bajo la supervisión de una enfermera para verificar que el mismo fuera un candidato apropiado para la terapia ambulatoria. Los niños que estaban demasiado enfermos para consumir la dosis de prueba en la clínica fueron internados para su manejo hospitalario. Las descripciones detalladas de los métodos de estudio se proporcionan en el protocolo del estudio, disponible en NEJM.org.

Supervisión del estudio
El estudio fue aprobado por las Juntas de Ética de la Universidad de Malawi, la Universidad  Washington de St.Louis, y el gobierno de Malawi. Una junta de control de datos y seguridad  monitoreó los eventos adversos y los resultados provisorios del estudio. Los cuidadores de los niños elegibles proveyeron su consentimiento informado oral y escrito antes del enrolamiento.

Los antibióticos se adquirieron al costo de la Farmacia del Hospital de Niños de St. Louis. Los ATLUs se adquirieron al costo a partir del Proyecto Mantequilla de Maní, con base en Blantyre, Malawi. Los autores avalaron la exactitud e integridad de los datos y los análisis reportados, así como la fidelidad del informe para el protocolo de estudio.

Diseño del estudio e intervenciones
Este estudio clínico aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo comparó los resultados nutricionales y de mortalidad entre los niños con desnutrición aguda severa no complicada que recibieron tratamiento como pacientes ambulatorios con o sin antibióticos.

Todos los niños recibieron asesoramiento estandarizado y ATLU que proporcionó aproximadamente 175 kcal por kilogramo de peso corporal por día. Un grupo recibió 80 a 90 mg de suspensión de amoxicilina por kilogramo por día, dividida en dos tomas diarias; el segundo grupo recibió aproximadamente 14 mg de suspensión de cefdinir por kilogramo por día, dividido en dos dosis diarias.

Se utilizó una suspensión de 250 mg de amoxicilina por cada 5 ml, y la dosis para cada niño se basó en una cantidad redondeada que podía ser administrada por el farmacéutico de investigación de campo usando las marcas de una jeringa de plástico; un redondeo similar de la dosis de medicación se utilizó para el cefdinir. El grupo control recibió placebo dos veces al día. Los cuidadores fueron instruidos para administrar el fármaco en estudio, además de los ATLUs durante los primeros 7 días de tratamiento.

Procedimientos del estudio
Los participantes fueron asignados a su grupo de estudio cuando los cuidadores señalaron un sobre opaco que contenía una de las nueve letras codificadas correspondientes a uno de los tres grupos de intervención. Los cuidadores y el personal del estudio involucrado en la evaluación clínica y el análisis de los datos no estaban al tanto de las asignaciones de la intervención.

Los medicamentos y el placebo se distribuyeron en botellas opacas de plástico, con una jeringa de plástico marcada con la dosis apropiada para el niño. Después de la distribución de las intervenciones del estudio, las enfermeras instruyeron a cada cuidador en el uso de la jeringa para dar las medicaciones del estudio y supervisaron la administración de la primera dosis en la clínica.

Después de la inscripción y la instrucción del cuidador, cada niño fue dado de alta con la medicación del estudio asignada y la provisión de ATLUs para 2 semanas. Si el hogar incluía a un niño saludable cercano a la edad de los participantes y con quien la comida podía ser compartida, se proporcionó una asignación extra de ATLU. Los niños fueron citados para controles de seguimiento a intervalos de 2 semanas, en los que se repitieron las mediciones antropométricas en el tiempo; los cuidadores también fueron interrogados acerca de la historia parcial del niño y la adhesión a la intervención asignada.

Los niños que seguían teniendo edema bipedal o un puntaje z de peso para la talla por debajo de -2 en los controles de seguimiento permanecieron en el estudio y recibieron asesoramiento nutricional y otras 2 semanas de suministro de ATLUs.

Los niños cuyo estado se viera deteriorado durante el estudio o que todavía estaban desnutridos después de seis controles de seguimiento fueron derivados para su atención hospitalaria. Los niños que no regresaban a las consultas de seguimiento fueron visitados en sus hogares por el personal de salud y un miembro del equipo del estudio.

Los niños fueron considerados como recuperados cuando estaban sin edema y tenían un puntaje z de peso para la talla de -2 o mayor. Los niños que se desvincularon del estudio, los que todavía estaban desnutridos después de seis controles de seguimiento, los que fueron hospitalizados por cualquier causa durante el estudio, o que fallecieron se consideraron como fracaso del tratamiento.

Análisis estadístico
Los criterios de valoración primarios fueron las tasas de recuperación nutricional y de mortalidad en los tres grupos de estudio. Se calculó que una muestra de 900 niños en cada grupo proveería al estudio de un poder del 80% a un nivel alfa de 0,05 para detectar una reducción de 4 puntos porcentuales en la tasa de fracaso del tratamiento a partir de una línea de base estimada del 11% y una reducción de 3,5 puntos porcentuales en la tasa de mortalidad a partir de un nivel básico estimado del 8%.

Además, se llevó a cabo un análisis de subgrupos pre-especificado para evaluar la interacción entre el tipo de desnutrición aguda severa y la intervención recibida, de nuevo con el uso de las tasas de recuperación y de mortalidad como los criterios de valoración primarios. Esta interacción se evaluó en un modelo de regresión logística múltiple que incluyó las características basales que se correlacionaron significativamente con los resultados primarios en un análisis univariado.

Los resultados secundarios de interés incluyeron la ganancia de peso, el aumento de la talla, si los antibióticos estaban asociados con mayores tasas de eventos adversos, y el tiempo de recuperación. Se utilizaron análisis por intención de tratar, y todas las pruebas fueron de dos caras. Los resultados dicotómicos fueron comparados con el uso de la prueba de chi-cuadrado y la prueba exacta de Fisher; las variables continuas se compararon por medias con la prueba t de Student y análisis de varianza. Se calcularon también los ratios de riesgo relativo para los resultados en los tres grupos de intervención, y se prepararon curvas de Kaplan-Meier de tiempo para la recuperación y tiempo hasta la muerte.

Resultados

Población del estudio
Un total de 3212 niños con desnutrición aguda severa fueron identificados desde diciembre de 2009 hasta enero de 2011; después de la exclusión de los niños no elegibles, el estudio incluyó a 2767 niños. Las características basales de los niños enrolados fueron similares entre los tres grupos.

Intervenciones del estudio y eventos adversos
Un total de 924 niños fueron asignados aleatoriamente al grupo de amoxicilina, 923 al grupo de cefdinir, y 920 al grupo placebo. Los cuidadores de más del 98% de los niños reportaron que el niño había completado todo el curso de 7 días del régimen de estudio.

No se identificaron casos de alergia grave o anafilaxia. Se reportó un total de tres eventos adversos que se presumieron como reacciones a los fármacos: un exantema papular generalizado en un niño que recibió amoxicilina, aftas en un niño que recibió cefdinir, y diarrea con sangre, que resolvió espontáneamente mientras que se continuaba con el tratamiento, en un niño que recibió cefdinir.

Los niños que recibieron placebo tuvieron tasas más altas de tos y diarrea reportadas en el primer control de seguimiento que los que recibieron un agente antibiótico; los cuidadores de los niños que recibieron amoxicilina informaron tos con menor frecuencia, mientras que los niños que recibieron cefdinir tuvieron la menor tasa de reporte de diarrea.

Recuperación nutricional y mortalidad
En general, el 88,3% de los niños incluidos en el estudio se recuperaron de la desnutrición aguda severa. Los niños con kwashiorkor marásmico tuvieron una menor frecuencia de recuperación y tasas más altas de mortalidad que los niños con kwashiorkor o marasmo.

 

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