Revisión sistemática y meta-análisis | 21 ABR 14

Prematurez y síndrome metabólico en la vida adulta

Evaluación de la asociación entre la prematurez y el síndrome metabólico en la adultez.
Autor/a: Dres. James R. C. Parkinson, Matthew J. Hyde, Chris Gale, Shalini Santhakumaran and Neena Modi Pediatrics 2013; 131; e1240

Las enfermedades metabólicas y cardiovasculares imponen una carga sustancial sobre la salud de la población. Además de una vida adulta subóptima, las experiencias en los primeros años de vida se cree que contribuyen al desarrollo de estas condiciones. Los neonatos prematuros, nacidos con < 37 semanas de edad gestacional (EG), forman parte del espectro de nacimientos con bajo peso, en los que el período neonatal temprano, correspondiente al tercer trimestre del embarazo, difiere a partir de las condiciones intrauterinas. Aproximadamente 6% a 12% de los nacimientos en  países desarrollados son prematuros, aumentando el número absoluto a nivel mundial. En el Reino Unido, ~70.000 niños nacen con < 37 semanas de EG al año, y > 99% sobrevive, lo que resulta en un crecimiento de la población de adultos prematuros.

Un número de estudios ha identificado al nacimiento prematuro como un factor de riesgo para características del síndrome metabólico en la edad adulta, incluyendo mayor presión arterial y resistencia a la insulina. Sin embargo, datos adicionales no indican un impacto negativo del parto prematuro en la aterosclerosis, en la presión arterial sistólica (PAS), o en la sensibilidad a la insulina.

Los autores realizaron una revisión sistemática y un meta-análisis para abordar la asociación entre el nacimiento prematuro y características clave del síndrome metabólico en la vida adulta, incluyendo el índice de masa corporal (IMC), la relación cintura-cadera (RCC), el porcentaje de masa grasa (porcentaje de MG), la presión arterial, los índices cardiovasculares, la glucemia, la insulina, y los lípidos plasmáticos en ayunas. El objetivo fue investigar los tamaños del efecto, examinar las posibles fuentes de heterogeneidad en los datos publicados, e identificar efectos específicos por género.

Métodos

Se llevó a cabo una revisión sistemática de estudios comparando adultos (≥ 18 años de edad) nacidos prematuros (< 37 semanas de EG) y a término (37 - 42 semanas de EG) de acuerdo con las guías de Artículos de Información Preferentes para Revisiones Sistemáticas y Meta-análisis. Se realizaron dos búsquedas por separado en PubMed (www.ncbi.nlm.nih.gov) para estudios publicados antes del 1 de octubre de 2011, en cualquier idioma, y realizados en humanos.

Búsqueda A: Presión arterial  e índices cardiovasculares
Se utilizaron las siguientes palabras clave MeSH: ((Nacimiento prematuro) o (Bajo peso al nacer) o (Lactante, Prematurez)) e ((Hipertensión) y (Presión arterial) o (Técnicas de Diagnóstico Cardiovascular)) y ((Adultos) o (Adolescentes)).

Búsqueda B: Marcadores adicionales del síndrome metabólico
Se utilizaron las siguientes palabras clave MeSH: ((Nacimiento prematuro) o (Bajo peso al nacer) o (Lactante,  Prematurez)) y ((Pesos y medidas corporales) u (Obesidad) o (Tejido adiposo) o (dislipidemia) o (resistencia a la insulina) o (Análisis químico sanguíneo)) y ((Adultos) o (Adolescentes)).

Las citas fueron rastreadas, y donde existían varios informes de la misma cohorte, se utilizó el estudio que informó el número de muestra más grande, siempre que todos los estudios recibieran puntajes de evaluación de calidad idénticos. Los autores fueron contactados si se requerían datos adicionales. Se extrajeron los datos sobre diseño del estudio, ubicación, población, resultados, ajuste de las variables, método de medición de resultados, fuentes potenciales de sesgo (incluyendo la selección de reclutamiento, los criterios de exclusión, y el cegamiento de los asesores a la EG en la evaluación de resultados en adultos), y la media y DE para los grupos de prematuros y de sujetos de término para los siguientes parámetros: (1) IMC; (2) RCC; (3) porcentaje de MG; (4) PAS (mm de Hg); (5) presión arterial diastólica (PAD; mm Hg), (6) PAS ambulatoria de 24 horas (PASA; mm Hg), (7) PAD ambulatoria de 24 horas (PADA; mm Hg), (8) dilatación mediada por flujo (DMF) de la arteria braquial (%), (9) grosor de la íntima-media (GIM) de la arteria carótida (mm); (10) velocidad de la onda del pulso (VOP; m/s); (11) glucemia en ayunas (mmol/L); (12) insulina en ayunas (mU/L); (13) colesterol en ayunas (Mmol/L); (14) lipoproteína de alta densidad en ayunas (HDL; mmol/L); (15) lipoproteínas de baja densidad en ayunas (LDL; mmol/L); y (16) triglicéridos en ayunas (mmol/L).

Los datos fueron obtenidos por el autor J.R.C.P. y verificados de forma independiente por los autores M.J.H. y C.G. Para su inclusión, los resultados requirieron estar presentados sin ajustar y basados en la misma edad, utilizando la misma técnica para los grupos de prematuros y de término.

Análisis Primario
Se realizó un meta-análisis de los estudios para cada resultado examinando las diferencias entre los grupos de prematuros y de niños de término en RevMan (versión 5.1, Colaboración Cochrane, 2011) mediante el método de varianza inversa. Las mediciones del nivel socioeconómico (NSE) se convirtieron a DEs para su inclusión en el meta-análisis. Cuando los estudios presentaron análisis de subgrupos de adultos nacidos prematuros, se calcularon las medias agrupadas y DEs para toda la población. Un número de estudios comparó sujetos con muy bajo peso al nacer o con peso extremadamente bajo al nacer con sujetos con peso de nacimiento normal; estos datos se incluyeron si la EG era provista como media y DE, y la media ± 2 DE de la EG no se encontraba fuera de < 37 semanas de EG para prematuros y de 37 a 42 semanas de EG para los sujetos de término. Los datos sobre lactantes pequeños para la EG (PEG) y con restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) se combinaron con los de lactantes de EG apropiada para obtener el resultado en la población general de nacidos a término, no considerando al reclutamiento de lactantes PEG o con RCIU como un sobremuestreo (por ejemplo, a través del reclutamiento específico), porque esto resultaría en una sobrerrepresentación de los niños con bajo peso al nacer en poblaciones de nacidos a término.

Los datos de insulina y de lípidos plasmáticos en ayunas se estandarizaron entre los estudios a  unidades IS utilizando tasas de conversión establecidas. Las variables fueron examinadas para asimetría mediante la comprobación de si la media era menor que el doble del DE. Para los resultados sesgados, se realizó un meta-análisis de los datos transformados a logaritmos. Cuando los valores log no eran provistos, los autores convirtieron las medidas de resumen (media aritmética y geométrica) publicadas para aproximar los valores logarítmicos. La diferencia media agrupada y el intervalo de confianza del 95% de los valores registrados fueron luego transformados y representan la diferencia porcentual entre los grupos de término y prematuros.

Análisis específico por género
Los resultados del IMC, la RCC, el porcentaje de MG, la PAS, y la presión sanguínea se analizaron por separado para hombres y mujeres. En el análisis agrupado, las estimaciones de efecto pueden estar sesgadas y la heterogeneidad puede ser mayor si se incluyen estudios que proporcionan datos exclusivamente para un sexo. Por lo tanto, se excluyeron los estudios específicos por sexo de los análisis agrupados para las mediciones del IMC, la RCC, el porcentaje de GM, y la presión sanguínea.

Heterogeneidad del estudio
La heterogeneidad se evaluó mediante la prueba de x2 para estadística Q de Cochrane y por cálculo de la I2, la proporción estimada de varianza en el resultado del estudio causada por la heterogeneidad. Se utilizaron modelos de efectos aleatorios en todo, ya que la asunción de un efecto común entre los estudios (como lo requieren los modelos de efectos fijos) no era razonable como resultado de la naturaleza observacional de los estudios. Los modelos de efectos aleatorios pueden dar un mayor peso a los estudios pequeños, por lo que ante una baja heterogeneidad (P > 0,05 a partir de la prueba de x2 y I2 < 50%), se realizó un modelo de efectos fijos para comprobar la sensibilidad de las conclusiones. Debido a que las pruebas de heterogeneidad tienen baja potencia cuando el número de estudios es pequeño, no se realizó un meta-análisis de efecto fijo para el análisis con < 5 estudios. Los resultados se muestran como diferencias medias agrupadas (IC del 95%) entre grupos de prematuros y de término a menos que se indique lo contrario. Se utilizaron gráficos de redireccionamiento y pruebas de Egger para investigar el sesgo de publicación. Como la prueba de Egger tiene baja potencia, se utilizó un punto de corte de 0,1 para indicar significancia estadística. Si la prueba era significativa, se realizó un análisis de ajuste y de relleno para estimar el efecto agrupado en ausencia del sesgo de publicación. Las fuentes potenciales de heterogeneidad de los estudios causadas por las diferencias en las características de la población se analizaron mediante meta-regresión utilizando Stata 11 (Statacorp, Houston, TX). Los factores incluidos como covariables continuas fueron la EG media del grupo de prematuros y la edad a la cual estos resultados fueron medidos. Se utilizó meta-regresión para evaluar si las diferencias entre sujetos de término y prematuros variaban con el género mediante el tratamiento de cada resultado específico por género como 1 estudio. Se utilizó estimación de la varianza robusta con pesos jerárquicos para permitir dependencias entre los resultados en función del sexo a partir del mismo estudio.

Análisis de subgrupos
Se investigó el método de reclutamiento mediante la comparación de estudios en los cuales los adultos eran enrolados específicamente en base a la EG, bajo peso de nacimiento, y estudios de cohortes de base poblacional. Además, se implementó una versión modificada de la escala Newcastle-Ottawa para evaluar la calidad metodológica de cada estudio incluido en el meta-análisis. Los autores J.R.C.P. y M.J.H. evaluaron de forma independiente la calidad de cada estudio. Todas las diferencias se resolvieron mediante discusión. Se realizó análisis de sensibilidad de los datos agrupados de IMC, PAS y PAD  para todos los estudios que recibieron una calificación de ≥ 5 estrellas.

Resultados

La búsqueda A identificó 2.142 publicaciones; 14 documentos adicionales fueron identificados después de la revisión bibliográfica de los artículos recuperados; 109 documentos se revisaron en texto completo; y 85 estudios fueron excluidos por las siguientes razones: estudios con participantes < 18 años de edad (n = 10); múltiples informes sobre la misma cohorte (n = 9); estudios sin datos de la EG o de resultados (n = 27); análisis de no prematuros en comparación con sujetos de término (n = 34), artículos de revisión (n = 5). Doce estudios contenían datos brutos apropiados para su inclusión. Se intentó establecer contacto con los autores de 12 publicaciones para obtener datos adicionales, recibiendo 8 respuestas.

La búsqueda B identificó 4.824 publicaciones; 4 documentos adicionales fueron identificados después de la revisión bibliográfica de los artículos recuperados. Después de la selección de los resúmenes para evaluar la elegibilidad, 212 documentos fueron revisados en texto completo, y 181 estudios fueron excluidos por las siguientes razones: estudios con participantes < 18 años de edad (n = 12); estudios que no comparaban prematuros con un grupo de nacidos a término (n = 49); múltiples informes sobre la misma cohorte (n =26); estudios sin información sobre la edad gestacional (n = 53); estudios de población en los que los datos no eran analizados en base a la EG o el peso al nacer (n = 33); artículos de revisión (n = 3); artículos sin datos relevantes sobre los resultados (n = 5). Se intentó establecer contacto con los autores de 15 publicaciones para obtener datos adicionales, recibiendo 8 respuestas.

Un autor proporcionó datos de una sola cohorte, agrupados en 3 publicaciones; por una cuestión de claridad, estos datos son referidos como Leeson y col. 2012.

La combinación de los estudios adecuados de ambas búsquedas resultó en un total de 29 estudios elegibles para la revisión sistemática.

Los datos de Oren y col. y de Pilgaard y col. se presentaron ajustados por sexo y edad y por lo tanto se excluyeron de los meta-análisis. Los datos de GIM de Bassareo y col. también fueron excluidos ya que los valores eran 10 veces más altos en magnitud que otros resultados reportados. Los datos sobre lípidos plasmáticos de Cooper y col. fueron obtenidos de voluntarios no ayunados y no fueron elegibles para su inclusión.

En general, 27 estudios eran adecuados para su inclusión en el meta-análisis. Dieciséis estudios compararon el seguimiento longitudinal de sujetos prematuros o con bajo peso al nacer y de cohortes de sujetos nacidos a término emparejados por edad y sexo. Cinco estudios reportaron el análisis retrospectivo de cohortes de prematuros o con bajo peso de nacimiento. Hubo 6 estudios de cohortes poblacionales con datos sobre la EG.

Análisis primarios
En general, un total de 17.030 recién nacidos prematuros y 295.261 adultos nacidos a término fueron elegibles para su inclusión en el meta-análisis. En conjunto, la EG media al nacimiento de los adultos nacidos prematuros fue de 32,1 semanas, y la edad media al momento de la evaluación de los resultados fue de 19,6 años (18-45 años). El número de estudios y de participantes varió considerablemente para cada resultado. No se observaron diferencias significativas entre los adultos prematuros y nacidos a término en el IMC, la RCC, o el porcentaje de MG. El porcentaje de MG se estimó por impedancia bioeléctrica, absorciometría de rayos X con energía dual, y RMN corporal total. Sólo una publicación proporcionó datos adecuados sobre la VOP, por lo tanto el meta-análisis no fue posible. En comparación con los adultos nacidos a término, los adultos nacidos prematuros mostraron una PAS (diferencia media, 4,2 mm Hg; P < 0,001; IC 95% 2,8 a 5,7), una PAD (diferencia media, 2,6 mm Hg; y IC 95%, 1,2 a 4,0; P < 0.001), y una PASA de 24 horas (diferencia media, 3,1 mm Hg; P = 0,03; IC 95%, 0,3 a 6,0) significativamente mayores; la diferencia en la PADA de 24 horas no alcanzó significación estadística.

No hubo diferencias significativas entre los grupos de prematuros y de nacidos a término en la insulina o la glucosa en ayunas. Se observó un aumento significativo en el colesterol LDL en ayunas en sujetos prematuros tanto en los modelos de efectos aleatorios (diferencia media, 0,15 mmol/L; IC 95%, 0,01 a 0,30; P = 0,04; I2: 47%, P = 0,11) como en los modelos de efectos fijos. Se observó un aumento límite significativo en el colesterol (diferencia media, 0,32 mmol/L; IC 95%, -0,01 a 0,65; P = 0,05; I2: 75%; P < 0.01) en los adultos nacidos prematuros. No se encontraron diferencias en el HDL o los triglicéridos en ayunas.

Análisis específico por género
No se observaron diferencias entre los grupos de prematuros y de término en el IMC, la RCC, o el porcentaje de MG cuando se analizaron por separado en hombres y mujeres. El análisis específico por género reveló una PAS y una PAD significativamente mayores en los hombres y mujeres nacidos prematuros en comparación con los nacidos a término (hombres: PAS, 2,0 mm Hg, P = 0,007, IC 95% 0,5 a 3,5; PAD, 1,3 mm Hg, IC 95% 0,1-2,4, P = 0,03; mujeres: PAS, 4,9 mm Hg, P < 0,001, IC 95% 3.3 a 6.6, I2: 44%, P = 0,05; PAD, 2,9 mm Hg, IC 95%, 1,6-4,1; P < 0,00; I2: 44% P = 0,06). Tres documentos incluyeron datos sobre las medidas de PASA y PADA en 24 horas en mujeres, y 2 documentos incluyeron estos datos en hombres. Aquí, el meta-análisis reveló una presión arterial ambulatoria de 24 horas significativamente mayor en mujeres nacidas prematuras (PASA: 3.5 mm Hg, P <0,001; IC 95% 1.4 a 5.6, I2: 0%, P = 0,94; PADA: 1.6 mm Hg, IC 95%, 0,04 a 3,1, P = 0,04; I2: 0%, P = 0,06) pero no en hombres (PASA: 2.9 mm Hg, IC 95% -3,7 a 9,4, P = 0,39; I2: 85%, P < 0,01; PADA: -0.04 mm Hg, P = 0,97, IC 95% -2,6 a 2,7; I2: 48%, P = 0,17).

Meta-Regresión
Se realizó una meta-regresión para probar si las diferencias entre prematuros y nacidos de término variaban con el sexo. Para la PAS, la diferencia prematuro-término en mujeres fue mayor que la diferencia prematuro-término en hombres en 2,9 mm Hg (IC 95%, 1,1 a 4,6, P = 0,004) y para la PAD en 1.6 mm Hg (IC 95%, 0,3 a 2,9, P = 0,02). La meta-regresión no reveló una diferencia de sexo significativa con respecto a las diferencias prematuro-término para el IMC, la RCC, el porcentaje de MG, o la presión arterial ambulatoria en el pequeño número de estudios disponibles. La meta-regresión no reveló ninguna relación significativa entre las diferencias prematuro-término en los resultados ya sea con la edad o la EG media.

Heterogeneidad del estudio
En el análisis combinado, los gráficos en embudo revelaron asimetría tanto para la PAS como para la PAD, y la prueba de Egger mostró que esto fue significativo para ambos resultados (PAS: P = 0,003; PAD: P = 0,03). El análisis de ajuste y relleno dio un efecto agrupado reducido para la PAS (3,0 mm Hg, IC 95%, 1,4 a 4,5; P < 0,001) y un efecto similar para la PAD (2,5 mm Hg, IC 95% 1.2 a 3.8, P < 0.001). En el análisis específico por género, hubo alguna evidencia visual de asimetría, particularmente para la PAD. La prueba de Egger sólo reveló una asimetría significativa en el gráfico en embudo en los estudios de PAS en mujeres y de PAD en hombres (PAS: hombres, P = 0.15, y mujeres, P = 0,002; PAD: hombres, P = 0,04; mujeres, P = 0,11). El análisis de ajuste y relleno dio una diferencia reducida en la PAS en las mujeres (3.6 mm Hg, IC 95%: 1,8 a 5.4, P < 0,001) sin diferencia en la PAD en los hombres (P = 0,9). Debido a que la heterogeneidad fue baja para el análisis de la PAD en mujeres, también se realizó un análisis de efectos fijos, obteniéndose resultados similares. Los gráficos en embudo mostraron cierta prueba visual de asimetría para el IMC, el porcentaje de MG, y la glucosa. La prueba de Egger sólo fue estadísticamente significativa para el porcentaje de MG (análisis de subgrupo y agrupado por sexo en hombres, P = 0,013 y P = 0,063, respectivamente). Los análisis de efectos fijos adicionales realizados a causa de la ausencia de heterogeneidad no alteraron las conclusiones en el análisis combinado o en función del sexo.

 

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