Dos casos de psoriasis respondiendo a erlotinib

El erlotinib inhibe la tirosina quinasa del receptor del factor decrecimiento epidérmico (EGFR) y se utiliza exitosamente en el tratamiento del cáncer de pulmón.  El EGFR es esencial en el desarrollo y función de la piel y puede involucrarse en la patogénesis de la psoriasis por hiperestimulación mediada por EGFR.  Los efectos adversos cutáneos son muy comunes en pacientes tratados con erlotinib, pero no ha sido considerado para el tratamiento de enfermedades dermatológicas. En el reporte actual, se demuestra un efecto positivo prolongado de erlotinib en 2 pacientes con psoriasis.

Reportes de casos:

Paciente 1.

En 1998, una mujer de 58 años se sometió a resección de cáncer de pulmón de células no pequeñas (carcinoma bronquioalveolar, estado de mutación EGFR desconocido) en el lóbulo inferior izquierdo estadío IB sin terapia adyuvante.  Siete años más tarde, en julio del 2005, la paciente presentó infiltración difusa del tumor, bilateral en pulmones.  Inició tratamiento con erlotinib.  Luego de 14 días de tratamiento con erlotinib 150 mg/día, presentó nauseas, rash en ambas manos, pies, miembros inferiores y abdomen.  Al día 21 de comenzar con erlotinib consutla por tos y disnea, tratada exitosamente. 

Debido al rash de los miembros inferiores, se redujo erlotinib de 150 a 100 mg/día.  Se continuó el tratamiento con erlotinib durante 9 meses hasta la muerte de la paciente por progresión de la enfermedad.  La paciente manifestaba psoriasis desde la niñez.  El padre también presentaba psoriasis.  Diversos tratamientos locales mejoraron la enfermedad en forma parcial y temporaria. 

En 1998, la paciente consultó por placas descamativas en zona lumbar y codos.  Se realizó balneoterapia en combinación con UVA/UVB ocasionando remisión casi completa de las manifestaciones de psoriasis.  En la terapia de consolidación se administró calcipotriol en ungüento y corticoides locales.  Las placas lumbares persistentes fueron tratadas con queratolíticos y con calcipotriol en ungüento, con remisión parcial.

Se observó recaída en el 2000, con placas a nivel lumbar, se administró betametasona, vaselina salicilada con remisión parcial.  Desde el 2000 no se administró terapia específica para la psoriasis.  En julio del 2005, previo al inicio del erlotinib presentaba placa lumbar, en codos y miembros inferiores.  Luego de 3 semanas de tratamiento con erlotinib, las manifestaciones de psoriasis resolvieron completamente.  No hubo recurrencia de la psoriasis durante el tratamiento con erlotinib durante 9 meses hasta el fallecimiento de la paciente.

Paciente 2.

Masculino de 66 años con cáncer escamoso de pulmón no células pequeñas estadío IIIB diagnosticado en el 2006.  Se verificó la mutación EGFR retrospectivamente (P694L mutación, exon 18).  El paciente fue tratado con erlotinib por 6 semanas y recibió terapia adyuvante por 12 meses.  Durante el curso neoadyuvante, la psoriasis diagnosticada hacía 11 años resolvió a los 14 días de tratamiento con erlotinib y recidivó durante el intervalo de 7 meses libre de erlotinib. 

Debido al rash, se redujo el erlotinib de 150 a 100 mg en el curso adyuvante y las lesiones de psoriasis resolvieron luego de 14 días con erlotinib.  Luego de completar la terapia adyuvante con erlotinib por 12 meses, no se observó recurrencia de la psoriasis por 27 meses hasta el fallecimiento del paciente en el 2010 por cáncer recurrente de pulmón.

El EGFR es importante en el desarrollo y función normales de la piel.  Se expresa en queratinocitos en la piel con psoriasis con niveles mayores en las capas suprabasales.  En psoriasis, el balance de señales que regulan la homeostasis de la epidermis normal está alterado.  Podrían estar involucradas alteraciones intrínsicas en queratinocitos, o enfermedades inmunes locales o generales.

La anormalidad causal podría ser el resultado de un incremento en el reclutamiento del ciclo de las células a partir de fracciones de descanso.  Se piensa que la supervivencia inapropiada de queratinocitos por hiperestimulación mediada por EGFR contribuye a la patogénesis de la psoriasis.  En psoriasis y en otras condiciones hiperproliferativas de la piel, el EGFR se expresa persistentemente a través de la epidermis interfolicular  cuando las señales estimuladoras de crecimiento persisten. 

La resolución completa de la psoriasis en los pacientes tratados con erlotinib por cáncer de pulmón puede haber sido por el efecto del EGFR en controlar el ciclo celular de los queratinocitos anormalmente estimulados en psoriasis.

En 1989 se publicó el primer reporte en el que una modalidad terapéutica en el tratamiento de psoriasis afecta a EGFR: el tratamiento con psoraleno/ultravioleta A causa específicamente una disminución en la actividad EGFR en células A 431.  Este efecto se pensó que estaba mediado por un rápido incremento en el contenido de fosfato de EGFR en los residuos de serina.

Recientemente, antes de la era de los inhibidores EGFR como gefitinib y erlotinib, una variedad de tirfostinas se sabe que inhiben el receptor de tirosina quinasa, incluyendo EGFR, inhibiendo la proliferación de queratinocitos en psoriasis in vitro y este efecto se correlaciona con la inhibición de la actividad EGFR.

Varani y col establecieron cultivos en suero y de factores de crecimiento de piel de psoriasis y piel normal.  La piel normal más el medio de cultivo enriquecido con factor de crecimiento exhibió una apariencia símil psoriasis.  La piel lesional continuaba expresando las características de las placas de psoriasis, pero en la presencia de un anticuerpo contra EGF, las características anormales del tejido de psoriasis mejoraron parcialmente.

Estos datos sugieren que los factores de crecimiento que actúan a través de EGFR ayudan a mantener el fenotipo de psoriasis en cultivos y podrían inhibirse por anticuerpos.

El primer reporte de la inhibición de EGFR con efecto positivo en psoriasis fue en un paciente con psoriasis recibiendo cetuximab (un anticuerpo EGFR) y quimioterapia por cáncer de pulmón.  La terapia antineoplásica ocasionó una mejoría significativa en la psoriasis; sin embargo, no fue posible descartar completamente que la combinación del bloqueo EGFR y quimioterapia fue necesaria para este efecto.  El paciente desarrolló los efectos adversos típicos de los inhibidores EGFR como el exantema acneiforme en la piel.

El segundo reporte fue un paciente con cáncer de pulmón y psoriasis recibiendo gefitinib por cáncer de pulmón.  En este paciente, la psoriasis se deterioró significativamente y manifestó artritis.  Los autores no pueden interpretar esta observación con los datos disponibles en la literatura.

Giroux y col, reportaron el caso de un hombre con cáncer de pulmón y psoriasis con respuesta de las lesiones cutáneas a erlotinib a los 3 meses de tratamiento y remisión por 2 meses.  Se redujo la dosis de erlotinib por la aparición del rash.

Narayanan y col reportaron el caso de un hombre con cáncer renal y psoriasis.  Primero se trató con erlotinib por 3 meses y experimentó toxicidad en la piel (rash).  Debido a la progresión del cáncer renal, se suspendió el erlotinib.  Los autores no reportaron ningún efecto en la psoriasis durante el tratamiento con erlotinib.  Un año después, el paciente inició sunitinib, un inhibidor de tirosina quinasa incluyendo receptores de factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR) y de receptores vasculares de factor de crecimiento endotelial (VEGFR).  Durante el tratamiento con sunitinib, el paciente notó mejoría de la psoriasis.  En el intervalo libre de sunitinib la piel empeoró pero mejoró cuando se reinició sunitinib, con una mejoría significativa durante los cursos de tratamento.

Sorafenib inhibe VEGFR, PDGFR y Raf-1.  Fournier y Tisman reportaron un paciente con carcinoma renal con respuesta a sorafenib, con psoriasis preexistente.  En este caso, la psoriasis recurrió luego de cambiar la terapia a sunitinib. 

En un paciente con psoriasis severa y cáncer de riñón, esta mejoró con lapatinib.  El aclaramiento total de su psoriasis se observó luego de 1 mes de tratamiento con lapatinib con exantema típico como efecto adverso de la terapia inhibitoria con inhibidor de la tirosina quinasa.

Además, existe un reporte sobre la mejoría clínica de la psoriasis en un paciente con tumor gastrointestinal metastático luego de la terapia con imatinib; no se reportó exantema.  El imatinib inhibe selectivamente las tirosina quinasas abl, c-kit y PDGFR y modula las respuestas de células T, que juega un rol mayor en la patogénesis de la psoriasis. 

Como no hay inhibición EGFR mediada por imatinib, otras vías además de EGFR parecen jugar un rol en el mantenimiento del fenotipo de la psoriasis.

Existe alguna experiencia preclínica con la aplicación tópica de inhibidores EGFR.  En un modelo de ratones de hipersensibilidad por contacto con una administración tópica de bloqueador selectivo de EGFR, Mascia y col, observaron una respuesta inmune exagerada con incremento de la expresión de quimoquinas e incremento de la infiltración de células inflamatorias.