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Hematuria y proteinuria en niños

Un enfoque que permita dar tranquilidad a los niños y a sus familias en aquellos casos en los que los hallazgos son transitorios y benignos, mientras que identifica aquellos que tienen trastornos renales y requieren tratamiento.
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Autor/a: Dres. Andrew Lunn and Thomas A. Forbes Paediatrics and Child Health 2012; 22:8; 315-321

La hematuria y la proteinuria son hallazgos frecuentes en los análisis de orina en la infancia. Ocurren típicamente en tres situaciones: en pacientes con síntomas específicos, por ejemplo hematuria macroscópica o síndrome nefrótico, en pacientes sin síntomas específicos (generalmente fiebre) y en niños asintomáticos. La mayoría de los niños entran en los dos últimos grupos, el hallazgo es temporario y no está asociado con enfermedad renal a largo plazo.

Si el hallazgo es persistente o los pacientes tienen características clínicas específicas entonces las anomalías renales son más frecuentes y se requiere una investigación apropiada. Esta revisión proporciona una base para un enfoque que permita dar tranquilidad a los niños y a sus familias en aquellos en los que los hallazgos son transitorios y benignos, mientras que identifica aquellos que tienen trastornos renales y requieren tratamiento.

Definiciones

A pesar de que no hay consenso con respecto a la definición de hematuria microscópica (Hmi), más de 5 glóbulos rojos (GR) por mililitro de orina no centrifugada, o 5-10 GR por campo de alta resolución de sedimento de orina resuspendido constituye Hmi. Los dispositivos automatizados de microscopía de orina son más sensibles y no tiene correlación con esos niveles pero puede usarse para confirmar hematuria si se detectan en una tira de orina.

Es importante apreciar como la tira de orina detecta hematuria y sus limitaciones. La hemoglobina cataliza una reacción oxidativa entre el peróxido de hidrógeno y la tetrametilbenzidina impregnada en la tira, que se manifiesta en un cambio de color de amarillo a verde. Otros agentes oxidativos (por ejemplo, hemoglobina libre y mioglobina) pueden causar un cambio de color en ausencia de glóbulos rojos, dando resultados falsos positivos.

La hematuria macroscópica (Hma) se refiere a sangre visible en orina, apareciendo roja o pardusca. Sin embargo, todo lo rojo o marrón no siempre es sangre. En chicos  que están enfermos o en aquellos con Hma o Hmi persistente, es necesario confirmar una tira reactiva positiva con una microscopía de orina (ver tabla 1).
La pesquisa de proteinuria generalmente se hace con una tira reactiva de orina.

Aunque ofrecen una guía sobre la presencia o ausencia de proteinuria, el grado de proteinuria se correlaciona poco con la cuantificación del laboratorio. Los resultados anormales deberían ser confirmados con análisis de laboratorio. La proteinuria en adultos se cuantifica frecuentemente en orina de 24hs. Esto no es práctico en niños, y una muestra de orina para realizar la relación proteína/creatinina es un método bien validado. Debería recolectarse una muestra temprano a la mañana para evitar los niveles elevados secundarios a la proteinuria ortostática.

Los valores normales son menores a 15mg/mmol, niveles mayores a estos pero menores a 50mg/mmol requieren repetir las muestras para confirmar. Niveles mayores a 50mg/mmol son anormales, mayores a 100mg/mmol son significativamente anormales y mayores a 300mg/mmol son proteinuria de rango nefrótico.

Incidencia

La incidencia de Hma en una población pediátrica general es del 0,13%. La Hmi persistente ocurre en el 0,5-2% de los niños, variando con las diferentes definiciones de “persistente” y “hematuria”. La proteinuria se encuentra en más del 2,6% de los niños en los programas de pesquisa poblacional, reduciéndose a menos del 0,8% si se repite la prueba. Aunque la Academia Americana de Pediatría aconseja la pesquisa al ingreso escolar, el rol de la pesquisa en la población infantil es controversial.

Tabla 1: Etiologías de orina roja o marón diferentes a la hematuria

• Hemoglobina libre filtrada (tira reactiva positiva)
• Mioglobina filtrada (tira reactiva positiva)
• Fármacos (ej. rifampicina, doxorrubicina, nitrofurantoína, metronidazol)
• Pigmentos alimentarios
• Errores congénitos del metabolismo (ej. porfirinuria, tirosinemia, metahemoglobina)
• Cristales de urato en neonatos (normal, fenómeno transitorio que da una apariencia de polvo de ladrillo a la orina del recién nacido)

Etiología
Los diagnósticos diferenciales de la hematuria pediátrica van desde características benignas transitorias a condiciones médicas insidiosas o agudas (tabla 2).

La proteinuria también se asocia con condiciones benignas y puede verse durante la fiebre, el ejercicio o la proteinuria ortostática. Si se asocia con hematuria o se eleva significativamente es más probable que esté asociada a una enfermedad renal (tabla 3).

Tabla 2: Causas de hematuria en niños

Glomerular
• Glomerulonefritis post-infecciosa (GNPI)
• Nefropatía por IgA (Enfermedad de Berger)
• Hematuria familiar benigna
• Otras glomerulonefritis (Púrpura de S. Henoch, Lupus Eritematoso Sistémico)
• Ejercicio

Túbulo/intersticial
• Pielonefritis
• Displasia cística renal
• Enfermedad de células falciformes
• Coagulopatía
• Tuberculosis

Tracto urinario bajo
• Urolitiasis
• Hipercalciuria sin urolitiasis
• Cistitis hemorrágica (ej. adenovirus, ciclofosfamida)
• Uretritis bulbar idiopática
• Tumores (ej. Tumor de Wilms)
• Esquistosomiasis
• Hematuria con dolor lumbar

Vascular
• Trombosis de vena renal
• Síndrome del cascanueces

Evaluación clínica

La evaluación clínica varía dependiendo de la presentación específica. Los autores clasificaron a los pacientes en los siguientes grupos:

• Hematuria macroscópica o hematuria microscópica sintomática
• Hematuria microscópica asintomática
• Proteinuria aislada en niños con síntomas o con enfermedad renal conocida
• Proteinuria aislada asintomática

La evaluación clínica de todos los niños con hematuria o proteinuria debería incluir una  medición de la presión arterial comparada con los valores normales de referencia para género y edad de los mismos. La confirmación debería obtenerse por microscopía, por la relación proteína/creatinina urinaria y en el caso de Hma o sus características clínicas específicas por urocultivo. Las evaluaciones posteriores dependen de si el niño está enfermo o si hay alguna característica clínica específica.

Las características que sugieren enfermedad renal y requieren investigación urgente son la sobrecarga de líquido, edema, ascitis, oligoanuria, hipertensión o hematuria acompañada de proteinuria significativa. Los síntomas sistémicos como dolor o tumefacción articular, exantema vasculítico, presencia de episodios previos o una historia clínica pasada significativa como una infección del tracto respiratorio superior reciente, retraso de crecimiento o trastornos de audición también requieren más investigación. La presencia de una historia familiar de hematuria, enfermedad renal o trastorno de audición sugiere una causa familiar.

Tabla 3. Causas de proteinuria

Intermitente
• Fiebre
• Ejercicio
• Ortostática (postural)

Glomerular primaria
• Enfermedad de cambios mínimos
• Esclerosis glomerular focal y segmentaria
• Síndrome nefrótico congénito
• Glomerulonefritis membranoproliferativa

Glomerular secundaria – frecuentemente asociada con hematuria
• Glomerulonefritis post-infecciosa (GNPI)
• Nefropatía por IgA
• Nefritis por PSH
• Nefritis por LES
• Síndrome de Alport
• Síndrome Urémico Hemolítico

Otras
• Diabetes Mellitus
• Hipertensión
• Nefropatía por reflujo

Túbulo-intersticial
• Acidosis tubular renal proximal
• Cistinosis
• Síndrome de Lowe
• Pielonefritis
• Nefritis intersticial
• Necrosis tubular aguda
• Fármacos

Hematuria macroscópica o hematuria microscópica sintomática: la mayoría de los casos de Hma son por infecciones del tracto urinario (ITU), trauma del tracto urinario o irritación periureteral/perineal; sin embargo, los diagnósticos diferenciales son amplios. Es útil diferenciar entre las causas glomerulares y del tracto urinario inferior (TUI) en el terreno de la clínica para determinar el objetivo de las investigaciones y guiar el manejo inicial.

El sangrado del TUI es en apariencia típicamente rojo o borgoña y podría contener coágulos de sangre. La orina roja aislada en el inicio del chorro sugiere un foco uretral, mientras que la hematuria en el final del chorro sugiere un foco vesical (por ejemplo, cistitis, cálculos, esquistosomiasis). El dolor es más sugestivo de un origen en el TUI aunque el dolor lumbar sordo puede presentarse en las enfermedades glomerulares.

Una orina parda u oscura sugiere un sangrado glomerular. Los signos sugestivos de glomerulonefritis incluyen hipertensión, signos de sobrecarga de líquido (incluyendo ingurgitación yugular, edema periférico o pulmonar), y/o proteinuria (generalmente mayor a 50mg/mmol de creatinina).

Mientras que su ausencia no excluye la glomerulonefritis, la presencia de alguno de esos signos debería promover una evaluación bioquímica urgente de la función renal. Los glóbulos rojos dismórficos y los cilindros celulares también son sensibles para determinar sangrado glomerular en la microscopía urinaria.

El sangrado glomerular aislado no debería causar una caída en la hemoglobina sérica. En presencia de anemia considerar hemólisis, fallo renal crónico o sangrado severo del TUI.

Sangrado glomerular – Si se sospecha glomerulonefritis deberían incluirse los análisis detallados en la tabla 4 y las investigaciones posteriores se guiarán con la historia clínica y el examen físico.
 
Tabla 4. Investigaciones a considerar en niños con hematuria y/o proteinuria

Investigaciones iniciales
• Microscopía y cultivo de orina
• Recuento de glóbulos blancos
• Urea, ionograma, creatinina, calcio (Ca), fósforo, fosfatasa alcalina (FAL), albúmina, bicarbonato
• ASTO, anti DNAsa B
• C3 y C4 (complemento)
• Relación proteína/creatinina urinaria
• Ecografía renal

Estudios posteriores según situación clínica
• Anticuerpos antinucleares
• ANCA
• Relación Ca/creatinina urinaria
• Hb electroforética
• Coagulación
• Tira reactiva urinaria en los familiares
• Análisis séricos y urinarios de la función tubular

• Glomerulonefritis post-infecciosa (GNPI): es una causa común de glomerulonefritis en la infancia y generalmente se maneja en internación pediátrica general.

• Una historia personal o familiar de Hmi o Hma intermitente coincidiendo o días después de infecciones intercurrentes es característico de la nefropatía por IgA. También podría presentarse con Hmi, proteinuria y con signos de glomerulonefritis. Una IgA sérica aumentada es sensible pero no específica.

• La nefritis de la Púrpura de Schonlein Henoch (PSH) es precedida por una historia de dolor abdominal, deposiciones sanguinolentas, exantema vasculítico y artritis.

• La nefritis del Lupus Eritematoso Sistémico (LES) debería acompañarse de artritis, exantema polimórfico, pérdida de peso, úlceras orales, malestar, letargia o citopenias. El perfil inmunológico debería incluir C3 y C4 bajos, inmunoglobulinas, ANA o anticuerpos anti DNA aumentados.

• Un exantema vasculítico no típico de la PSH estimula a hacer pruebas para LES y otras vasculitis sistémicas como los anticuerpos anti-neutrófilo citoplasmático (ANCA).

• El síndrome urémico hemolítico (SUH) es a menudo, pero no siempre, precedido por diarrea, anemia hemolítica, trombocitopenia, y enfermedad renal aguda. El diagnóstico se confirma por coprocultivo y serología para E. coli 0157, el germen causante más frecuente en el Reino Unido.

• La hemoptisis sugiere el raro diagnóstico de Síndrome de Goodpasture, confirmado por los títulos de anticuerpos anti-glomerulares de la membrana basal.

• El síndrome de Alport y la Hematuria Familiar Benigna son glomerulopatías hereditarias que pueden presentarse con Hmi persistente y Hma recurrente. Las características históricas que sostienen el diagnóstico de Alport incluyen una historia personal o familiar de pérdida auditiva, ectopia lentis o fallo renal crónico. La hematuria benigna familiar se avala por Hmi en familiares cercanos y sin historia de nefropatía por IgA o síndrome de Alport. El diagnóstico de hematuria familiar benigna requiere biopsia renal aunque es raro que se realice. Ambos diagnósticos deberían realizarse con un nefrólogo pediátrico, especialmente en presencia de Hma, proteinuria o hipertensión.

Sangrado no glomerular/del tracto urinario inferior – la causa más común de Hma en niños es la ITU. Las características clínicas incluyen fiebre, disuria, dolor abdominal o del flanco, y leucocitos y/o nitritos en la tira reactiva de orina. Una historia de trauma reciente en la espalda o el abdomen, o una instrumentación de la vejiga con la Hma subsecuente deberían orientar a una consulta urgente con un urólogo.

La urolitiasis obstructiva se presenta con dolor severo, Hmi o Hma, vómitos y cristales en la microscopía urinaria. La ecografía es la modalidad de imagen inicial preferida y podría también mostrar evidencia de obstrucción significativa que causa dilatación pélvica o ureteral. La radiografía simple y/o la TAC de abdomen son estudios de segunda línea para reducir la exposición a la radiación.

La urolitiasis no obstructiva y la hipercalciuria idiopática sin urolitiasis son causas cada vez más reconocidas de Hma. Los factores de riesgo incluyen hipercalciuria, hipercalcemia, flujo urinario escaso secundario a obstrucción, padres consanguíneos, deshidratación crónica, algunas medicaciones (por ejemplo topiramato, acetazolamida) e historia familiar de urolitiasis.

Deberían involucrarse tanto los nefrólogos como los urólogos con estos niños para coordinar el manejo quirúrgico de las piedras y las investigaciones para identificar cualquier etiología primaria subyacente. Se estimula a los pacientes a filtrar la orina para recolectar los fragmentos de los litos para su análisis.

Deberían excluirse las causas de sangrado cercano al meato uretral externo, ya que es una etiología común y fácilmente identificable. El adenovirus puede causar cistitis hemorrágica en niños. La hematuria terminal en un hombre joven podría ser un signo de uretritis bulbar, presumiblemente de origen viral, y debería asociarse con disuria y dolor abdominal, y resolver en días. Una historia de viajes recientes o inmigración debería hacer sospechar esquistosomiasis (raro) o tuberculosis (aún más raro).

Hma y masa en flanco – Hma o Hmi en un niño con historia de cateterización de vena umbilical podría tener una trombosis de vena renal excluida por eco Doppler. Los signos acompañantes incluyen masa en flanco y si es bilateral, enfermedad renal aguda. La masa en flanco también se encuentra en niños con tumores y enfermedad de riñón poliquístico, ambos pueden complicarse con infección y hemorragia. La ecografía es la investigación inicial de elección.

Otras causas de Hma – los pacientes tendrían una historia familiar de anemia de células falciformes. En esos pacientes, la médula renal hipóxica, acidótica e hiperosmolar promueve la formación de células falciformes lo que puede llevar a la necrosis papilar y a la isquemia tubular crónica.

La Hma es un síntoma de presentación inicial poco común de una coagulopatía, que se presenta con hematomas ante traumas leves o sangrado excesivo en el paciente o la familia.

Finalmente, la ausencia de glóbulos rojos en una orina con tira reactiva positiva llevaría a considerar la hemoglobinuria y la mioglobinuria.

Hematuria microscópica asintomática: la Hmi aislada en un niño por otro lado sano es común durante las enfermedades intercurrentes y a menudo se resuelve. Si está presente en más de tres ocasiones en 3 semanas, se califica de persistente y requiere más investigación.

La evaluación clínica y los diagnósticos diferenciales de la Hmi persistente tienen una superposición significativa con los de Hma/Hmi sintomática. La proteinuria en la primera orina de la mañana debería ser cuantificada usando la relación proteína/creatinina. La Hmi con proteinuria persistente mayor a 50mg/mmol es más probable que esté asociada con enfermedad renal y necesita más estudios (tabla 4) y su discusión con un nefrólogo pediátrico. La Hmi con proteinuria mayor a 100mg/mmol, hipoalbuminemia, o hipertensión sugieren glomerulonefritis y requiere derivación.

Si no hay evidencia de GNPI luego de los estudios iniciales y la hematuria persiste, los siguientes estudios incluyen la pesquisa de los familiares de primer grado para Hmi, ecografía renal, relación calcio/creatinina en orina y si es relevante un frotis sanguíneo o una electroforesis de hemoglobina.

Si no hay un diagnóstico evidente siguiendo este escenario, el niño debería ser evaluado cada tres meses para determinar si la hematuria se resuelve. Se requiere la derivación a un nefrólogo pediátrico si el niño desarrolla síntomas de glomerulonefritis o si la hematuria persiste por más de 12 meses.

La hematuria glomerular puede atribuirse a ejercicio intenso en un adolescente por otro lado asintomático, y debería ceder con 2-3 días de reposo.

Proteinuria aislada en pacientes con síntomas específicos o enfermedad renal conocida: los síntomas típicos de edema periorbitario en combinación con proteinuria significativa (3 o 4 cruces en la tira reactiva) deberían llevar a la derivación a un hospital pediátrico por la sospecha de síndrome nefrótico. También pueden estar presentes edema pre-tibial, ascitis, edema escrotal o derrame pleural.

El diagnóstico  de síndrome nefrótico requiere proteinuria significativa (relación proteína/creatinina urinaria mayor a 300mg/mmol), hipoalbuminemia (albúmina sérica menor a 25g/litro) y edema. Ocurre en aproximadamente 1 por 100000 chicos por año con una incidencia aumentada en algunos grupos étnicos por ejemplo en el sur de Asia. La mayoría (80%) de los niños responden a altas dosis diarias de esteroides con recaídas en más del 75% de los casos.

Los resultados a largo plazo son buenos en aquellos que responden a la terapia inmunosupresora. También puede aparecer hematuria microscópica; sin embargo deberían realizarse más estudios (tabla 4). La hematuria macroscópica no es típica y ésta u otras características atípicas (por ejemplo edad menor de 1 año), recaídas frecuentes (más de dos en 6 meses) o aquellos que no responden a los 28 días de esteroides diarios a altas dosis deberían derivarse a un nefrólogo pediátrico para determinar la necesidad de más estudios y un tratamiento de segunda línea.

La proteinuria en pacientes con enfermedad renal crónica conocida está asociada con un incremento en la tasa de progresión de la enfermedad. La terapia anti proteinúrica como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina debería instaurarse con la supervisión de un nefrólogo pediátrico o un pediatra general con entrenamiento en nefrología.

La pérdida tubular de proteínas podría causar proteinuria en la tira reactiva de orina y una relación elevada proteína/creatinina. Podría presentarse con hallazgos no específicos como retraso de crecimiento, retraso de desarrollo o hallazgos específicos como poliuria y polidipsia. Debería investigarse aminoaciduria, trastorno electrolítico, acidosis y función tubular. La pérdida tubular de proteínas puede ser confirmada por pruebas específicas de orina para proteínas tubulares como la N-acetil-glucosaminidasa o la proteína ligadora de retinol.

Proteinuria en pacientes asintomáticos o pacientes con síntomas no específicos: la proteinuria en niños con síntomas no específicos se encuentra generalmente en los análisis de orina de pacientes investigados por fiebre. En niños por otro lado sanos esto es transitorio y no tiene riesgo de enfermedad renal a largo plazo. Siempre que no haya signos clínicos que sugieran enfermedad renal (por ejemplo edema, hipertensión) debería repetirse el análisis de orina dos semanas más tarde para confirmar la resolución.

La proteinuria en niños asintomáticos es frecuentemente transitoria y podría deberse a la proteinuria ortostática o ser consecuencia del ejercicio intenso. La persistencia debería demostrarse repitiendo las muestras de orina a la mañana. Si se sospecha proteinuria ortostática, las muestras de la primera orina de la mañana deben compararse con las muestras de la tarde con el patrón típico que tiene una relación proteína/creatinina normal a la mañana con un nivel aumentado en la muestra de la tarde. La proteinuria ortostática es benigna y no requiere controles posteriores. Cuando la proteinuria persistente se confirma con las muestras de la mañana temprano, el niño deberá realizar más controles de laboratorio (tabla 4) y ser derivado a un nefrólogo pediátrico. 


Manejo

El manejo de la mayoría de los cuadros que se presentan con hematuria y proteinuria en las instituciones pediátricas generales y comunitarias es excluir las causas benignas. La notable excepción a esto es la GNPI que se discute con más detalle.

Glomerulonefritis post-infecciosa: La GNPI se presenta 2-6 semanas luego de un episodio de faringitis estreptocócica o celulitis con Hma glomerular y grados variables de enfermedad renal. Algunos nunca tienen Hma y se presentan en la convalecencia con Hmi. El C3 es característicamente bajo. La evidencia inmunológica de infección estreptocócica (ASTO y/o anti DNAsa B) es más sensible que la historia de odinofagia. Los hisopados de fauces a menudo son negativos dada la latencia de la enfermedad de tipo inmunológica, y hay nueva evidencia para tratar a todos los pacientes en el inicio del cuadro clínico con penicilina para despejar cualquier enfermedad estreptocócica residual o subclínica, por lo que la microbiología sería redundante.

Los pacientes típicamente requieren internaciones cortas, restricción de líquidos y ocasionalmente diuréticos o antihipertensivos. Debería monitorearse el egreso de líquidos, y los ingresos restringirse a las pérdidas insensibles (estimadas como 400ml/m2/día) más las pérdidas urinarias. Debería pesarse al paciente diariamente para monitorear su estado de hidratación.

Debería optimizarse para asegurar una adecuada ingesta calórica. La enfermedad renal y la hipertensión generalmente resuelven en 2-3 semanas y los niveles de C3 se recuperan clásicamente dentro de las 6 semanas. La proteinuria debería resolverse en unas pocas semanas y es tranquilizador que la mejoría continúe estable.

La anuria, la hipertensión severa, el desbalance electrolítico, un síndrome mixto nefrítico-nefrótico (proteinuria de rango nefrótico, hipoalbuminemia o edema) son hallazgos atípicos y deberían derivarse a un nefrólogo infantil. La persistencia del C3 bajo luego de 6 semanas o proteinuria asintomática de rango no nefrótico luego de 2-3 meses permite considerar una glomerulonefritis más persistente (por ejemplo, glomerulonefritis membranoproliferativa, nefritis del LES) y la consulta con un nefrólogo.

La hematuria microscópica asintomática puede persistir por más de 12-18 meses. El paciente debería revisarse cada 3-6 meses con el pediatra y referirse a un nefrólogo  pediátrico si hay hipertensión, proteinuria y/o Hmi más allá de ese tiempo.


Pronóstico

En los pacientes con hematuria microscópica aislada, examen físico y laboratorio normal puede afirmarse que la resolución espontánea es común y la progresión a insuficiencia renal es improbable. El pronóstico de la GNPI es también excelente, aún en aquellos que se presentan con falla renal aguda severa. La progresión a la insuficiencia renal se ve raramente en ambos grupos y luego de la resolución se sugieren controles anuales de por vida por el médico general para detectar hipertensión y proteinuria, que son signos silentes tempranos de insuficiencia renal. Dado el espectro de severidad y progresión de muchas enfermedades parenquimatosas renales, es recomendable discutir con un nefrólogo infantil antes de formular diagnósticos, manejo y pronóstico en los casos más complejos.


Conclusión

La hematuria y proteinuria microscópica en niños sanos es generalmente transitoria y benigna. Si la historia clínica y el examen físico son normales se puede asegurar a los padres que resolverá en la mayoría de los casos y deberá pactarse el seguimiento posterior. Si se detectan signos sugestivos de glomerulonefritis o insuficiencia renal deberá derivarse en forma urgente al nefrólogo pediátrico.

La hematuria macroscópica en niños está muy frecuentemente asociada a ITU. Si ya se excluyó o el paciente no se encuentra bien debería considerarse una discusión con el nefrólogo pediátrico en forma precoz. La hematuria persistente o la proteinuria aislada podrían ser un signo de enfermedad glomerular y requieren discusión con un nefrólogo pediátrico.

Comentario: La presente revisión destaca la importancia de conocer las causas más frecuentes y benignas de hematuria y proteinuria por parte del pediatra general, permitiendo un manejo adecuado en el consultorio. Considerar la importancia de un adecuado seguimiento clínico y de laboratorio de primera línea, y tener presentes los signos y síntomas de alarma para una derivación precoz al nefrólogo pediátrico cuando sea necesario.
 
♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa

 

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