Gangliosidosis GM2 Infantil

La consiguiente acumulación de gangliósidos GM2 se produce principalmente en las células neuronales y coincide con un progresivo amplio espectro de deterioro neurológico. Es sabido que la forma infantil clásica conduce a la muerte entre los 3 y 5 años de vida, pero la tasa de disminución funcional permanece poco definida. Las variantes juvenil y de inicio adulto de las deficiencias de hexosaminidasa tienen una aparición más tardía, una progresión más lenta, y hallazgos neurológicos más variables.

La β-hexosaminidasa se compone de dos grandes isoenzimas: la β-hexosaminidasa A (HEXA) y la β-hexosaminidasa B (HEXB); requiere de un activador GM2 no catalítico para la hidrólisis del gangliósido GM2. La isoenzima HEXA tiene la estructura αβ, y la isoenzima HEXB consiste en una estructura ββ. La subunidad α es codificada por el gen HEXA, y la subunidad β por el gen HEXB, y el GM2A codifica el activador GM2. Las mutaciones en estos tres genes resultan en 3 formas principales de gangliosidosis GM2: (1) la Enfermedad de Tay Sachs, causada por mutaciones del HEXA que dan lugar a una deficiencia de la actividad HEXA, pero con actividad HEXB normal, (2) la Enfermedad de Sandhoff, causada por mutaciones del HEXB que dan lugar a una deficiencia de ambas isoenzimas HEXA y HEXB, y (3) la variante AB, causada por mutaciones en el GM2A que resulta en actividades detectables de HEXA y HEXB pero con incapacidad para formar un complejo gangliósido GM2/GM2A funcional. La incidencia de la enfermedad de Tay Sachs en la población general se estima en 1 de cada 222000 nacidos vivos; la incidencia de la variante de Sandhoff se estima en 1 en 422000.

Recientemente, se ha logrado la corrección de los genes y de la enzima en modelos animales con gangliosidosis GM, con rescate del gen de las enzimas lisosomales utilizando vectores virales adeno-asociados. Los beneficios observados son para fomentar y apoyar el desarrollo de ensayos clínicos en humanos. Los autores han establecido cuantificar el estado funcional y su variabilidad en el tiempo y establecer un sistema de puntuación que se podría aplicar en futuros estudios clínicos. El estudio se facilitó por el acceso a los pacientes a través de la Asociación Nacional de Tay Sachs y enfermedades Afines (ANTSEA).

Métodos
Identificación y reclutamiento de los pacientes

El estudio se desarrolló en el Hospital General de Massachusetts (HGM) y en los Institutos Nacionales de Salud. Los pacientes fueron identificados y reclutados a través de la base de datos de la ANTSEA. Esta base de datos incluyó información de contacto para las familias de 237 pacientes con gangliosidosis GM2 infantil. Se distribuyeron encuestas a las familias y retornaron a la ANTSEA, donde fueron deidentificadas. Las encuestas anónimas fueron recibidas y analizadas en el HGM. El estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional del HGM, que concedió una exención del consentimiento por escrito (ya que responde a la ANTSEA, y completando los cuestionarios provee consentimiento implícito). Los pacientes que habían recibido un tratamiento experimental como el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) fueron evaluados por separado. Los datos de los pacientes cuyas familias no respondieron, pero para los que los datos de tiempo de vida estaban disponibles también se analizaron. Además, se realizaron búsquedas en PubMed con las palabras clave "Tay Sachs "(1597 artículos resultantes) y "gangliosidosis GM2 no Tay Sachs" (412 artículos resultantes) de artículos a partir del año 1946, y referencias adicionales de los capítulos de revisión provistos por la literatura remontados a 1881. Artículos en inglés, alemán, español, francés, italiano y portugués fueron examinados para evaluar los informes de casos con descripción de la vida de niños con gangliosidosis GM2 infantil. Los criterios de inclusión fueron un diagnóstico confirmado de enfermedad de Tay- Sachs / enfermedad de Sandhoff / gangliosidosis GM2 con una descripción clínica compatible con la evolución clínica de la enfermedad y/o la descripción de una mácula rojo cereza dentro de la literatura más antigua.

Estadística
Se realizaron cálculos de estadística descriptiva para resumir los hallazgos clínicos de los pacientes del estudio. Los pacientes que habían recibido un TCMH se analizaron por separado. La mediana de la tasa de supervivencia se calculó utilizando el método de Kaplan-Meier. Las curvas de sobrevida entre los pacientes de la encuesta, los pacientes de la base de datos de la ANTSEA, y los pacientes de la literatura se compararon mediante una prueba de rango log.

A partir de la información clínica de las encuestas, el tiempo de vida de los pacientes con síntomas en los primeros 6 meses de vida se comparó con el de los pacientes con síntomas de aparición posterior. También se comparó el tiempo de vida de los pacientes que había recibido un tubo gástrico (TG) con los que no lo recibieron. Las variantes GM2 y el sexo se compararon con la prueba de t de Student. Se llevó a cabo una correlación de Spearman para los síntomas reportados con mayor frecuencia. Para el análisis de correlación, los datos faltantes se imputaron, y el mes de la pérdida de funcionamiento se estableció en 0 (el peor resultado posible) para los pacientes que nunca llegaron a tener funcionalidad. Se utilizó un modelo de riesgo proporcional de Cox para determinar los predictores independientes de sobrevida.

Resultados
Población de pacientes

Los datos de la encuesta estuvieron disponibles para 97 pacientes (41% de familias contactadas). La mayoría (85%) de las encuestas fueron completadas por la madre del paciente. Los datos sobre vida útil de un adicional de 103 pacientes (88 fallecidos, 15 vivos) se obtuvieron de la base de datos de la ANTSEA. Los datos sobre tiempo de vida de 121 pacientes (todos fallecidos) se extrajeron de la literatura. La información de las encuestas, de la base de datos de la ANTSEA, y de la literatura se utilizó para reportar sobrevida. La información sólo a partir de las encuestas se utilizó para el reporte de síntomas y de los dominios funcionales.

El estudio de los autores incluyó a 49 niños (50%) y 48 niñas (50%). Veinte y dos pacientes (23%) tenían enfermedad de Sandhoff infantil, y 75 (77%) tenían enfermedad de Tay-Sachs infantil. Todos los pacientes con la variante AB que respondieron tuvieron una aparición más tardía que en la infancia y fueron excluidos del análisis. De los 97 pacientes, 78 (80%) habían fallecido. Cinco de los 97 pacientes (5%) habían sido sometidos a un TCMH y se evaluaron por separado. Por lo tanto, 92 pacientes formaron la base del análisis.

Origen étnico

Los detalles de la etnia se determinaron por el origen de los 4 abuelos. Sólo el 17% eran de ascendencia 100% judía, y otro 10% tenía cierta ascendencia judía. Los pacientes de origen judío no tuvieron ninguna diferencia en la tasa de sobrevida o en la tasa de disminución funcional.

Sobrevida

La mediana del tiempo de vida de los pacientes aumentó con el tiempo en los 3 grupos analizados (encuestas, bases de datos ANTSEA, y literatura). La literatura incluyó sólo pacientes fallecidos, y su esperanza de vida fue más corta que la de los datos de la encuesta. Los pacientes con enfermedad de Tay Sachs tuvieron una mediana de tiempo de vida idéntica en comparación con la de los pacientes con enfermedad de Sandhoff (47 meses). Hubo una tendencia a la mejoría en las tasas de sobrevida de los pacientes que habían tenido un TG puesto (razón de riesgo [RR]: 0.597, p = 0.0687), lo que indica que dentro de cualquier mes determinado la probabilidad de fallecimiento fue de aproximadamente 60% en comparación con aquellos pacientes sin un GT.

Inicio de la enfermedad

La edad media de inicio de los primeros síntomas fue de 5.0 +/- 3.3 meses. La edad media al momento del diagnóstico de los pacientes de los autores con gangliosidosis GM2 fue de 13.3 +/- 5.3 meses. Los pacientes que tuvieron inicio de los síntomas entre los 0 y 6 meses de edad tuvieron el mismo lapso de vida que los pacientes que tuvieron sus primeros síntomas a partir de entonces. Los síntomas iniciales más comunes fueron la detención del desarrollo (83%), la alteración de las respuestas de alarma (65%), y el bajo tono muscular (60%). Datos de 62 de los pacientes (67%) indicaron que el hallazgo de una mancha rojo cereza por el oftalmólogo provocó la realización de pruebas que llevaron al diagnóstico.

Pautas de desarrollo y síntomas neurológicos

La mayoría de los niños fueron capaces de adquirir por lo menos algunas pautas de desarrollo. Los que ganaron pautas de desarrollo las adquirieron a la edad adecuada según la Prueba de Evaluación del Desarrollo Denver II (PEDD II). Más cuidadores respondieron las consultas sobre la ganancia y la pérdida de pautas madurativas (aproximadamente 90% -100%) que sobre el momento exacto de la ganancia y pérdida de las mismas (aproximadamente 40% -60%).

Más lactantes ganaron pautas tempranas de desarrollo que pautas tardías. Por ejemplo, el 93% de los pacientes de la cohorte de los autores aprendió a alcanzar un objeto. Ellos adquirieron esta habilidad a una edad promedio de 4.8 +/- 1.8 meses, ligeramente más tarde que el rango normal (2.5 – 4.0 meses en el PEDD II). La media de lapso de tiempo para mantener esta capacidad fue de 12.1+/- 8.7 meses. El 72% de los pacientes en esta cohorte aprendió a transferir un objeto de una mano a la otra. Esta habilidad fue adquirida a una edad  promedio de 6.5 +/- 2.4 meses, que está dentro del rango normal (5-8 mes en el PEDD II). Hubo una buena correlación entre ciertas funciones. Los pacientes que ganaron la capacidad de sentarse conservaron la capacidad de transferir un objeto de una mano a otra (11.2 +/- 9.5 meses) más que los niños que no fueron capaces de sentarse sin apuntalamiento (3.6 meses +/- DE). El coeficiente de correlación de Spearman entre el tiempo de pérdida de la capacidad de sentarse y la capacidad de transferencia de una mano a la otra fue de ρ= 0.464 [p < 0.0001]. Es interesante tener en cuenta que hubo una excelente correlación entre el inicio de una mayor respuesta de sobresalto relatada por los cuidadores y el aumento de la sensibilidad auditiva (ρ= 0.79 [p < 0.0001]). Hubo poca correlación entre la aparición del sobresalto y la aparición de convulsiones (ρ= 0.19 [p = 0.06]).

La mayoría de los pacientes desarrollaron convulsiones (98%). La mayoría de los pacientes requirieron múltiples medicamentos anticonvulsivos para controlar las convulsiones (sólo 23 pacientes requirieron un solo anticonvulsivante vs. 43 pacientes que requirieron ≥ 2 de ellos). Sólo unos pocos cuidadores informaron el uso de medicamentos antiespasmódicos, mientras que los tranquilizantes y los fármacos para el dolor se utilizaron con mayor frecuencia.

Manejo médico

Sesenta y nueve pacientes (75%) fueron parcial o totalmente alimentados a través de un TG. Diecisiete niños fueron sometidos a cirugía gástrica con funduplicatura. El pobre manejo de la mucosidad y la congestión respiratoria son problemas comunes en pacientes con gangliosidosis GM2. Los padres y tutores de 85 de los niños (92%) informaron que los niños se atragantaron con secreciones mucosas u orales. La edad promedio de inicio fue de 22 meses. Ochenta y un niños (88%) necesitaron aspiración regular.

Trasplante de células madre hematopoyéticas

De los 5 pacientes que se sometieron a un TCMH, 2 tenían diagnóstico de enfermedad de Sandhoff y 3 tenían diagnóstico de enfermedad de Tay Sachs. La edad promedio de inicio de los síntomas fue de 3.8 +/- 2.6 meses. La edad promedio al momento del diagnóstico fue de 8.8 +/- 5.0 meses. Ninguno de los niños adquirió la capacidad de sentarse sin apuntalamiento. Todos ellos sufrían de exceso de sobresaltos, disminución auditiva y visual, y espasticidad. La edad promedio al momento del TCMH fue de 10.4 +/- 5.8 meses. Después del TCMH, no se ganaron nuevas pautas.

De los 5 pacientes, 4 habían muerto y uno continuaba con vida al momento de la encuesta. La esperanza de vida media de los pacientes fallecidos fue de 64 meses, pero no fue significativamente diferente de la de los pacientes que no habían sido sometidos a un TCMH. Un paciente murió por las complicaciones del procedimiento del TCMH, dos murieron a causa de la "enfermedad primaria", y un murió de neumonía por aspiración.