La consiguiente acumulación de gangliósidos GM2 se produce principalmente en las células neuronales y coincide con un progresivo amplio espectro de deterioro neurológico. Es sabido que la forma infantil clásica conduce a la muerte entre los 3 y 5 años de vida, pero la tasa de disminución funcional permanece poco definida. Las variantes juvenil y de inicio adulto de las deficiencias de hexosaminidasa tienen una aparición más tardía, una progresión más lenta, y hallazgos neurológicos más variables.
La β-hexosaminidasa se compone de dos grandes isoenzimas: la β-hexosaminidasa A (HEXA) y la β-hexosaminidasa B (HEXB); requiere de un activador GM2 no catalítico para la hidrólisis del gangliósido GM2. La isoenzima HEXA tiene la estructura αβ, y la isoenzima HEXB consiste en una estructura ββ. La subunidad α es codificada por el gen HEXA, y la subunidad β por el gen HEXB, y el GM2A codifica el activador GM2. Las mutaciones en estos tres genes resultan en 3 formas principales de gangliosidosis GM2: (1) la Enfermedad de Tay Sachs, causada por mutaciones del HEXA que dan lugar a una deficiencia de la actividad HEXA, pero con actividad HEXB normal, (2) la Enfermedad de Sandhoff, causada por mutaciones del HEXB que dan lugar a una deficiencia de ambas isoenzimas HEXA y HEXB, y (3) la variante AB, causada por mutaciones en el GM2A que resulta en actividades detectables de HEXA y HEXB pero con incapacidad para formar un complejo gangliósido GM2/GM2A funcional. La incidencia de la enfermedad de Tay Sachs en la población general se estima en 1 de cada 222000 nacidos vivos; la incidencia de la variante de Sandhoff se estima en 1 en 422000.
Recientemente, se ha logrado la corrección de los genes y de la enzima en modelos animales con gangliosidosis GM, con rescate del gen de las enzimas lisosomales utilizando vectores virales adeno-asociados. Los beneficios observados son para fomentar y apoyar el desarrollo de ensayos clínicos en humanos. Los autores han establecido cuantificar el estado funcional y su variabilidad en el tiempo y establecer un sistema de puntuación que se podría aplicar en futuros estudios clínicos. El estudio se facilitó por el acceso a los pacientes a través de la Asociación Nacional de Tay Sachs y enfermedades Afines (ANTSEA).
Métodos
Identificación y reclutamiento de los pacientes
El estudio se desarrolló en el Hospital General de Massachusetts (HGM) y en los Institutos Nacionales de Salud. Los pacientes fueron identificados y reclutados a través de la base de datos de la ANTSEA. Esta base de datos incluyó información de contacto para las familias de 237 pacientes con gangliosidosis GM2 infantil. Se distribuyeron encuestas a las familias y retornaron a la ANTSEA, donde fueron deidentificadas. Las encuestas anónimas fueron recibidas y analizadas en el HGM. El estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional del HGM, que concedió una exención del consentimiento por escrito (ya que responde a la ANTSEA, y completando los cuestionarios provee consentimiento implícito). Los pacientes que habían recibido un tratamiento experimental como el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) fueron evaluados por separado. Los datos de los pacientes cuyas familias no respondieron, pero para los que los datos de tiempo de vida estaban disponibles también se analizaron. Además, se realizaron búsquedas en PubMed con las palabras clave "Tay Sachs "(1597 artículos resultantes) y "gangliosidosis GM2 no Tay Sachs" (412 artículos resultantes) de artículos a partir del año 1946, y referencias adicionales de los capítulos de revisión provistos por la literatura remontados a 1881. Artículos en inglés, alemán, español, francés, italiano y portugués fueron examinados para evaluar los informes de casos con descripción de la vida de niños con gangliosidosis GM2 infantil. Los criterios de inclusión fueron un diagnóstico confirmado de enfermedad de Tay- Sachs / enfermedad de Sandhoff / gangliosidosis GM2 con una descripción clínica compatible con la evolución clínica de la enfermedad y/o la descripción de una mácula rojo cereza dentro de la literatura más antigua.
Estadística
Se realizaron cálculos de estadística descriptiva para resumir los hallazgos clínicos de los pacientes del estudio. Los pacientes que habían recibido un TCMH se analizaron por separado. La mediana de la tasa de supervivencia se calculó utilizando el método de Kaplan-Meier. Las curvas de sobrevida entre los pacientes de la encuesta, los pacientes de la base de datos de la ANTSEA, y los pacientes de la literatura se compararon mediante una prueba de rango log.
A partir de la información clínica de las encuestas, el tiempo de vida de los pacientes con síntomas en los primeros 6 meses de vida se comparó con el de los pacientes con síntomas de aparición posterior. También se comparó el tiempo de vida de los pacientes que había recibido un tubo gástrico (TG) con los que no lo recibieron. Las variantes GM2 y el sexo se compararon con la prueba de t de Student. Se llevó a cabo una correlación de Spearman para los síntomas reportados con mayor frecuencia. Para el análisis de correlación, los datos faltantes se imputaron, y el mes de la pérdida de funcionamiento se estableció en 0 (el peor resultado posible) para los pacientes que nunca llegaron a tener funcionalidad. Se utilizó un modelo de riesgo proporcional de Cox para determinar los predictores independientes de sobrevida.
Resultados
Población de pacientes
Los datos de la encuesta estuvieron disponibles para 97 pacientes (41% de familias contactadas). La mayoría (85%) de las encuestas fueron completadas por la madre del paciente. Los datos sobre vida útil de un adicional de 103 pacientes (88 fallecidos, 15 vivos) se obtuvieron de la base de datos de la ANTSEA. Los datos sobre tiempo de vida de 121 pacientes (todos fallecidos) se extrajeron de la literatura. La información de las encuestas, de la base de datos de la ANTSEA, y de la literatura se utilizó para reportar sobrevida. La información sólo a partir de las encuestas se utilizó para el reporte de síntomas y de los dominios funcionales.
El estudio de los autores incluyó a 49 niños (50%) y 48 niñas (50%). Veinte y dos pacientes (23%) tenían enfermedad de Sandhoff infantil, y 75 (77%) tenían enfermedad de Tay-Sachs infantil. Todos los pacientes con la variante AB que respondieron tuvieron una aparición más tardía que en la infancia y fueron excluidos del análisis. De los 97 pacientes, 78 (80%) habían fallecido. Cinco de los 97 pacientes (5%) habían sido sometidos a un TCMH y se evaluaron por separado. Por lo tanto, 92 pacientes formaron la base del análisis.
Origen étnico
Los detalles de la etnia se determinaron por el origen de los 4 abuelos. Sólo el 17% eran de ascendencia 100% judía, y otro 10% tenía cierta ascendencia judía. Los pacientes de origen judío no tuvieron ninguna diferencia en la tasa de sobrevida o en la tasa de disminución funcional.
Sobrevida
La mediana del tiempo de vida de los pacientes aumentó con el tiempo en los 3 grupos analizados (encuestas, bases de datos ANTSEA, y literatura). La literatura incluyó sólo pacientes fallecidos, y su esperanza de vida fue más corta que la de los datos de la encuesta. Los pacientes con enfermedad de Tay Sachs tuvieron una mediana de tiempo de vida idéntica en comparación con la de los pacientes con enfermedad de Sandhoff (47 meses). Hubo una tendencia a la mejoría en las tasas de sobrevida de los pacientes que habían tenido un TG puesto (razón de riesgo [RR]: 0.597, p = 0.0687), lo que indica que dentro de cualquier mes determinado la probabilidad de fallecimiento fue de aproximadamente 60% en comparación con aquellos pacientes sin un GT.
Inicio de la enfermedad
La edad media de inicio de los primeros síntomas fue de 5.0 +/- 3.3 meses. La edad media al momento del diagnóstico de los pacientes de los autores con gangliosidosis GM2 fue de 13.3 +/- 5.3 meses. Los pacientes que tuvieron inicio de los síntomas entre los 0 y 6 meses de edad tuvieron el mismo lapso de vida que los pacientes que tuvieron sus primeros síntomas a partir de entonces. Los síntomas iniciales más comunes fueron la detención del desarrollo (83%), la alteración de las respuestas de alarma (65%), y el bajo tono muscular (60%). Datos de 62 de los pacientes (67%) indicaron que el hallazgo de una mancha rojo cereza por el oftalmólogo provocó la realización de pruebas que llevaron al diagnóstico.
Pautas de desarrollo y síntomas neurológicos
La mayoría de los niños fueron capaces de adquirir por lo menos algunas pautas de desarrollo. Los que ganaron pautas de desarrollo las adquirieron a la edad adecuada según la Prueba de Evaluación del Desarrollo Denver II (PEDD II). Más cuidadores respondieron las consultas sobre la ganancia y la pérdida de pautas madurativas (aproximadamente 90% -100%) que sobre el momento exacto de la ganancia y pérdida de las mismas (aproximadamente 40% -60%).
Más lactantes ganaron pautas tempranas de desarrollo que pautas tardías. Por ejemplo, el 93% de los pacientes de la cohorte de los autores aprendió a alcanzar un objeto. Ellos adquirieron esta habilidad a una edad promedio de 4.8 +/- 1.8 meses, ligeramente más tarde que el rango normal (2.5 – 4.0 meses en el PEDD II). La media de lapso de tiempo para mantener esta capacidad fue de 12.1+/- 8.7 meses. El 72% de los pacientes en esta cohorte aprendió a transferir un objeto de una mano a la otra. Esta habilidad fue adquirida a una edad promedio de 6.5 +/- 2.4 meses, que está dentro del rango normal (5-8 mes en el PEDD II). Hubo una buena correlación entre ciertas funciones. Los pacientes que ganaron la capacidad de sentarse conservaron la capacidad de transferir un objeto de una mano a otra (11.2 +/- 9.5 meses) más que los niños que no fueron capaces de sentarse sin apuntalamiento (3.6 meses +/- DE). El coeficiente de correlación de Spearman entre el tiempo de pérdida de la capacidad de sentarse y la capacidad de transferencia de una mano a la otra fue de ρ= 0.464 [p < 0.0001]. Es interesante tener en cuenta que hubo una excelente correlación entre el inicio de una mayor respuesta de sobresalto relatada por los cuidadores y el aumento de la sensibilidad auditiva (ρ= 0.79 [p < 0.0001]). Hubo poca correlación entre la aparición del sobresalto y la aparición de convulsiones (ρ= 0.19 [p = 0.06]).
La mayoría de los pacientes desarrollaron convulsiones (98%). La mayoría de los pacientes requirieron múltiples medicamentos anticonvulsivos para controlar las convulsiones (sólo 23 pacientes requirieron un solo anticonvulsivante vs. 43 pacientes que requirieron ≥ 2 de ellos). Sólo unos pocos cuidadores informaron el uso de medicamentos antiespasmódicos, mientras que los tranquilizantes y los fármacos para el dolor se utilizaron con mayor frecuencia.
Manejo médico
Sesenta y nueve pacientes (75%) fueron parcial o totalmente alimentados a través de un TG. Diecisiete niños fueron sometidos a cirugía gástrica con funduplicatura. El pobre manejo de la mucosidad y la congestión respiratoria son problemas comunes en pacientes con gangliosidosis GM2. Los padres y tutores de 85 de los niños (92%) informaron que los niños se atragantaron con secreciones mucosas u orales. La edad promedio de inicio fue de 22 meses. Ochenta y un niños (88%) necesitaron aspiración regular.
Trasplante de células madre hematopoyéticas
De los 5 pacientes que se sometieron a un TCMH, 2 tenían diagnóstico de enfermedad de Sandhoff y 3 tenían diagnóstico de enfermedad de Tay Sachs. La edad promedio de inicio de los síntomas fue de 3.8 +/- 2.6 meses. La edad promedio al momento del diagnóstico fue de 8.8 +/- 5.0 meses. Ninguno de los niños adquirió la capacidad de sentarse sin apuntalamiento. Todos ellos sufrían de exceso de sobresaltos, disminución auditiva y visual, y espasticidad. La edad promedio al momento del TCMH fue de 10.4 +/- 5.8 meses. Después del TCMH, no se ganaron nuevas pautas.
De los 5 pacientes, 4 habían muerto y uno continuaba con vida al momento de la encuesta. La esperanza de vida media de los pacientes fallecidos fue de 64 meses, pero no fue significativamente diferente de la de los pacientes que no habían sido sometidos a un TCMH. Un paciente murió por las complicaciones del procedimiento del TCMH, dos murieron a causa de la "enfermedad primaria", y un murió de neumonía por aspiración.
Final de la vida
La mayoría de los niños (60 de 74 [81%]) murió en su casa, sólo 9 (12%) murieron en un hospital, y cinco fueron reportados como fallecidos en un hospicio. Las causas de muerte declaradas más comunes fueron la enfermedad primaria (34 de 74 [46%]), seguida de neumonía por aspiración (17 de 74 [23%]). Cinco pacientes (7%) murieron a causa de convulsiones.
Discusión
Los autores presentan por primera vez, para su conocimiento, los resultados de un análisis sistemático de los hitos madurativos en la historia natural de la gangliosidosis GM2 infantil. En este amplio estudio retrospectivo se analizaron los síntomas neurológicos de 92 pacientes y se comparó su tasa de supervivencia con la de 121 casos de la literatura y 103 pacientes de la base de datos ANTSEA.
Este estudio reveló que más de la mitad de los niños con gangliosidosis GM2 alcanzaron pautas iniciales de desarrollo motor. Es sorprendente que los niños con gangliosidosis GM2 que alcanzaron pautas madurativas lo hicieron dentro del rango estándar de desarrollo normal. La mayoría de los niños alcanzaron pautas motoras tempranas, tales como control cefálico, alcance, y transferencia. Los que no alcanzaron pautas iniciales tendieron a no ganar dicha capacidad más tarde. Por lo tanto, el retraso en el desarrollo no es tanto un rasgo de la gangliosidosis GM2 infantil que la regresión franca.
La edad media al momento del primer síntoma fue de 5.0 +/- 3.3 meses. Sin embargo, a pesar de los síntomas tempranos y progresivos, el diagnóstico, en promedio, no se estableció hasta los 13.3 meses. Los diagnósticos erróneos que figuraron en las encuestas incluyeron la parálisis cerebral y los trastornos mitocondriales. Remediar este retraso en el diagnóstico es crucial para los esfuerzos terapéuticos, ya que la ventana para la intervención podría ser breve y los esfuerzos más tardíos podrían ser inútiles.
La hipotonía y la hipersensibilidad acústica fueron algunos de los síntomas tempranos más comunes, seguidos por la hipertonía / espasticidad y la subsiguiente pérdida de la audición. Otros signos y síntomas tempranos incluyeron la pérdida de destreza manual y la vocalización y la disminución de la visión. Sólo el 55% de los niños en la cohorte de los autores aprendieron a sentarse sin apoyo, y la mayoría de los que ganaron esta habilidad la perdieron dentro del año. Si un lactante no ganó la capacidad de sentarse a los 10 meses, tampoco obtuvo dicha habilidad a partir de entonces. La combinación de una respuesta exagerada con sobresaltos y bajo tono es relativamente poco frecuente y debe conducir al médico general y al neurólogo a considerar la gangliosidosis GM2 como un posible diagnóstico.
Las crisis convulsivas fueron un síntoma tardío, pero común. Las convulsiones tempranas parecieron ser un marcador de la gravedad de la enfermedad, o por lo menos de peores resultados en el desarrollo motor. Por ejemplo, aquellos niños que tuvieron convulsiones dentro de los primeros 12 meses de vida conservaron la capacidad de sentarse por un promedio de sólo 3.5 meses, mientras que algunos niños con convulsiones después de los 12 meses retuvieron la capacidad de sentarse más allá de 14 meses. Una vez en etapa avanzada, las convulsiones fueron a menudo el foco de la atención clínica, requiriendo múltiples medicamentos anticonvulsivos con efectos adversos que fueron una carga para los pacientes y los cuidadores. Esto pone en relieve la importancia del cuidado multidisciplinario con un neurólogo y un especialista en cuidados paliativos para ayudar a optimizar el control de los síntomas y minimizar la morbilidad relacionada con las drogas.
En base a los resultados en los niños con gangliosidosis GM2, los autores proponen un sistema de puntuación de gravedad clínica que permite tasar la severidad de la enfermedad de acuerdo con el momento en el que se pierden las habilidades o se presentan nuevos síntomas anormales (tabla 1). En esta escala, la ocurrencia temprana tiene una puntuación más alta que la ocurrencia tardía. Cuanto menos grave es la enfermedad, más tiempo persisten las funciones. Los puntos de corte de edad para la pérdida de las habilidades o el desarrollo de los síntomas se basan en la edad promedio de aparición de los síntomas más 1 DE en la población de pacientes con gangliosidosis GM2. Los pacientes que desarrollan síntomas antes del punto de corte reciben 2 puntos, y los que los desarrollan en o después del corte recibirán 1 punto. Debido al aspecto temporal del sistema de puntuación, algunos puntos todavía podrían añadirse hasta los 4 años de edad. Los autores planean un estudio prospectivo para la validación de este sistema de puntuación.
Tabla 1. Sistema de puntuación de gravedad clínica de la gangliosidosis GM2 infantil
Cuanto mayor el puntaje, más avanzada la enfermedad
Las curvas de sobrevida de Kaplan-Meier (basadas en 92 pacientes de la encuesta y 103 pacientes de la base de datos ANTSEA) son, para el entender de los autores, los primeros resultados publicados del análisis de sobrevida en pacientes afectados por gangliosidosis GM2 infantil. Estas curvas de sobrevida confirman que esta es una enfermedad devastadora, y sólo una cuarta parte de los pacientes sobreviven a los 5 años de edad. Casi la mitad de los pacientes habían fallecido a la edad de 3 años. El tiempo promedio de vida parece haber aumentado en los últimos 50 años, lo que probablemente refleja mejoras en el manejo sintomático tales como el uso de antibióticos y la colocación de TG. Este resultado es consistente con el del modelo de riesgos proporcionales de Cox de los autores en el que tanto la influencia de la década de nacimiento y la colocación de un TG en la sobrevida se acercó a la significación (p = 0.0544 y 0.0687, respectivamente). El hecho de que el tiempo de vida en la literatura es más corto en todas las décadas en comparación con la base de datos ANTSEA puede indicar la tendencia a publicar los casos más graves.
La recepción de un TCMH no alteró significativamente la tasa de sobrevida, pero el tamaño de la muestra de los autores fue limitado (n=5). Aunque algunos pacientes de la encuesta recibieron el trasplante a los 5 meses de edad, no se observaron ventajas en la sobrevida o en la retención de hitos madurativos. No se han conducido estudios clínicos controlados respecto a la eficacia de los TCMH para la gangliosidosis GM2 infantil, pero estos datos sugieren que es de esperar poco o ningún beneficio.
Es interesante señalar que no hubo una diferencia significativa en el tiempo de vida entre los niños con inicio de los síntomas antes y después de los 6 meses (incluso dos pacientes que conservaron la capacidad de sentarse por dos años más que la media no vivieron mucho más que el promedio). Los autores llegaron a la conclusión que el tiempo de vida no es un buen marcador de la gravedad de la enfermedad en los niños con gangliosidosis GM2.
Durante muchas décadas, se pensó que la gangliosidosis GM2, especialmente Tay Sachs, sólo afectaba a los niños judíos. Estos resultados revelan que la herencia 100% judía sólo estuvo presente en el 17% de los pacientes, lo que probablemente refleja el impacto de la detección de portadores dentro de la comunidad Ashkenazi que comenzó a principios de 1970. Como resultado, la mayoría de los pacientes con enfermedad de Tay-Sachs nacidos actualmente en América del Norte son de ascendencia no judía. Por lo tanto, los autores enfatizan en la importancia de considerar el diagnóstico de gangliosidosis GM2 en cualquier paciente que presenta síntomas clínicos, no sólo en aquellos con ascendencia judía.
Este estudio no mostró diferencias entre sexos y, en contraste con los casos de gangliosidosis GM2 de aparición tardía, pocas diferencias en el fenotipo neurológico cuando se comparan las enfermedades de Tay Sachs y de Sandhoff. Entre los 92 pacientes estudiados, se observó que hubo una tendencia de ocurrencia más temprana de convulsiones, problemas visuales, y movimientos anormales en pacientes con enfermedad de Tay Sachs.
Las limitaciones de este estudio radican en su naturaleza retrospectiva y el auto-informe por los padres u otros familiares. A pesar de que los datos de la encuesta revelaron que los cuidadores pueden proporcionar un recuerdo detallado de los distintos hallazgos clínicos, muchos de los cuales a menudo se registran en libros infantiles, los hitos madurativos pueden ser contaminados por la impresión subjetiva y no se pueden verificar de manera objetiva. Las características clínicas que son más difíciles de aislar y definir, como la vocalización, podría ser más propensas a la tergiversación. Los casos reportados de la literatura y los datos de tiempo de vida de la base de datos ANTSEA permitió una comparación de la tasas de sobrevida con los datos de las encuestas de otros pacientes con gangliosidosis GM2 infantil. Sin embargo, no se puede excluir un sesgo de recuerdo, un sesgo de evaluación, y el sesgo de que puedan faltar datos de las preguntas individuales.
Esta cohorte retrospectiva podría servir como un control histórico para estudios clínicos futuros con el reconocimiento de importantes salvedades. El hecho de que la esperanza de vida ha mejorado con el tiempo podría llevar a resultados falsos positivos, debido a que el nivel de atención se ha desarrollado desde que los datos fueron adquiridos. Si, en la evaluación de una intervención, el tamaño del efecto esperado de una droga es modesto, la variabilidad en los datos actuales podría ser prohibitiva. Sin embargo, la aparición de determinados síntomas dentro de un marco de tiempo limitado podría permitir una evaluación más rápida de las intervenciones que los datos de vida útil por sí solos y necesitan que ser evaluados de forma prospectiva.
Conclusiones
La gangliosidosis GM2 infantil continúa siendo uno de los trastornos neurológicos heredados más devastadores a pesar de los avances en el tratamiento de sostén. La pérdida de las pautas madurativas motoras y las recalcitrantes convulsiones tardías marcar el implacable curso de la enfermedad que plantea un desafío para los cuidadores y los especialistas por igual. Los detalles sobre el curso de la regresión aquí presentados son una valiosa base para elegir medidas de resultado y diseñar estudios para futuras intervenciones.
Comentario: La gangliosidosis GM2 infantil es un trastorno neurológico autosómico recesivo que produce una variedad de signos y síntomas severos, entre ellos pérdida paulatina de pautas madurativas motoras y convulsiones, llevando a la muerte generalmente antes de los 5 años de edad. Hasta la fecha, el tratamiento principal incluye medidas de sostén y confort para el paciente, con manejo multidisciplinario. Dada la evolución tórpida y fatal de esta enfermedad a corto o mediano plazo, resulta fundamental realizar el diagnóstico precoz ante una evolución clínica sugestiva, a fin de mejorar la calidad de vida del paciente y de su familia.
♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol