Infecciones en las enfermedades críticas

“Medicina sesgada en la evidencia”

Introducción

La prevención y el tratamiento óptimo de las infecciones en los estados críticos siguen siendo confusos. Como consecuencia, las prácticas varían notablemente, incluso dentro de lugares geográficamente próximos. Los autores destacan la falta de datos de apoyo, la malas extrapolaciones, las afirmaciones exageradas y la falta de consideración de los resultados contrarios. Estos puntos de vista miopes, opinan los autores, llevan a conclusiones y recomendaciones equivocadas. Se ofrecen algunos ejemplos concretos del tratamiento y el control de las infecciones en las unidades de terapia intensiva (UTI) que ilustran estos temas.

Los autores aclaran que su artículo no debería impulsar un cambio en las prácticas sino generar un debate. Y agregan: “las creencias y normas suelen estar basadas en lo que parece ser de sentido común. La historia suele demostrar que lo que parecía obvio resulta ser equivocado.”  Las opiniones contrarias y las complicaciones presentadas en este documento también pueden resultar incorrectas y simplemente representar un giro alternativo, producto de la selección parcial de los artículos que se utilizaron para apoyar los argumentos. Si es así, dicen, “nos consideramos tan culpables como los demás.” Sin embargo, ellos tienen la esperanza de poder provocar en el lector el deseo de reconsiderar su postura actual y aún más, motivar investigaciones que brinden datos definitivos sobre las mejores recomendaciones tanto para la salud como para la economía.

Medicina basada en evidencia - Adoración en el altar mayor

Los autores afirman que somos esclavos de la noción de la medicina basada en la evidencia. Por desgracia, dicen, lo que muestran las evidencias es propenso al sesgo, como lo demuestra la siguiente clasificación de Bleck:

Las múltiples formas de realizar un metaanálisis que alteran la probabilidad de obtener resultados “positivos”, los protocolos que cargan las probabilidades injustamente contra el grupo de control y la extrapolación de los datos específicos de los subgrupos de pacientes son solo tres ejemplos de “medicina sesgada en la evidencia.” Los autores también expresan que los beneficios hallados para una población general pueden no aparecer en el nivel individual. Los subconjuntos pueden ser beneficiados, afectados o desfavorecidos por tratamientos y estrategias específicos, de manera que el resultado neto de un estudio poblacional amplio a menudo dejará de reflejar la respuesta individual. Los estudios farmacogenómicos recientes y la marcada diferencia en la supervivencia relacionada con la gravedad asociada a la proteína C activada en la sepsis grave pone de relieve este hecho.

A menudo, Ignaz Philipp Semmelweis (1818-1865) es considerado el fundador de la microbiología clínica y la medicina basada en la evidencia. Él observó que la higiene de las manos de los médicos que asistían el parto reducía las tasas de mortalidad por fiebre puerperal por un factor de 10. Si bien en su momento fue ridiculizado, estas observaciones se han convertido en uno de los pilares de la medicina moderna. Visto a la luz de de este dogma, de la presión de los medios de comunicación y las amenazas del gobierno y las compañías aseguradoras acerca de "nombrar y avergonzar”, aplicar multas económicas, proceder al despido o el litigio contra el administrador principal, es fácil comprender la creciente percepción de que las infecciones adquiridas en el hospital llevan instintivamente a cumplir más con la desinfección frecuente de las manos, aumentar el uso de las precauciones de barrera e instituir diagnósticos y tratamientos costosos y de beneficios dudosos.

Las prácticas como el uso de camisolín y guantes, el aislamiento de pacientes seleccionados y la higiene de las manos con alcohol en gel se han establecido rápidamente como normas estándar para la atención del paciente pero sin pruebas de eficacia específicas de alto nivel. Como ejemplo extremo, los autores toman la tasa de mortalidad de la cirugía primaria de las amputaciones (algunas tan elevadas como la de la cirugía de cadera) durante la Guerra Civil Americana. Esta cirugía se hacía en hospitales de campaña generales y usualmente sin ninguna forma de higiene de las manos o desinfección de los instrumentos, Dicha tasa era solo del 28% y de este porcentaje, solo una parte estaba relacionada con la infección. En pocas palabras, dicen los autores, muchos pacientes evolucionaban bien, incluso bajo las peores prácticas, una verdad incómoda que dificulta en gran medida la evaluación científica de las mejoras de la atención médica, que en general requiere el diseño de ensayos adecuados, con muestras de tamaño grande y/o el uso de criterios indirectos de valoración válidos.

Se han propuesto numerosas intervenciones con el objetivo de mejorar los resultados del tratamiento y la prevención de las infecciones adquiridas en la UTI. Juzgar la evidencia de estos tratamientos es complejo. Por ejemplo, para justificar el uso de cada intervención los autores se preguntan:

¿Son necesarios los  estudios aleatorizados y controlados  del nivel 1, o este requerimiento impediría la captación de muchas intervenciones potencialmente beneficiosas?

¿Es ético probar formalmente los beneficios de las intervenciones que ya son utilizadas desde hace mucho tiempo como estándares de atención? Incluso si esto fuera posible, ¿existiría un equilibrio suficiente?

En ausencia de esas pruebas, ¿cuán válidos son los hallazgos desechados provenientes del análisis de bases de datos retrospectivos y estudios históricos que sugieren beneficios? Esto es importante, acotan, sobre todo cuando las prácticas y el proceso de UTI han cambiado notablemente en los últimos 10-20 años. La úlcera de estrés sangrante fue la causa principal de morbilidad y mortalidad en los pacientes de UTI a principios de 1970 mientras que ahora es un fenómeno relativamente poco común, sin importar el uso (o no) de protectores gástricos. La consecuencia no deseada del uso (o exceso de uso) continuo de los inhibidores de la bomba de protones y antagonistas H2 es el deterioro de la actividad bactericida de los neutrófilos, con la consecuente aparición de la sobreinfección por Clostridium dificile, que no será superada por el beneficio terapéutico directo de los inhibidores. ¿Ha llegado el momento de dejar de usar estos agentes, excepto para un grupo de pacientes bien definido (por ej., enfermedad ulceropéptica concurrente)?

En los últimos años, el interés se ha desplazado de los tratamientos individuales hacia los paquetes de intervenciones o “paquetes de atención”. La evidencia básica que sustenta cada componente del paquete suele ser preocupantemente escasa. Por lo tanto, se preguntan los autores, ¿no deberíamos demandar la confirmación de que el que obra en su conjunto es todo el paquete? Si se confirma, dicen, debemos entonces determinar qué componente del paquete es superfluo o si solo ofrece un beneficio mínimo y así ahorrar esfuerzos valiosos, costos y recursos. ¿Debemos oponernos a los cambios en la práctica clínica que son sólo impulsados por motivos políticos o financieros y que carecen de una clara evidencia? ¿O estos cambios a veces son importantes para ganar la confianza del público? Una vez más, ¿por qué las intervenciones con buena evidencia surgida de ensayos controlados y aleatorizados prospectivos no son ampliamente adoptadas?

¿Es realmente importante demorar el comienzo del tratamiento antibiótico?

La Surviving Sepsis Compaign (SSC) recomienda enfáticamente (clasificación 1B) el inicio precoz de la terapia con antibióticos por vía intravenosa, idealmente dentro de la primera hora del reconocimiento de la sepsis grave. También recomienda que el tratamiento empírico antiinfeccioso inicial incluya uno o más fármacos con actividad contra el agente patógeno causante probable (bacterias y/u hongos) y que penetre en concentraciones adecuadas en el sitio de origen presunto de la sepsis.La razón es que "los pacientes con sepsis grave o shock séptico toleran poco margen de error en la elección de la terapia, de manera que la selección inicial del tratamiento antimicrobiano debe ser lo suficientemente amplia como para cubrir a todos los patógenos posibles.

Existe mucha evidencia de que el retardo en la iniciación del tratamiento adecuado (la terapia con actividad contra el patógeno que después es identificado como agente causal) se correlaciona con un aumento de la morbilidad y la mortalidad. Los documentos más frecuentemente citados que apoyan esta afirmación se basan, como la mayoría, en el análisis de datos retrospectivos. Los autores del estudio comprobaron una fuerte relación entre el retraso en el inicio de los antimicrobianos eficaces y la mortalidad hospitalaria en pacientes con shock séptico. El tratamiento adecuado dentro de las primeras horas de la hipotensión documentada se asoció a una tasa de supervivencia del 79,9%; sin embargo, la supervivencia disminuyó en un 7,6% por cada hora de retraso a partir de las 6 horas siguientes. El retraso superior a las 36 horas aumentó el riesgo de muerte 100 veces con menos del 5% de supervivencia. Los investigadores consideran que estos resultados son sorprendentes, ya que los resultados de los cultivos bacterianos y el antibiograma no suelen estar disponibles hasta después de las 36 horas, dando lugar frecuentemente el cambio del antibiótico y a la supervivencia de muchos de estos pacientes.

Otros análisis retrospectivos también han confirmado la gran importancia pronóstica de los antibióticos dentro del paquete de reanimación temprana promulgado por la SSC. Sin embargo, otra parte de la literatura, de tamaño equivalente, que no muestra relación entre lo adecuado de los antibióticos y los resultados, no ha recibido la misma consideración. De hecho, los autores destacan que algunos estudios han informado una tendencia a la significación estadística en dirección contraria. Una revisión sistemática de 49 estudios realizados en pacientes con bacteriemia, publicado en 2007, mostró la falta de asociación entre cualquier antibiótico inadecuado recetado y la mortalidad. Los autores fueron muy criticados por la metodología utilizada para evaluar si las diferencias realmente existían o si había fuentes desconocidas de factores de confusión o de error que afectaron las observaciones y las conclusiones, por ejemplo, determinar si la mortalidad es atribuible o no a la infección. Llegaron a la conclusión de que "sin un diseño adecuado de los estudios de investigación en esta área hay poca evidencia a favor o en contra en cuanto a las recomendaciones de tratamiento empírico agresivo con antibióticos de amplio espectro.”

En un estudio publicado recientemente con análisis de regresión logística realizado con datos prospectivos en 1.702 pacientes bacteriémicos internados en 132 UTI de 26 países se comprobó que los predictores independientes de la mortalidad fueron la edad, la enfermedad grave y la inmunosupresión. Sin embargo, ninguna variable relacionada a la política de antibióticos se asoció significativamente con la muerte. Cuando no se tuvo en cuenta la gravedad máxima de la enfermedad bacteriémica, si bien el tratamiento con antibióticos de primera línea redujo la mortalidad, solo lo hizo cuando se inició tempranamente en forma empírica (razón de posibilidades 0.58). Por lo tanto, los beneficios parecieron derivar de un tratamiento temprano pero sólo cuando se inició antes de que el estado del paciente pasara a ser crítico. Estas conclusiones avalan los resultados de Harbarth y col. que dicen que "los efectos perjudiciales del tratamiento antibiótico inadecuado parecen volverse más débiles en los pacientes gravemente enfermos, con poca esperanza de vida." Ellos también fueron criticados por los aspectos metodológicos de los estudios reportados.

Es obvio, dicen los autores, que hoy en día y por razones éticas no se pueden hacer pruebas que comparen los resultados del tratamiento antibiótico versus ningún antibiótico para finalmente confirmar o refutar sus beneficios. Sin embargo, Evans y Gaisford lo hicieron en 1938, en el Dudley Hospital Road, de Birmingham, en 200 pacientes con neumonía lobar (principalmente por neumococo). Ellos compararon el resultado de administrar o no una sulfonamida. El grupo control recibió “el tratamiento inespecífico habitual” (sin especificar cuál era). En ese tiempo no se administraban líquidos por vía intravenosa y la ventilación con presión positiva todavía no se había inventado aunque es posible que estuviera disponible la máscara de oxígeno. Los pacientes fueron asignados a ambos grupos a criterio de los investigadores. Es de destacar que la sulfonamida, administrada en un promedio de solo 5-7 días redujo la mortalidad del 27% al 8%. Es evidente, dicen, que si bien se notó un impresionante efecto a corto plazo de la sulfonamida también llama la atención el hecho de que las tres cuartas partes de los pacientes sobrevivió a la neumonía neumocócica confirmada, a menudo sin antibióticos o con una intervención mínima de otro tipo. Los autores destacan que hoy en día la tasa de mortalidad por neumonía neumocócica no es mejor y expresan que los médicos deben seguir esforzándose en administrar antibióticos rápidamente y con eficacia a los pacientes con sospecha de infección, pero es razonable poner en duda el impacto favorable en los resultados.

¿Cuánto debe durar el tratamiento antibiótico?

La SSC recomienda (Grado 1D) una duración de 7-10 días, y cursos más prolongados para los pacientes con respuesta clínica lenta, un foco infeccioso sin drenaje, o inmunodepresión, incluyendo la neutropenia. Su clasificación 1D significa: '1 es 'cuando el efecto deseable de la intervención supera los efectos negativos, pero 'D' refleja una muy baja calidad de la evidencia para apoyar la recomendación. Los autores expresan que “es una triste acusación a los especialistas en cuidados intensivos, microbiología y enfermedades infecciosas, como así a los organismos gubernamentales y la industria, que después de 40 años o más de cuidados intensivos todavía no se sabe la duración óptima de un tratamiento de antibiótico para una infección ¨estándar¨.

Claramente, las infecciones profundas tales como la osteomielitis y la endocarditis requieren una antibioticoterapia prolongada, pero incluso en estos casos, la duración elegida es en gran parte empírica. ¿Hay alguna evidencia de que los pacientes neutropenicos con una " respuesta clínica lenta" se beneficien con cursos largos de antibióticos? ¿O, simplemente, los pacientes sufren las consecuencias del sobrecrecimiento microbiano (a menudo multirresistentes) de la flora hospitalaria, C. dificile u hongos? Los datos de EE.UU. sugieren que los hongos causantes  de sepsis aumentaron en un 207% entre 1979 y 2000 pero no se sabe qué parte de este aumento tiene su origen en una mejor identificación, cohortes de pacientes más enfermos o el uso (o sobreuso) de antibióticos.

Así, los cursos de antibióticos tienden a ser empíricos y a menudo duran 7-14 días y es probable que sean elegidos para que coincidan con un programa semanal múltiple. Los ensayos controlados aleatorizados prospectivos son pocos y distantes entre sí. Chastre et al. hallaron una efectividad clínica comparable con un tratamiento de 8 días o 15 días de la neumonía asociada al ventilador, pero se redujo significativamente la aparición de multirresistencia en aquellos que recibieron cursos más cortos de tratamiento. Otros estudios que utilizaron diferente duración del tratamiento tampoco hallaron variantes en la mortalidad.

El uso de la procalcitonina como marcador de infección para suspender los antibióticos podría no ser válido ya que la continuación de la inflamación no equivale a la actividad bacteriana en curso. Los autores se preguntan si la medición de la procalcitonina simplemente no serviría como un respaldo para apoyar la decisión del médico de suspender los antibióticos. De hecho, en su propia UTI, los autores utilizaron 5-5,5 días de tratamiento, sin monitoreo con procalcitonina y con tasas de recaída muy bajas. De todas maneras, “nuestra práctica actual es aún más corta, aunque esto no ha sido formalmente medido.” En qué medida puede suspenderse en forma segura un tratamiento con antibióticos requiere muchos más estudios prospectivos y aleatorizados en diferentes infecciones que afecten a diferentes poblaciones de pacientes. (En el original, los autores analizan los resultados de estudios de diferentes países, con variantes en la duración del tratamiento antibótico).